专利名称：含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂的制作方法
技术领域：
本发明是一种含有(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠、以及(3)粘合剂的片剂，并且涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐的含量为片剂或粒状粉末质量的50-95%的片剂或粒状粉末。
背景技术：
6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下称为化合物A)或其盐是一种能够用于处理， 例如预防或治疗病毒感染、特别是流行性感冒病毒感染的化合物[专利文献1]。一片或多片含有化合物A或其盐的片剂是经口服给药的。为了改善服药的顺应性，期望服用个数减少并且服用容易的片剂。因此，期望开发出化合物A或其盐的含量高且尺寸为易于服用的尺寸的片剂。进而希望研发出用于制备这种片剂的片剂用混合粉末。在片剂制备中，压片用混合粉末必须具有压缩成型性。当压片用混合粉末的压缩成型性较低时，片剂的硬度就变低。在这种情况下，片剂在包装时或运输过程中可能会损坏，或者片剂在薄膜包衣时在包衣机中可能会磨损或开裂。另一方面，当压片用混合粉末的凝聚力较强时，流动性较差，难以在压片时向乳钵内供给预定量的压片用混合粉末。因此，片剂质量会有较大的偏差，并且品质会变差。已报道了易于服用的圆形片剂的尺寸为直径7_8mm，易于服用的椭圆形片剂的尺寸为长径9mm[非专利文献1]。大的片剂不仅是对于小儿和吞咽困难的患者，而且对于普通的成年患者来说，由于抗拒感和压迫感而难以服用，并且会引起药物顺应性下降。片剂的大小优选不超过9mm。化合物A或其盐具有如下性质，例如不具有压缩成型性、比容积大、凝聚力强、并且流动性低等。难以通过常规方法制备出化合物A或其盐的含量高且大小为易于服用的大小的片剂。已报道了通过配合成型性高的添加剂如微晶纤维素，来制备具有高压缩成型性的压片用混合粉末，从而制备具有必要硬度的片剂的方法[非专利文献2]。然而，为了制备含有具有必要硬度的化合物A或其盐的片剂，添加剂的含量必须在片剂质量的50%以上，优选在60%以上。由于该原因，片剂的尺寸变大。作为降低压片用混合粉末的凝聚力及提高流动性的方法，已报道有在其中混合了流动性促进剂的方法[非专利文献3]。然而，仅通过混合流动性促进剂不足以改善化合物A或其盐的凝聚力。具有较低流动性的压片用混合粉末在压片时向乳钵内的填充性差。因此，片剂质量的波动变大，品质低下。另一方面，已知有使用粘合剂，通过干法或湿法制粒法来制粒，使得压片时颗粒间的粘合力增强的方法。然而，虽然该方法获得了必要的硬度，但是由于颗粒间的粘合力升高而导致溶出度下降。
迄今为止，已知不存在其中的化合物A或其盐的含量高、其尺寸为易于服用的尺寸、溶出度优良以及在薄膜包衣、包装和运输过程等中硬度耐用并由此能长期稳定的片剂。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开WO 00/10569号小册子非专利文献非专利文献1 医疗药学(Jpn. J. Pharm. Health Care Sci.)，第 32卷，842-848 页， 2006非专利文献2 “医药品的开发”，Hisashi Ichibangase和其他两人，第12卷，第一版，由株式会社广川书店出版，第12卷，1990年10月15日出版，178-185页非专利文献3 “医药品的开发”，Hisashi Ichibangase和其他两人，第12卷，第一版，由株式会社广川书店出版，第12卷，1990年10月15日出版，166-167页
发明内容
发明要解决的问题我们期望一种其中的化合物A或其盐的含量高、尺寸为易于服用的尺寸、溶出度优良、及在薄膜包衣、包装和运输过程等中硬度耐用且长期稳定的片剂，以及用于制备这种片剂的压片用混合粉末。解决问题的手段在这样的情况下，本发明人反复进行了深入研究，结果发现了一种其中的化合物A 或其盐的含量高、其尺寸易于服用、溶出度良好、并且在薄膜包衣、包装和运输过程税等中硬度耐用且长期稳定的片剂。本发明人还进一步发现了压片用混合粉末，其为良好的用于制备所述片剂的中间制品，并且还发现了用于制备压片用混合粉末的优良的粒状粉末，至此完成了本发明。发明效果本发明的片剂是一种含有(1)化合物A或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠、和(3)粘合剂的片剂，其中化合物A或其盐的含量为片剂质量的50-95%。在本发明的片剂中，化合物A或其盐的含量高，该片剂具有易于服用的大小，溶出度优良，并且硬度能够耐受薄膜包衣、包装及运输等。本发明的片剂可用作含有高含量的化合物A或其盐的片剂。本发明的粒状粉末是一种含有(1)化合物A或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠、以及(3)粘合剂的粒状粉末，其中所含化合物A或其盐的含量为粒状粉末质量的50-95%。本发明的粒状粉末含有高含量的化合物A或其盐，并且可用作用于制备含有高含量的化合物A或其盐的片剂的粒状粉末。
具体实施例方式下面更详细地说明本发明。除非特殊说明，说明书中使用的术语“ ％ ”是指质量百分比。
本发明使用的化合物A或其盐可以通过例如在国际公开WO 00/10569号小册子中披露的方法制备。予以说明，化合物A中存在作为互变异构体的6-氟-3-羟基-3，4- 二氢-2-吡嗪甲酰胺。化合物A或其盐的含量可以是片剂或粒状粉末质量的50-95%，优选60-90%，更优选 70-85%。本发明所用的低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠可以在粒状粉末内或粒状粉末外混合。低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠的含量是片剂质量的2_20%，优选 2. 5-15%，更优选 5-10%。低取代羟丙基纤维素是优选的。本发明所用的粘合剂没有特别限定，其具体例子包括聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、阿拉伯胶和糊精等。这些粘合剂可以使用任一种，或两种以上组合使用。作为优选的粘合剂，可举出聚维酮。聚维酮的例子包括聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K90等。聚维酮的含量可以是片剂或粒状粉末质量的1_20%，优选是2. 5-10%。优选的是在本发明的片剂及粒状粉末中加入润滑剂。根据需要，用于本发明的润滑剂的例子包括硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和蔗糖脂肪酸酯等。优选的润滑剂的实例包括硬脂酰醇富马酸钠和滑石粉，更优选的实例是硬脂酰醇富马酸钠。润滑剂的含量为片剂或粒状粉末质量的0. 1_5%，优选是0.2-2%，更优选是 0. 2-1%。优选在本发明的片剂及粒状粉末中加入二氧化硅。根据需要用于本发明的二氧化硅的实例包括水合二氧化硅和轻质硅酸酐等。二氧化硅的含量为片剂或粒状粉末质量的0. 5-15%，优选2-10%，更优选3_5%。如果需要，本发明的片剂及粒状粉末中还可以进一步加入崩解剂。根据需要用于本发明的崩解剂没有特别限定，其实例包括羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交聚维酮和部分预胶化淀粉等。对于崩解剂，可以使用其中的任一种或者两种以上组合使用。优选交聚维酮。崩解剂可以在粒状粉末内和/或粒状粉末外混合。交聚维酮的粒径优选为100 μ m以下。当使用粒径超过100 μ m的交聚维酮时，有时会经时地在片剂表面发现凸状的小突起。另外，当使用粒径小的交聚维酮时，其溶出性进
一步改善。交聚维酮的含量为片剂或粒状粉末质量的1_10%，优选2-5%。在本发明的片剂和粒状粉末中还可以进一步加入赋形剂。根据需要，用于本发明的赋形剂包括糖醇类例如赤藓醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇等；糖类例如蔗糖、粉状糖、乳糖和葡萄糖等；环糊精类例如α “环糊精、β “环糊精、Y _环糊精、羟丙基β _环糊精和磺基丁基醚β -环糊精等；纤维素类例如结晶纤维素和微晶纤维素等；以及淀粉类例如玉米淀粉、土豆淀粉和部分预胶化淀粉等。对于这些赋形剂，可以加入它们中的任一种或组合加入两种以上。对于赋形剂的添加量没有特别限定，可以根据目的适宜配合必要的量。在本发明的片剂和粒状粉末中，可以在不损害本发明效果的范围内使用通常用于药物制剂的添加剂。添加剂的例子包括矫味剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂、包衣剂和增塑剂等。矫味剂的例子包括阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、索马汀和乙酰氨基磺酸钾等。着色剂的例子包括二氧化钛、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、食用色素红色102号、食用色素黄色4号和食用色素黄色5号等。芳香剂的例子包括精油例如橙油、柠檬油、薄荷油和菠萝油等；香精例如橙子香精和薄荷香精等；香料例如樱桃香料、香草香料和水果香料等；粉状香料例如酸乳微粉、苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉和橙子微粉等；香草醛；以及乙基香草醛等。表面活性剂的例子包括月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、聚山梨酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油等。包衣剂的例子包括羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E型、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS型、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯等。增塑剂的例子包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋汀和丙二醇等。关于这些添加剂，可以使用任一种或者组合使用两种以上。这些添加剂的含量没有特别限定，只要根据各自的目的以充分发挥其效果的量适宜配合即可。给药本发明的片剂时，给药方法、给药量和给药次数可以根据患者的年龄、体重和症状适当选择，通常情况下，可以将能发挥药效的量，每天一次，也可以每天分几次给药。通常，对于成年人来说，每天一次或分几次给药化合物A10-5000mg，优选200_2400mg。关于本发明片剂的制备方法，可举出通过干法或湿法制粒制得粒状粉末，如果需要，再添加赋形剂、崩解剂和/或润滑剂等，制成压片用混合粉末，进行压片的方法。在本发明的粒状粉末的制备方法中，作为优选的制粒方法，可举出湿法制粒。湿法制粒法的例子包括流化床制粒法，离心滚筒制粒法，混合/搅拌制粒法，高速混合/搅拌制粒法，滚筒制粒法，湿法粉碎制粒法和挤出制粒法等。优选的湿法制粒法包括流化床制粒法、离心滚筒制粒法、混合/搅拌制粒法、高速混合/搅拌制粒法、滚筒制粒法和湿法粉碎制粒法等，其中，更优选流化床制粒法。通过使用流化床制粒法，可制备出高松散性的粒状粉末，与其它制粒法相比，更容易制备出压缩成型性高的粒状粉末。制粒过程中加入粘合剂的方法的例子包括(1)将溶于水的粘合剂喷雾在包含化合物A或其盐、及崩解剂等的混合粉末上的方法，以及(2)将水喷雾在化合物A或其盐、崩解剂及粘合剂的混合物上的方法等。添加二氧化硅的方法的实例包括(1)将粉状二氧化硅加入到包含化合物A或其盐、及崩解剂等的混合粉末中的方法，以及(2)将二氧化硅和粘合剂分散到水中，再喷雾到混合粉末上的方法等。方法(2)是优选的加入方法，是由于和方法(1)相比，方法(2)在制备片剂过程中，压缩成型性和溶出性改善。本发明片剂的有用性将通过以下的试验例加以说明。试验例1作为样品，使月实施例1和19及比较例1、2和3的未包衣的素片，以及实施例2 和3及比较例4和5的未包衣的素片和薄膜包衣片。在硬度测量中，使用便携式检测仪PC30 (Okada Seiko)或片剂特性自动检测装置 TM3-3 (菊水制作所)。溶出试验是根据日本药局方的溶出试验搅炼法进行的。搅炼机的旋转数为50rpm。 将样品投入到900mL乙酸缓冲液(pH 4.5)中，再搅拌15分钟。收集试验溶液，通过吸光度法求出化合物A的溶出率(％)。在硬度测量中，全部使用片芯片剂。在溶出试验中，使用实施例1和19及比较例 1、2和3的片芯片剂，以及实施例2和3及比较例4和5的薄膜包衣片。结果示于表1。[表 1]
权利要求
1.一种片剂，含有(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠、和(3)粘合剂，其中所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐的含量为片剂质量的50-95%。
2.如权利要求1所述的片剂，其中所述低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠是低取代羟丙基纤维素。
3.如权利要求1或2所述的片剂，其中所述片剂还含有二氧化硅。
4.如权利要求3所述的片剂，其中所述二氧化硅的含量为片剂质量的2-10%。
5.如权利要求1-4任一项所述的片剂，其中所述片剂还含有润滑剂。
6.如权利要求5所述的片剂，其中所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。
7.如权利要求1-6任一项所述的片剂，其中使用通过湿法制粒法制得的粒状粉末来进行行压片。
8.如权利要求1-6任一项所述的片剂，其中使用通过流化床制粒法制得的粒状粉末来进行压片。
9.一种粒状粉末，含有(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠、和(3)粘合剂，其中所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐的含量为粒状粉末质量的50-95%。
10.如权利要求9所述的粒状粉末，其中所述低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠是低取代羟丙基纤维素。
11.如权利要求9或10所述的粒状粉末，其中所述粒状粉末还含有二氧化硅。
12.如权利要求11所述的粒状粉末，其中所述二氧化硅的含量为粒状粉末质量的 2-10%。
13.如权利要求9-12任一项所述的粒状粉末，其中所述粒状粉末还含有润滑剂。
14.如权利要求13所述的粒状粉末，其中所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。
15.如权利要求9-14任一项所述的粒状粉末，其中所述粒状粉末是通过湿法制粒法制得的。
16.如权利要求9-14任一项所述的粒状粉末，其中所述粒状粉末是通过流化床制粒法制得的。
全文摘要
本发明涉及一种含有高含量的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐的有用的片剂；该片剂具有易于服用的尺寸、具有优良的溶出性、并且具有能够耐受薄膜包衣、包装及运输等的硬度。
文档编号A61K9/20GK102348458SQ20108001187
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月13日
发明者广田贵文, 西村节子, 角田佐保枝 申请人:富山化学工业株式会社