专利名称：二苯甲醇衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及通式(1)所述二苯甲醇衍生物，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。该系列化合物中大部分对野生型HIV-I毒株(IIIB)复制有一定的抑制活性，可作为抗HIV先导物进一步结构修饰。
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(HIV)导致的艾滋病(AIDS)是科学界难以攻克的顽症之一，呈爆发流行趋势，给人类的生存和发展带来严重的威胁，现有的药物有一定的疗效，同时也存在着抗耐药性差、毒副作用大等问题。因此，寻找高效低毒的抗AIDS药物仍然是药物化学研究的重大课题。目前抗AIDS药物的研究开发主要基于HIV生命循环过程的认识，其中，逆转录酶(RT)在基因组RNA的逆转录过程中起了重要作用，而且是HIV生命复制周期的早期阶段，所以RT成为抗AIDS药物研究的重要靶点之一。目前FDA批准的 20种药物中有10种是以HIV RT作为靶点的。现有的抗HIV药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)和依曲韦林(etravirine)。经典的NNRTIs只作用于HIV-I病毒，而对HIV-2病毒无效。HIV病毒由于自身易变异的特性，很容易产生耐药性，使药物失去作用。虽然“鸡尾酒疗法”(cocktail)和“高效抗反转录病毒疗法”(HAART)即在临床上同时或序贯联合应用1种PI和1种NNRTI或2种NNRTI药物，对持续抑制病毒复制具有相加或协同作用，而且能延缓或阻止因HIV变异而产生的耐药性，在一定程度上减慢了发展至艾滋病的速度和降低死亡率。但是，由于“鸡尾法疗法”和HAART疗法”存在着交叉耐药性，毒副作用大，价格昂贵，且疗法复杂如首先用哪种联合用药，何时改变其联合用药和改变成何种联合用药等诸多问题，因此寻找更高效抑制HIV病毒产生耐药性的药物一直是该领域的研
发明内容
本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂二苯甲醇衍生物。本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。本发明再一目的是提出上述化合物的应用。1992年，Glaxo公司通过高通量筛选发现具有二芳基甲酮结构的衍生物具有一定的抗HIV-I活性，因其结构新颖，该公司随后进行了广泛的结构修饰研究，开发了一系列具有高活性的抗AIDS候选药物，该类化合物由于在抗耐药性方面的卓越表现，备受关注。 ffyatt, P. G 等 C/ Med. Chem. 1995，38, 1657-1665)报道将此类化合物A、B环之间的羰基还原成羟基所得到的二苯甲醇衍生物抗HIV-I活性完全丧失，随后的构效关系研究均保留了此羰基，同时发现在C环的C-4位引入亲水性较大的磺酰胺基团，能极大地提高化合物的抗HIV活性和抗耐药性，为了进一步考察此磺酰胺基团存在时，将酮羰基还原为醇羟基对分子活性的影响，本发明采用计算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与HIV-I RT的作用方式，将二芳基酮结构还原为二芳基甲醇，一方面改变分子的柔性，以此加强抑制剂和周围氨基酸残基Tyrl88，TyrlSl，Trp229，Tyr318之间的π ji堆积作用； 同时羟基能够与氨基酸残基发生氢键作用，干扰氨基酸残基Asp的催化作用，设计合成了一系列二芳基甲醇衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示该系列化合物中大部分对野生型HIV-I毒株(IIIB)复制有一定的抑制活性，可作为抗HIV先导物进一步结构修饰，设计并合成了一系列全新结构的二苯甲醇衍生物。
本发明提供的上述化合物(二苯甲醇衍生物)具有如下的结构通式
权利要求
1. 一种二苯甲醇衍生物，其特征在于具有如下结构式
2. 一种如权利要求1所述的二芳基甲醇类化合物的制备方法，其特征在于制备的反应式如下
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于还原条件为Pt、Ni金属催化氢化、硼烷试剂还原、醇铝试剂还原、硼氢化钠或硼氢化钾还原；其中溶剂为THF、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度为0 200°C。
4.一种药物组合物，其特征在于含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。
5.一种如权利要求1所述化合物的从药学上可以接受的前体药物和衍生物。
6.—种如权利要求1，4，5之一所述化合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。
7.—种如权利要求1，4，5之一所述化合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胰腺癌，结直肠癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，头颈部癌，非小细胞癌。
全文摘要
本发明属于医药技术领域,具体为一种二苯甲醇衍生物及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式(Ⅰ)所示，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，大部分该类化合物对野生型HIV-1毒株(IIIB)复制有一定的抑制活性，可作为抗HIV先导物进一步结构修饰，开发新型抗HIV药物。Ⅰ
文档编号C07C311/46GK102212022SQ20111009957
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月20日 优先权日2011年4月20日
发明者何秋琴, 古双喜, 张旋, 杨柳萌, 郑永唐, 陈芬儿, 马晓东 申请人:中国科学院昆明动物研究所, 复旦大学