α,α－二氟胺的制备方法

专利名称：α,α－二氟胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及将一定量的氟化氢以及路易斯碱用于以α，α-二卤胺作为基质的卤素-氟交换反应中，能简单且高生产率地实现工业化的α，α-二氟胺的制备方法。由本发明制备得到的α，α-二氟胺特别适合在面向医药用途的化合物的氟的引入中作为有用的亲核性氟化剂等来使用。
背景技术：
以往，作为在基质中引入氟原子的代表性的氟化方法已经公开了使用氟气(F2)直接进行氟化的方法(例如，参考专利文献1)。此外，还公开了在基质具有氧、硫、卤素等官能团的情况下，使用氟化氢(以下有简称为HF的情况)、四氟化硫等的无机氟化物，以及其它的氟化剂，例如，嘧啶-9HF(Olah试剂)、氟代烷基胺型的Yarovenko试剂、改良型石川试剂或二乙胺基三氟化硫(DAST)等，将所述官能团置换成氟原子的方法(例如，参考非专利文献1，3)。
基质为卤化物的情况时，卤素-氟交换法是简单的引入氟的方法。在该卤素-氟交换反应中，经常使用氟的碱金属盐类。例如，氟化钠和氟化钾，其与HF不同，几乎没有毒性和腐蚀性，处理简便，尤其是最近用喷雾干燥法制备的氟化钾(以下有简称为KF的情况)经常被使用(例如，参考非专利文献2、4)。
此外，在卤素-氟交换反应中，也可以使用HF与嘧啶或三乙胺等路易斯碱形成的分子型化合物、或氟化铵盐(例如，参考非专利文献3、4(第178页))。
在上述氟化方法中，氟气、氟化氢、四氟化硫具有毒性、腐蚀性以及爆炸等的危险性，在处理过程中存在需要特殊的装置和技术的问题。
为了避免这样的问题，安全且简便地引入氟，已开发出了各种亲核性或亲电性的氟化剂(例如，参考专利文献2、3和非专利文献1)。
专利文献3涉及一种α，α-二氟胺，它是本发明的发明人先前申请的如下述通式(1)所示的、克服了以往的缺点的、热稳定性高的、工业上处理简便的亲核性氟化剂。
(式中，R0、R1以及R2可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R0、R1、R2中的两个以上也可以结合成环。)通式(1)所示的α，α-二氟胺可以通过公知的卤素-氟交换法，使用例如以酰胺的卤化物作为前驱体的、如下述通式(2)所示的α，α-二卤胺来进行制备(非专利文献2、4)。
(式中，R0、R1以及R2可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R0、R1、R2中的两个以上也可以结合成环，X为氯原子、溴原子或碘原子。)即，将如通式(2)所示的α，α-二卤胺与HF或氟的碱金属盐类，例如，NaF或由喷雾干燥法得到的KF等的氟源进行卤素-氟交换反应，就能得到作为目标产物的α，α-二氟胺(1)。
以往，使用HF或NaF、KF等氟的碱金属盐类进行氟交换的氟化物的制备方法已经公知。例如，可以参考非专利文献3等来确定反应条件，但是，反应速度不够，反应完成需要很长的时间。
具体比如，在乙腈溶剂中，在回流条件(82℃)下，将由喷雾干燥法制得的比表面积大且活性高的KF与N，N-二乙基-α-氯代间甲苯甲酰胺氯化物反应24小时后的收率最高也仅为70％。如果延长操作时间，作为目标产物的氟胺类的生产率降低，成本提高，因此在工业化制备时存在问题。
这样，在通过KF的卤素-氟交换反应制备α，α-二氟胺时，由于喷雾干燥法制得的KF的价格较高，长时间反应使得制备成本提高，因此从工业角度考虑，希望能进一步提高生产率，降低制备成本。
另外，如果在卤素-氟交换反应中使用HF与路易斯碱的分子型化合物(以下有的称为“HF-路易斯碱”)，可以解决上述问题中的几个。
但是，以往，在通式(1)所示的α，α-二氟胺的制备时，并没有发现使用HF-路易斯碱的例子。尤其未发现有文献提示了将HF与三乙胺以摩尔比为3∶1组成的三乙胺-3HF(无腐蚀性，可以使用玻璃容器，以下有的称为“Et3N-3HF”)与其它的HF-路易斯碱相比，例如，与嘧啶-9HF(Olah试剂)相比，具有更高的亲核性，更快的反应速度，因此，适用于该卤素-氟交换反应。
更具体地说，以往技术中，未发现在N，N-二乙基-α-氯代间甲苯甲酰胺氯化物的氯-氟交换反应中，使用Et3N-3HF或其它的HF-路易斯碱制备N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的例子。同样未发现制备类似的α，α-二氟胺时，使用HF-路易斯碱的例子。
但是，在将Et3N-3HF适合用于制备如通式(1)所示的α，α-二氟胺的想法之外，在其实施上还有困难。即，如Et3N-3HF这样的HF-路易斯碱用于卤素-氟交换反应中时，由于HF和路易斯碱的摩尔比不一定为1∶1，因此，卤素交换反应完成后，来自于该HF-路易斯碱的HF残留在体系中。由此，HF和基质或生成物的氮原子通过相互作用形成分子型化合物，会产生生成物的分离变得困难的问题。此外，残留的HF会引起腐蚀，而且为了获得目标生成物，需要增加新的分离、精制工序等，比较繁琐。
但是，并未发现专利或文献涉及这样的问题，例如，在使用Et3N-3HF工业制备α，α-二氟胺中遇到的问题及其解决方法。
专利文献1特公昭63-25570号公报专利文献2特开2000-1477号公报专利文献3特开2003-64034号公报非专利文献1有机合成化学协会杂志，37，1979，p.606非专利文献2有机合成化学协会杂志，47，1989，p.258非专利文献3Journal of Organic Chemistry，44，1979，p.3872非专利文献4Chemistry of Organic Fluorine Compounds II，Monograph，American Chem.Soc，1995，p.187发明内容本发明的目的是为了克服上述背景技术中的缺点，避免在以通式(2)所示的α，α-二卤胺作为基质，通过卤素-氟交换反应来制备通式(1)所示的α，α-二氟胺时，由于基质和/或生成物分子具有氮原子，会与未反应的HF或HF-路易斯碱等反应，使得无法得到目标生成物，或者与生成的氟化物的分离变得困难的问题，提供能使目前需要很长时间的该交换反应迅速完成，能容易分离得到目标氟化物，且生产率高、可实现工业化的制备方法。
本发明的发明人们为了达到上述目的进行了深入研究，结果发现在α，α-二氟胺的制备中，通过使用一定量的HF以及路易斯碱进行反应，就能达到目的。本发明是根据该发现得到的。
即，本发明提供了以下的α，α二氟胺的制备方法。
1)、一种α，α-二氟胺的制备方法，该方法是以通式(2)所示的α，α-二卤胺作为基质，通过卤素-氟交换反应制备通式(1)所示的α，α-二氟胺，其特征在于，相对通式(2)所示的α，α-二卤胺中的卤素原子X的摩尔数，将氟化氢以及路易斯碱均以90-110％的用量用于所述交换反应中，而且将该交换反应中产生的卤化氢和路易斯碱的盐排出到体系外，化3
(式中，R0、R1以及R2可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R0、R1、R2中的两个以上也可以结合成环。)化4
(式中，R0、R1以及R2可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R0、R1、R2中的两个以上也可以结合成环，X为氯原子、溴原子或碘原子。)2)、根据上述1)所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，反应体系中加入的氟化氢以及路易斯碱为氟化氢与路易斯碱的分子型化合物、或者为氟化氢与路易斯碱的分子型化合物以及路易斯碱。
3)、根据上述1)或2)所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，所述路易斯碱为三乙胺、正丁胺、嘧啶、喹啉、三聚氰胺、γ-三甲基吡啶、哌啶、哌嗪或吗啉。
4)、根据上述2)所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，所述氟化氢与路易斯碱的分子型化合物为三乙胺-3HF。
5)、根据上述1)至4)中任意一项所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，通式(2)中的X为氯原子。
6)、根据上述1)至5)中任意一项所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，所述通式(1)以及通式(2)中的R0为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-正丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲基联苯基、4-乙基联苯基、4-正丙基联苯基或4-正丁基联苯基，R1以及R2为碳原子数为16以下的烷基或芳基。
具体实施例方式
本发明的卤素-氟交换反应中，使用通式(2)所示的α，α-二卤胺作为基质。
作为α，α-二卤胺，通式(2)中的X可以是氯、溴或碘。其中，由于氯原子反应性高和方便处理等，X优选为氯原子。
此外，作为α，α-二卤胺，通式(2)中的R0可以是苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-正丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲基联苯基、4-乙基联苯基、4-正丙基联苯基或4-正丁基联苯基，R1以及R2为碳原子数为16以下的烷基或芳基，但也可以例举出合适的化合物。
该α，α-二卤胺可以由对应结构的酰胺类，即、通式(2)中的X用氧原子置换了的结构的酰胺衍生得到。此外，也可以由酰亚胺类、脲类等的酰胺类似化合物衍生得到。具体例如，可以使用碳酰氯、草酰氯等将N，N-二甲基苯甲酰胺的酰胺基上的羰基进行氯化，得到N，N-二甲基-α，α-二氯苄胺。
该酰胺类具体可以举出甲酰基哌啶、甲酰基哌嗪、甲酰基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二(正丙基)甲酰胺、N，N-二异丙基甲酰胺、N，N-二(正丁基)甲酰胺、N，N-二(正戊基)甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N，N-二甲基三氟代乙酰胺、N，N-二甲基氰基甲酰胺、N，N-二甲基环丙烷羧基酰胺、N，N-二甲基-2-硫代草酰胺、N，N-二甲基苯乙酰胺、N，N-二甲基乙酰乙酰胺、N，N-二甲基-2，2-二氯代乙酰乙酰胺、N，N-二甲基苯氧基乙酰胺、N，N-二乙基丙酰胺、N，N-二乙基丁酰胺、N，N-二甲基酰胺、N，N-二丙基乙酰胺、N，N-二(2-羟甲基)十二酰胺、N，N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基-2-(1-萘氧基)丙酰胺、N，N-二丁基乙酰胺、1-三苯基膦-2-丙酮、N，N-二乙基萘酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基苯氧基乙酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺、N，N-二甲基丁酰胺、N，N-二甲基异丁酰胺、N，N-二乙基异丁酰胺、N，N-二甲基戊酰胺、N，N-二甲基苯甲酰胺、N，N-二乙基间甲苯甲酰胺、N，N-二乙基邻甲苯甲酰胺、N，N-二乙基对甲苯甲酰胺、N，N-二乙基(2，4-二甲基)苯甲酰胺、N，N-二乙基(2，5-二甲基)苯甲酰胺、N，N-二乙基(2，6-二甲基)苯甲酰胺、N，N-二乙基(3，4-二甲基)苯甲酰胺、N，N-二乙基(3，5-二甲基)苯甲酰胺、N，N-二乙基(2，4，5-三甲基)苯甲酰胺、N，N-二乙基(2，4，6-三甲基)苯甲酰胺、N，N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基肉桂酰胺、N，N-二甲基呋喃-2-羧基酰胺、N，N-二甲基呋喃-3-羧基酰胺、N，N-二乙基-(2-甲氧基)苯甲酰胺、N，N-二乙基对氯代苯甲酰胺、N，N-二乙基对溴代苯甲酰胺、N，N-二乙基对氟代苯甲酰胺、N，N-二乙基-2，4，6-三甲基苯甲酰胺、N，N-二乙基萘酰胺、N，N-二乙基联苯酰胺、N，N-二乙基蒽酰胺、N，N-二乙基环己酰胺、N，N-二乙基癸酰胺、N，N-二乙基-2-吡啶羧基酰胺、苯甲酰基哌啶、苯甲酰基吗啉、二甲基脲、二乙基脲、二苯基脲、二(甲基苯基)脲、二(乙基苯基)脲、1，3-二甲基咪唑烷-2-酮、1-甲基哌啶-2-酮、1，3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮等。
这些酰胺类可以由对应结构的羧酸与各种胺类反应，很容易就能衍生得到，上述对应结构的羧酸例如可以是，苯甲酸、甲基苯甲酸的位置异构体、4-乙基苯甲酸、4-正丙基苯甲酸、4-异丙基苯甲酸、4-正丁基苯甲酸、4-叔丁基苯甲酸、4-异丁基苯甲酸、甲氧基苯甲酸的位置异构体、2，4-二甲基苯甲酸、2，5-二甲基苯甲酸、3，4-二甲基苯甲酸、3，5-二甲基苯甲酸、2，4，5-三甲基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、4-甲基联苯羧酸、4-乙基联苯羧酸、4-正丙基联苯羧酸或4-正丁基联苯羧酸等，选择工业上容易得到的羧酸作为起始原料是很实用的观点，因此优选。
具体可以举出由3-甲基苯甲酸和二乙胺反应得到N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺的转化例子。
通式(2)所示的α，α-二卤胺可以是将卤素引入所述酰胺类中而得到。卤素的引入中可以使用卤化剂。例如，在氯的引入过程中，可以通过使用公知的碳酰氯、草酰氯、亚硫酰二氯、三氯化磷、五氯化磷等的氯化剂，将酰胺键的氧原子用氯原子置换。通常，羧酸酰胺的卤化容易进行。在异丁酰胺的情况下，在二氯甲烷中，在20℃下通入碳酰氯进行氯化，经过较短的时间反应就能完成(参考Organic Syn-thesis，CV6，282)。
在氯的反应性较低的情况下，可以从含溴或碘的同样的卤化剂中选择反应性高的卤化剂。其它的酰胺类也根据同样的条件，可以引入卤素。
本发明中使用的路易斯碱没有特别的限定，优选为三乙胺、正丁胺、嘧啶、喹啉、三聚氰胺、γ-三甲基吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉等，其中，从反应性以及方便处理的角度考虑，更优选为三乙胺。
本发明在以通式(2)所示的α，α-二卤胺作为基质的卤素-氟交换反应中，相对通式(2)中的卤素原子X的摩尔数，作为反应剂的HF以及路易斯碱的摩尔数均为90-110摩尔％的范围来进行反应。
该反应体系中的HF在化学计量上过量时，反应结束后残留有HF，但是，该残留的HF成为障碍，通过对该卤素-氟交换反应的阻碍以及HF和氮原子间的强的相互作用等，使得难以进行生成物的分离。如果HF以及路易斯碱的摩尔数在上述范围中，氟实际上全部反应生成目标生成物。此外，与作为目标产物的α，α-二氟胺共同生成的卤化氢被转换成容易排出到体系外的路易斯碱的盐。
相对基质中的卤原子X的体系内的HF和路易斯碱的比例均为等摩尔的情况比较理想，但是实际上在90-110摩尔％的范围就不会有障碍。
HF以及路易斯碱可以逐个以一定量加入到反应体系中，但是HF腐蚀性强，难以处理，因此优选使用HF和路易斯碱的分子型化合物(HF-路易斯碱)。
HF和路易斯碱形成的分子型化合物中，即在HF-路易斯碱中，HF和路易斯碱的摩尔数不一定是1∶1。例如，三乙胺和HF的摩尔比为1∶n的分子型化合物表示为Et3N-nHF(n为1以上的整数)，作为具体的化合物可以举出Et3N-1HF、Et3N-2HF、Et3N-3HF、Et3N-4HF、Et3N-5HF、Et3N-6HF。其中，优选为腐蚀性小、可以安全地进行蒸馏的Et3N-3HF。
HF-路易斯碱在使用路易斯碱和HF的摩尔比为1∶1的分子型化合物的情况下，相对基质中的卤原子X的摩尔数，若向反应体系中加入90-110％的量的Et3N-1HF，那么相对基质中的卤原子X的摩尔数，HF以及路易斯碱的摩尔数均为90-110％。
另外，在使用相对路易斯碱含HF为2摩尔以上的分子型化合物，例如，Et3N-2HF或Et3N-3HF等的情况下，即使将相对基质中的卤原子X的摩尔数含有HF的摩尔数为90-110％的量的HF的Et3N-3HF加入到反应体系中，相对基质中的卤原子X的摩尔数的路易斯碱(三乙胺)的摩尔数无法达到90-110％，因此，可以将不足部分的路易斯碱(三乙胺)加入到反应体系中，使得满足上述条件。
为了更具体地进行说明，对作为基质的含有2摩尔用于交换的氯原子的N，N-二乙基-α-氯代间甲苯甲酰胺氯化物，使用Et3N-3HF作为HF-路易斯碱的情况进行说明。相对1摩尔的该基质(氯原子2摩尔)，加入2/3摩尔的Et3N-3HF后，立刻加入4/3摩尔的三乙胺，这时体系内的HF以及三乙胺的比例相对需要交换的氯原子均为等摩尔。
本发明中的卤素-氟交换反应没有溶剂也可以进行，但是优选将HF以及路易斯碱溶解或分散到溶剂中后进行反应。
反应溶剂优选为相对基质、HF、路易斯碱以及生成物为惰性的脂肪烃、芳香烃、卤化烃、芳香卤化烃、腈、醚类以及作为基质的α，α-二卤胺的制备原料的对应结构的羧酸酰胺等，其中，优选为一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷等的卤化烃或乙腈等的脂肪腈类，更优选为二氯甲烷。这些反应溶剂可以单独或两种以上组合使用。以相对基质的重量比计，反应溶剂通常使用1-30倍，优选使用2-10倍。
卤素-氟交换反应可以间歇式、半间歇式或连续式进行，除了通常的加热反应之外，也可以在微波照射下进行反应。反应温度优选在100℃以下，更优选为0-60℃的温度范围。一般在室温左右进行反应，但是也可以在0℃以下进行反应。
该交换反应的时间优选为10小时以下，更优选为10分钟至4小时。
卤素-氟交换反应结束后，由于生成了与基质相应摩尔量的卤化氢与路易斯碱的盐，将自然析出的盐或馏去溶剂后析出的盐过滤除去。此时，溶剂没有必要完全除去，也可以浓缩到一定程度，加入己烷、庚烷等的相对卤化烃-路易斯碱的盐的贫溶剂，进行析出后滤过即可。过滤后的粗生成物可以通过蒸馏或萃取剂进行精制，得到作为目标产物的高纯度的α，α-二氟胺。
体系中存在水的情况下，经常将粗生成物制成含有加水分解的酰胺的浆液。此时，优选使用相对生成物为惰性的脂肪烃、芳香烃、卤化烃、芳香卤化烃、腈、醚类等进行提取。具体地说，在将N，N-二乙基-(3-甲基)苯甲酰胺进行氯化后，使用Et3N-3HF进行氯-氟交换反应，制备N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺时，萃取溶剂优选为正己烷、正庚烷等的脂肪烃。蒸馏除去萃取溶剂后，得到目标产物α，α-二氟胺。为了得到更高纯度的产品，可以再进行蒸馏等精制过程。
本发明的工业流程包括将起始原料的羧酸酰胺进行卤化，接着，将卤化物暂时分离或不进行分离，进行卤素-氟交换反应，该反应结束后，过滤，将目标生成物进行分离、精制。
下面，通过实施例以及比较例对本发明的方法作更详细的说明，另外，本发明并不限定于这些例子。
实施例1N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺的制备用三口烧瓶(200ml)作为反应容器，保持室温和氮气气氛。加入50ml的二氯甲烷后，边搅拌边加入9.56g(0.050mol)的N，N-二乙基间甲苯甲酰胺和6.8g(0.0536mol)的草酰氯。30分钟后，在回流温度(47℃)下，保持90分钟，将N，N-二乙基间甲苯甲酰胺进行氯化，得到N，N-二乙基-α，α-二氯-(3-甲基)苯甲胺。在气体产生结束后，将反应容器用冰冷却，同时滴加5.7g(0.0354mol)的三乙胺-3HF。然后，同样滴加7.3g(0.0721mol)的三乙胺。滴加结束后，将反应容器浸入20℃的水浴中，再进行30分钟的氯-氟交换反应。此时，产生气体的同时，观察到有白色固体析出。
氯-氟交换反应结束后，过滤析出物，蒸馏除去二氯甲烷溶剂。在蒸馏除去溶剂后的残渣中加入三次20ml的正己烷，萃取生成物。将萃取液过滤，除去不溶物后，蒸馏除去正己烷。再在减压(4mmHg)下蒸馏得到8.54g的55-57℃的无色馏分，即N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺。其以N，N-二乙基间甲苯甲酰胺为基准的收率为80％。
比较例1N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺的制备a)N，N-二乙基-α-氯代间甲苯甲酰胺氯化物的制备在氮气气氛下，向三口烧瓶(500ml)中加入含有25g(0.197mol)草酰胺的125g的四氯化碳溶液。用冰冷却，同时边搅拌边用20分钟滴加45g(0.236mol)的N，N-二乙基间甲苯甲酰胺。滴加结束后，保持10分钟。然后，在50℃下保持1小时，将N，N-二乙基间甲苯甲酰胺进行氯化。此时，产生气体以及有白色固体析出。滤过析出物，用四氯化碳和正己烷洗涤后，干燥，得到47.5g的N，N-二乙基-α-氯代间甲苯甲酰胺氯化物(收率为98％)。
b)N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺的制备在氮气气氛下的手套箱中，向三口烧瓶(500ml)加入250g的乙腈、25g(0.1mol)的上述a)中所述的N，N-二乙基-α-氯代间甲苯甲酰胺氯化物以及23.5g(0.4mol)的KF(森田化学制，喷雾干燥法)，在乙腈回流温度(74℃)下，进行18小时的氯-氟交换反应。然后，冷却至室温，滤过反应溶液。用蒸发器在减压下将滤液浓缩，然后与实施例1相同进行蒸馏，得到13g的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺(收率为60％)。
实施例2N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺的制备将100ml的二氯甲烷以及19.2g(0.10mol)的N，N-二乙基间甲苯甲酰胺加入到三口烧瓶(500ml)中，置于氮气气氛中。然后，在室温下向反应容器中用30分钟加入10.4g(0.105mol)的碳酰氯。然后，在二氯甲烷的回流温度(47℃)下，进行90分钟的氯化反应，得到N，N-二乙基-α，α-二氯-(3-甲基)苯甲胺。在气体产生结束后，将反应容器用冰冷却，同时滴加11.4g(0.072mol)的三乙胺-3HF。然后，同样滴加14.6g(0.145mol)的三乙胺。然后，将反应容器浸入20℃的水浴中，保持30分钟。然后，过滤析出物，在减压下蒸馏除去二氯甲烷溶剂。在蒸馏除去溶剂后的残渣中，加入三次20ml的正己烷，萃取生成物。将萃取液滤过，除去不溶物后，蒸馏除去正己烷。再在减压(4mmHg)下蒸馏得到17.1g的55-57℃的无色馏分，即N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苯甲胺(收率为81％)。
实施例3N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苯甲胺的制备a)N，N-二乙基-α-氯代-(2-甲氧基)苯甲酰胺氯化物的制备在氮气气氛下，向四口烧瓶(200ml)中加入45％的草酰氯的四氯化碳溶液(草酰氯24.5g，0.193mol)。保持微加压的氮气气氛下，在室温下滴加20.05g(0.0965mol)的邻甲氧基-N，N-二乙基苯甲酰胺(内部温度上升5℃)。滴加结束后，在53℃下保持5小时，反应液就会分离成两层。温度下降到室温，停止反应，蒸馏除去溶剂得到粘稠的液体。然后置于手套箱中，从粘稠的液体中就会析出茶色的固体(收量为26.6g)。用正己烷以及四氯化碳将该析出物洗涤，干燥，得到21.4g的N，N-二乙基-α-氯代-(2-甲氧基)苯甲酰胺氯化物(收率80％)。
b)N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苯甲胺的制备在氮气气氛下的手套箱中，向三口烧瓶(200ml)滴加13.8g(0.050mol)的上述a)中的N，N-二乙基-α-氯代-(2-甲氧基)苯甲酰胺氯化物以及5.7g(0.0359mol)的Et3N-3HF。然后，将7.3g(0.0723mol)的三乙胺同样进行滴加。滴加结束后，将容器浸入20℃的水浴中，保持30分钟。反应结束后，滤过析出的固体，蒸馏除去二氯甲烷溶剂。在蒸馏除去溶剂后的残渣中，加入三次20ml的正己烷，萃取生成物。将萃取液滤过，除去不溶物后，蒸馏除去正己烷。得到8.4g的N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苯甲胺(收率76％)。
比较例2按照实施例2的方法进行操作。作为反应容器，使用在四口烧瓶中安装有电磁搅拌器和回流冷凝管的装置。加入50g的乙腈、5.0g(0.0181mol)的N，N-二乙基-α-氯代-(2-甲氧基)苯甲酰胺氯化物以及4.43g(0.076mol)的喷雾干燥法制得的KF。在微加压的氮气气氛下，在600rpm、80℃下进行20小时的氯-氟交换反应。回到室温，反应停止后，滤过反应溶液，洗涤。然后蒸馏除去乙腈溶剂，得到3.51g的N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苯甲胺(收率67％)。
实施例42，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷的制备在实施例3所述的b)中，除了用8.45g(0.05mol)的2-氯1，3-二甲基咪唑烷氯化物作为基质之外，其它相同进行制备，结果得到6.2g的2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(分离收率91％)。
比较例3在氮气气氛保护下的手套箱中，向三口烧瓶(200ml)加入15g(0.13mol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、8.45g(0.05mol)的2-氯-1，3-二甲基咪唑烷氯化物以及11.62g(0.2mol)的用喷雾干燥法制得的KF。然后，在85℃下保持24小时，进行氯-氟交换反应。反应液用HPLC(High Performance LiquidChromatography高效液相色谱法)进行分析，结果收率停止在96％，虽然进行了很长时间，但是反应仍然未结束。从反应液滤过无机盐，将得到的无机盐用10ml的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮洗涤两次。将滤液与洗涤液合并，通过减压蒸馏得到6.85g的2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(分离收率81％)。
实施例5除了用5.66g(0.050mol的)哌啶-1-甲醛(甲酰基哌啶)代替N，N-二乙基间甲苯甲酰胺之外，其它与实施例1相同进行制备，得到5.58g的1-(二氟代甲基)哌啶(分离收率82％)。
然后，对该生成物进行NMR(Nuclear Magnetic Resonance核磁共振)测定。1H-NMR使用日本电子制的JMN-EX270(270MHz)在重氢氯仿溶剂中进行测定。此外，13C-NMR和19F-NMR用日本电子制的LA500SS(500MHz)在重氢氯仿溶剂中进行测定。这些NMR的测定结果如下所示。
1H-NMRδ值(ppm)、TMS基准、在CDCl3中测定2.81(m，4H，-CH2-N-×2)1.55(m，6H，-CH2-CH2-CH2-N-，-CH2-CH2-CH2-N-×2)5.90(s，1H，-CF2-H)13C-NMRδ值(ppm)、TMS基准、在-50℃、CDCl3中测定24.12(s，-CH2-CH2-N-×2)24.76(s，-CH2-CH2-CH2-N-)
44.38(s，-CH2-N-×2)117.66(t，246Hz，-CF2)19F-NMRδ值(ppm)、CF3COOH基准、在-50℃、CDCl3中测定-101.10(d，2F，J＝69.13)实施例6除了用5.76g(0.050mol的)吗啉-4-甲醛(甲酰基吗啉)代替N，N-二乙基间甲苯甲酰胺之外，其它与实施例1相同进行制备，得到5.49g的4-(二氟代甲基)吗啉(分离收率80％)。
然后，在与实施例5相同的条件下进行生成物的NMR测定。NMR测定结果如下所示。
1H-NMRδ值(ppm)、TMS基准、在CDCl3中测定2.85(t，4H，J＝4.86，-CH2-N-×2)3.71(t，4H，J＝4.86，-O-CH2-×2)5.93(s，1H，-CF2-H)13C-NMRδ值(ppm)、TMS基准、在-50℃、CDCl3中测定43.46(s，-CH2-N-×2)66.00(s，-O-CH2-×2)116.78(t，244Hz，-CF2)19F-NMRδ值(ppm)、CF3COOH基准、在-50℃、CDCl3中测定-102.95(d，2F，J＝57.66，＝CF2)从上述详细的说明以及实施例可以发现，使用KF等的无机盐的以往的卤素-氟交换法，经常需要很长时间才能结束反应。而本发明在短时间内就可以快速地完成反应。此外，反应体系中，相对基质卤原子，HF以及路易斯碱的摩尔数只要都在上述特定的范围内，HF就几乎完全转换成α，α-二氟胺以及路易斯碱和卤化氢的盐。因此，只要通过将该盐滤过除去，就能容易地分离作为目标生成物的α，α-二氟胺，由此构建了简便且生产率高的制备过程。尤其在使用HF-路易斯碱进行反应时，与HF不同，没有腐蚀性，所以具有处理方便、无需特殊设备或技术等优点。
本发明能在短时间内高收率地制备作为亲核性氟化剂的有用的α，α-二氟胺化合物类，是一种经济且能实现工业化的好方法。
尤其是，本发明将HF以其与路易斯碱的分子型化合物的形态加入到反应体系中，没有腐蚀性，因此，处理方便，无需特殊设备或技术，有利于工业化。
权利要求
1.一种α，α-二氟胺的制备方法，该方法是以通式(2)所示的α，α-二卤胺作为基质，通过卤素-氟交换反应制备通式(1)所示的α，α-二氟胺，其特征在于，相对通式(2)所示的α，α-二卤胺中的卤素原子X的摩尔数，将氟化氢以及路易斯碱均以90-110％的用量用于所述交换反应中，而且将该交换反应中产生的卤化氢和路易斯碱的盐排出到体系外， 式中，R0、R1以及R2可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R0、R1、R2中的两个以上也可以结合成环； 式中，R0、R1以及R2可以相同或不同，分别为氢原子、或可具有取代基的烷基、芳基、烷胺基或芳胺基，另外，R0、R1、R2中的两个以上也可以结合成环，X为氯原子、溴原子或碘原子。
2.根据权利要求1所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，反应体系中加入的氟化氢以及路易斯碱为氟化氢与路易斯碱的分子型化合物、或者氟化氢与路易斯碱的分子型化合物以及路易斯碱。
3.根据权利要求1或2所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，所述路易斯碱为三乙胺、正丁胺、嘧啶、喹啉、三聚氰胺、γ-三甲基吡啶、哌啶、哌嗪或吗啉。
4.根据权利要求2所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，所述氟化氢与路易斯碱的分子型化合物为三乙胺-3HF。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，通式(2)中的X为氯原子。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的α，α-二氟胺的制备方法，其中，所述通式(1)以及通式(2)中的R0为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-正丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲基联苯基、4-乙基联苯基、4-正丙基联苯基或4-正丁基联苯基，R1以及R2为碳原子数为16以下的烷基或芳基。
全文摘要
本发明提供了简便且生产率高的、可实现工业化的α，α－二氟胺的制备方法。该方法在以α，α－二卤胺作为基质的卤素－氟交换反应中，通过使用一定量的氟化氢以及路易斯碱，能在短时间内高收率地制得目标产物。
文档编号C07D233/02GK101061090SQ200580037059
公开日2007年10月24日 申请日期2005年10月20日 优先权日2004年11月5日
发明者福原疆, 原正治, 日高敏雄 申请人:国立大学法人北海道大学, 三菱瓦斯化学株式会社