专利名称：氟他胺的制备新方法
技术领域：
本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种治疗前列腺癌药物氟他胺的制备方法。
背景技术：
氟他胺别名氟硝丁酰胺,是美国Schering-Plough公司原研的抗肿瘤药,于1984年首次上市，本品是一种非类固醇的雄激素拮抗剂，可用于前列腺癌的治疗和前列腺肥大的辅助治疗，本品与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结 合，从而抑制肿瘤细胞生长。氟他胺的合成制备方法文献已有报道，(抗癌药氟他胺的合 成研究，潘伟春等，浙江工业大学化学学报，1997，25 (3)，248-251 ;非留体抗雄性激素药物 Flutamide的合成，夏鹏等，中国医药工业杂志，1989，20 (8)，341-343);但文献的氟他胺制备过程中，反应液滴入冰块中进行粗品制备，然后进行过滤，采用苯重结晶得氟他胺精品；由于反应液结晶时，直接滴入冰块中，需要消耗大量的冰块，导致反应搅拌困难，滴完之后，反应釜中剩余的冰块又要取出来，十分不便，本步的生产周期长(为控制过程温度，滴加时间长，冷却放置长)，劳动强度很大，另外文献采用毒性较大的苯重结晶，对生产管理、产品质量都有一定影响；鉴于此，我们发明了氟他胺的制备新方法，新工艺生产操作方便，周期缩短,产品收率、质量稳定；并且因反应收率高,后处理简单，因此成本也大大降低。
发明内容
本发明提供了一种氟他胺的制备新方法。本发明提供的氟他胺的制备方法基本通过以下步骤实现(I)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入硫酸和硝酸的混合酸中，于I 8°C保温反应,得反应液；(2)反应液加入冰盐水体系中析晶；(3)过滤，对固体进行洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品；(4)精制得到纯品。本发明提供的氟他胺合成的反应式如下
权利要求
1.一种氟他胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入硫酸和硝酸的混合酸中，于I 8°C保温反应，得反应液； (2)反应液加入冰盐水体系中析晶； (3)过滤，对固体进行洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品； (4)精制得到纯品。
2.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，其中，步骤(I)中所述的保温反应，反应温度为2 5°C，所述硫酸为浓硫酸，硝酸为发烟硝酸，两者体积重量比为5 10 1，反应时间为I 8小时。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，其中浓硫酸和发烟硝酸，两者体积重量比为8:1。
4.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将反应液慢慢滴加于冰盐水体系中进行析晶；其中盐水中的盐选自氯化钠、碳酸钠或氯化钙，盐水的重量体积比浓度为10 50%，析晶温度为-10 10°C，滴加时间为0. 5 5小时。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，其中盐为氯化钠，滴加时间为I.5-2. 5小时，析晶温度为-5 5°C。
6.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的洗涤，用水、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液洗涤，重结晶时根据产品色泽情况可以加活性炭，重结晶加热温度为60 90。。。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，所述洗涤，用水洗，重结晶加热温度为80 85°C。
8.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述精制用重结晶法，包括将粗品溶解、热滤、冷却结晶、过滤、干燥步骤，所述溶解，是将粗品热溶于乙醇中，温度40 80°C，冷却结晶时可以加一定量水结晶，水量为粗品的3 10倍，结晶温度为0 20°C，干燥可以在减压或常压下加热或室温下干燥。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述溶解，是将粗品热溶于乙醇中，温度40 80°C，冷却结晶时可以加一定量水结晶，水量为粗品的4 6倍，结晶温度为5 10°C，干燥，真空50 60。。，I小时。
10.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入5 10 I的浓硫酸和发烟硝酸的混合酸中，于常压下I 8°C进行保温反应，得反应液； 2)反应液加入到20 50%的冰氯化钠盐水体系中析晶； 3)过滤，对固体用水洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品； 4)用乙醇重结晶得纯品。
全文摘要
本发明涉及一种氟他胺的制备新方法，包括以下步骤(1)以间异丁酰胺基三氟甲苯为原料，将其加入硫酸和硝酸的混合酸中，于1～8℃保温反应，得反应液；(2)反应液加入冰盐水体系中析晶；(3)过滤，对固体进行洗涤，再经甲苯重结晶，得粗品；(4)精制得到纯品。
文档编号C07C233/15GK102746178SQ20111009974
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月20日 优先权日2011年4月20日
发明者朱占元, 杨国军, 黄春森 申请人:江苏天士力帝益药业有限公司