专利名称：(z)－4,4,4－三氟－3－羟基－2－(二苄基氨基)－2－丁烯酸乙酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的含氟烯醇化合物(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯及其制备方法。
背景技术：
含氟有机化合物因分子中含有原子半径小、电负性较大氟原子，能形成比C-H键键能高的C-F键，因此常具有较高的热稳定性和化学稳定性；加上具有较高的脂溶性和疏水性，能促进药物在生物体内的吸收与传递速度；同时由于氟原子有模拟效应、电子效应、位阻效应和渗透效应，又可能使药物的生物活性倍增，因而被广泛用于合成具有特殊疗效的含氟医药品的制备。加之公认的含氟化合物对环境的污染较小、用量少、药效高、毒性低、副作用小和代谢能力强等特点，所以含氟化合物在医药(含各种药物、麻醉剂和手术、诊断用材料等)、农药(含杀虫剂、除草剂、杀真菌剂和植物生长调节剂等)、染料、电子或电气及其他多种精细化学品等领域得到了广泛的应用。因此含氟化合物成了有机化学家们的新宠。21世纪被誉为电子与生物工程世纪，因而作为人体生命物质蛋白质基本组成单位的氨基酸也由此进入了一个盛况空前的研究年代，而含氟氨基酸的研究更是令人耳目一新。含氟氨基酸，特别是含氟α、β氨基酸具有特殊的生理活性，在药物合成及治疗人类各种疾病中具有极高的研究价值[1]。由于自然界中含氟的氨基酸及衍生物较少，并且缺少有效的合成手段，对此类含氟氨基酸生理活性的研究受到很大程度的限制。因此，寻求有效的合成方法长期以来一直是广大科研工作者关注的焦点。
含氟α、β氨基酸可以利用含氟酮酯砌块合成得到。而含氟酮酯合成的最有效的方法用含氟的酯进行claisen酯缩合。在一些特定的结构中，尤其在一些天然产物中，由于分子中的共轭体系或氢键的作用，酮酯往往以稳定的烯醇结构存在[2]。烯醇化合物在有机合成中也有很多用途。具有稳定烯醇结构的化合物参与反应有时有更好的专一性，反应产物单一、易分离，产率也有很大的提高。另外，利用含氟酮酯砌块可以合成含氟的吡唑衍生物[3]和嘧啶衍生物[4]，这些分子可望筛选出具有潜在的生物活性或其他的功能，为研制具有生物活性的含氟化合物提供物质基础。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的含氟烯醇化合物(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
本发明的目的之二在于该化合物的制备方法。
为达到上述目的，本发明的反应机理为 根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案一种(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯，其特征在于该化合物的结构式为 上述的(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤如下在惰性气氛下，将反应物三氟乙酸酯、二苄基氨基乙酸乙酯和氢化钠按1～4∶1∶1.5～6的摩尔比溶于四氢呋喃中，在30～100℃温度下反应3～15小时，用酸中和过量的氢化钠，用二氯甲烷萃取，蒸去溶剂，得棕红色固体初产物，将该初产物用乙醇和水进行重结晶，即得白色针状晶体(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
本发明的(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯的物性参数分子式C20H20F3NO3结构式
中文命名(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯英文命名(Z)-2-Dibenzylamino-4，4，4-trifluoro-3-hydroxy-but-2-enoic acid ethylester分子量379.37外观白色晶体波谱数据IR(Perkin-Elmer983G红外光谱仪，KBr压片)υmax(cm-1)3441，3034，1660，1560，1334，1202，1165，749，697.
1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ/ppm9.50 (br，1H，-OH)，7.25-7.39(m，10H，ArH)，4.49(s，4H，-CH2Ph-)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H，-CH2CH3-)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H，-CH3).19F NMR(CDCl3，470MHz，C6F6)δ/ppm-69.25(s).
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ/ppm164.15(q，2JC-F＝36.5 Hz，CF3C-)，162.87，137.9，130.92，130.11，129.16，128.54，127.66，114.97(q，1JC-F＝291.3 Hz，-CF3)，62.03，58.48，14.13.
本发明以含氟乙酸酯为原料，合成了一种带有三氟甲基的多功能团烯醇化合物(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯。此类结构的化合物可作为中间体，用于合成含氟α、β氨基酸及衍生物[5]；利用其烯醇式与酮式互变结构合成含氟杂环衍生物；而且，因为此类结构的化合物分子内有氢键，与金属阳离子进行鳌合，合成一系列的有机催化配体[6]。还有望制成活性很强的含氟三元氮杂环[7]。因此，此化合物可作为一种新型含氟的砌块对含氟化合物的合成，特别是在含氟药物分子合成方面具有一定的研究意义。另外，此化合物的烯碳上接了四个活性的官能团，其本身可能就具有一定的活性[8]。本发明的化合物由于烯醇的羟基氢与氨基的氮形成了分子内的氢键，使分子更稳定，因此，此化合物是具有独特结构的多官能团的稳定的(Z)-构型的烯醇。
本发明具有反应条件温和、操作简单、分离简便等优点。此发明不仅在化合物中引进了具有生理活性含氟基团，而且此化合物的烯碳上接了四个活性官能团的稳定的(Z)构型。
图1是本发明的化合物的X-ray图。
具体实施例方式
实施例一在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入先加入四氢呋喃(20毫升)，二苄胺乙酸乙酯(4.24克，15毫摩尔)，和入三氟乙酸乙酯(2.13克，15毫摩尔)，搅匀后，加入氢化钠(0.72克，15毫摩尔)加热搅拌反应10小时后，用1N硫酸处理过量的氢化钠，然后加入水和二氯甲烷各20ml，有机层再用饱和食盐水洗涤。分去水层后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(9∶1)重结晶，得1.4克目标化合物，产率25％。
实施例二在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入先加入四氢呋喃(20毫升)、氢化钠(1.92克，40毫摩尔)和二苄胺乙酸乙酯(4.25克，15毫摩尔)，滴加入三氟乙酸乙酯(2.84克，20毫摩尔)，加热回流搅拌反应5小时后，用1N盐酸处理过量的氢化钠，然后加入水和二氯甲烷各20ml，有机层再用饱和食盐水洗涤。分去水层后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(8∶2)重结晶，得1.4克目标化合物，产率25％。
实施例三在氮气保护下，在500毫升的二颈烧瓶中加入三氟乙酸乙酯(21.3克，150毫摩尔)、四氢呋喃(200毫升)、和氢化钠(28.8克，600毫摩尔)和二苄胺乙酸乙酯(28.3克，100毫摩尔)，室温搅拌反应10小时后，用1N盐酸处理过量的氢化钠，然后加入水和二氯甲烷各200ml，有机层再用饱和食盐水洗涤。分去水层后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇重结晶，得16克目标化合物，产率42％。
实施例四在氮气保护下，在50毫升的二颈烧瓶中加入三氟乙酸乙酯(1.42克，10毫摩尔)、四氢呋喃(20毫升)、和氢化钠(3.84克，40毫摩尔)和二苄胺乙酸乙酯(2.83克，10毫摩尔)，室温搅拌反应10小时后，用乙酸处理过量的氢化钠，然后加入水和二氯甲烷各20ml，有机层再用饱和食盐水洗涤。分去水层后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤、减压蒸去溶剂，粗产品用乙醇和水(7∶3)重结晶，得1.5克目标化合物，产率40％。
1.Viso，A.，Ferna′ndez de la Pradilla，R.，Garcl′a，A.Flores，A.α，β-Diamino AcidsBiological Significance and Synthetic Approaches.Chem.Rev.2005，105，3167-31962.Williams，D.R.，Gaston，R.D.，Horton III，I.B..Intramolecular diels-alder cycloadditionsofbis-diene substrates.Tetrahedron Letters.1985，26，1391-13943 Ibrahim，M.，Abdou，Ayman，M.，Saleh，Hussein，F.，Zohdi.Synthesis and AntitumorActivity of 5-Trifluoromethyl-2，4-dihydropyrazol-3-one Nucleosides.Molecules.2004，9，109-1164.袁晶，李亚明，张华.2一氨基一6一三氟甲基嘧啶衍生物的合成及表征.化学研究与应用.2004，16(6)5.Scolastico，C.，Esterino，C..Lauraprati.Diastereo-and enantioselective systhesis offluorinated threonines.Synthesis.1985，9，850-855.
6.Hall，B.J.，Brodbelt，J.S.，J.Am.Soc.，Mass.Spectrom. 1999，10，402-4137.Couturier，C.，Blanchet，J.，Schlama，T.，Zhu，J..Aziridinium from N，N-Dibenzyl SerineMethyl EsterSynthesis of Enantiomerically Pure a-Amino and γ，α-Diamino Esters.Org.Lett.2006，8(10)，2183-21868.Lu Xi-Yan(陆熙炎).Chemistry Reaction of Organometallic Compounds(有机金属化学反应)[M].Beijing，Chemical Industry Press。
权利要求
1.一种(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯，其特征在于该化合物的结构式为
2.根据权利要求1所述的(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤如下在惰性气氛下，将反应物三氟乙酸酯、二苄基氨基乙酸乙酯和氢化钠按1～4∶1∶1.5～6的摩尔比溶于四氢呋喃中，在30～100℃温度下反应3～15小时，用酸中和过量的氢化钠。用二氯甲烷萃取，蒸去溶剂，得棕红色固体初产物；将该初产物用乙醇和水进行重结晶，即得白色针状晶体(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-2-(二苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及一种含氟的多功能团烯醇化合物(Z)－4，4，4－三氟－3－羟基－2－(二苄基氨基)－2－丁烯酸乙酯及制备方法。其结构为右式，该化合物是在惰性气氛下，将反应物三氟乙酸酯、二苄基氨基乙酸乙酯和氢化钠按1～4∶1∶1.5～6的摩尔比溶于四氢呋喃中，在30～100℃温度下反应3～15小时，用酸中和过量的氢化钠，用二氯甲烷萃取，蒸去溶剂，得棕红色固体初产物，将该初产物用乙醇和水进行重结晶，即得白色针状晶体(Z)－4，4，4－三氟－3－羟基－2－(二苄基氨基)－2－丁烯酸乙酯。本发明方法制备的含氟的多功能团烯醇化合物，不仅可以利用烯醇式与酮式互变合成含氟α、β氨基酸衍生物和一系列的含氟吡唑衍生物，还可以利用分子内氢键，与金属阳离子进行鳌合，合成一系列的有机催化配体。因此，此化合物作为一个含氟的砌块对含氟化合物的制备具有一定的研究意义。而且此化合物的烯碳上接了四个活性的官能团，其本身可能就是一个具有活性的药物。
文档编号C07C227/00GK101081820SQ20071003994
公开日2007年12月5日 申请日期2007年4月25日 优先权日2007年4月25日
发明者蒋海珍, 郝健, 万文 申请人:上海大学