专利名称：2－羟基－6－三氟甲基吡啶的化学制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学方法，更具体地说，涉及用于生产某些农用产品的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法。
通过水解2-氯吡啶以制备2-羟基吡啶的方法在化学文献中已有描述。UK288,628公开了通过将2-氯吡啶与固体氢氧化钾于175℃水解以制备2-羟基吡啶的方法。并公开了通过将相应的氯吡啶(a)与在150℃弹管中的浓盐酸和(b)于回流下与2当量苛性苏打碱水水解制备2-羟基-5-硝基吡啶的方法。
US4,942,239公开了在叔醇，例如叔丁醇或叔戊醇的存在下，通过在大气压并回流下以浓氢氧化钾水溶液水解2-氯吡啶制备2-羟基吡啶的方法。2-羟基-6-三氟甲基吡啶的基于溶剂的制备方法也已被例如US3609158公开。在该专利中，通过在回流下与氢氧化钠水溶液一起加热，将二甲亚砜(DMSO)中的2-氯-6-三氟甲基吡啶水解。
通过在溶剂，例如DMSO或叔戊醇中将2-氯-6-三氟甲基吡啶碱解，可以以较高的收率很容易地制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。但是，基于溶剂的方法通常因其环境和安全问题，以及需要溶剂回收系统而不宜以较大规模进行。
用35％盐酸于150℃处理2-氯-6-三氟甲基吡啶，仅导致痕量水解，而以氢氧化钠水溶液于回流下处理2-氯-6-三氟甲基吡啶完全不会导致水解。使用固体碱处理可以发生水解，但进行困难。
本发明的方法可以在没有有机溶剂的情况下操作，其收率高并提供了更为实用的操作步骤。
这样，本发明提供了一种制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物在50-160℃下反应，并将由此形成的产物酸化。
碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾，后者通常更为有效。碱金属氢氧化物可以以水溶液形式使用，此时，碱的水溶液的浓度应至少为5％w/v，适合的范围为9-85％w/v，例如9-60％，通常最高为约50％w/v。另外如果原料中的氯化吡啶组分含量较高，例如50％或更多，优选将其溶解在适合的溶剂，比如叔醇，例如叔丁醇或叔戊醇、芳族溶剂例如二甲苯、惰性的酮或极性非质子溶剂例如二甲亚砜中，并将碱金属氢氧化物在所述溶剂中淤浆化。
需要二当量或更多的碱，以保证吡啶充分转化为吡啶酮。我们发现，以纯吡啶原料计，通常约2.2当量的碱是令人满意的。所以，以吡啶原料计，碱的使用范围通常为2-3当量，优选2.1-2.3当量。但是，为保证所述方法在更高温度和大气压下操作，可使用更高的浓度或更过量的碱金属氢氧化物，或上述二者均采用。例如，2.2-2.3当量的约50％w/v的浓氢氧化钾可确保本方法在高至130℃的温度下操作，而14摩尔当量约80％浓度的氢氧化钾可使得本方法在高至150℃的温度下操作。
反应温度应为50-160℃，并通常为80-130℃。优选温度为90-130℃。
当所用温度超过100℃时，可通过使用上述更高浓度或更过量的碱金属氢氧化物，使得反应在大气压下进行，或在密封的容器，例如高压釜中，于更高压力下进行，其中，容器的构造材料应当能够经受碱液在高至160℃和自生压力下产生的影响。所述容器由镍合金，例如铬镍铁合金、蒙乃尔合金或哈斯特洛伊耐蚀镍基合金构造是较为适合的。在150-160℃下产生的压力通常为4-5bar。
本发明的方法一般这样进行向搅拌的碱金属氢氧化物水溶液中加入吡啶或混合的吡啶原料，并在大气压下将得到的两相反应混合物加热至80-130℃，一般为100-130℃。可以使用，例如定量气相色谱进行定时的试样分析，以跟踪反应的进行。当判定反应结束时，酸化反应混合物并根据需要，通过过滤、洗涤和干燥的方法将吡啶酮分离。在优选的回收步骤中，例如使用诸如浓盐酸的无机酸将反应混合物酸化至约pH5，同时保持温度为约40℃，例如35-45℃。随后在分离产物之前将其冷却至约10℃，例如5-15℃。
这些步骤是简便的，但并不限制本发明的方法。因此，原料可以逐步地加入到碱的水溶液中，反之亦然；或两种原料一起加入“整个(all-in)”步骤中。我们已发现，向碱的水溶液中逐步加入原料(无论是连续地或分批逐渐加入)在控制大规模生产中的反应放热方面特别有效。也可以以连续或半连续方式将原料和碱的进料流一起加入反应器中。此外，特别是当原料中的氯化吡啶组分含量较高时，优选使用前面所述的溶剂(这样有助于混合吡啶原料的溶解)，或采用增高压力升高反应温度或增加碱金属氢氧化物的浓度。优选使用诸如季铵盐或季鏻盐的相转移催化剂，例如溴化四丁铵、或者冠醚或聚乙二醇变体(variant)，或诸如碘化钾的催化剂。
本发明的方法特别适用于从2-氟-6-三氟甲基吡啶制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶，其中2-氟-6-三氟甲基吡啶是纯品或含有2-氯-6-三氟甲基吡啶作为次要组分或杂质。通常混合原料中含有的2-氟-/2-氯-组分的比例为95∶5-99.9∶0.1。但本方法同样适用于水解混合的吡啶原料，例如氯化原料的含量为最多为50％或更多的原料。
2-氟-6-三氟甲基吡啶原料是US-A-4474599公开的已知的化合物(CA登记号No.94238-04-0)。2-氯-6-三氟甲基吡啶也是已知化合物，EP-A-0042696、EP-A-0110690和US-A-3682936中描述了其制备方法。
通过以下实施例阐述本发明，其中g=克 mp=熔点ml=毫升 NMR=核磁共振℃=摄氏度GC=气相色谱ml=毫升实施例1本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾(95％,20.5g,2.22摩尔当量)和水(180ml)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计(content thermometer)的500ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(26.0g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至100℃。2小时后于100℃将反应混合物取样，定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为19.29％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为78.9％。在再次取样前于100℃将反应混合物再搅拌3小时。定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为99.51％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为0.12％。冷却反应混合物至10℃以下，并在保持温度低于10℃的同时使用浓盐酸(36％,21.7g,1.36摩尔当量)将其酸化至pH5(使用pH试纸)。过滤分离出白色产物并用滤液洗净烧瓶。吸干滤饼，冷水洗涤(29.1g)并再次吸干。产物在真空烘箱中于40℃干燥过夜分离后的干重为23.93g(97.74％)；收率91.4％；NMR1H和13C与结构相符；mp(Gallenkamp熔点装置)126.7-127.6℃。
实施例2本实施例进一步阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。
将氢氧化钾(95％,20.5g,2.22摩尔当量)和水(80ml)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(26.0g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至100℃。2小时后于100℃将反应混合物取样，定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为90.96％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为9.03％。在再次取样前于100℃将反应混合物再搅拌2小时。定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为98.59％,2-氟-6-三氟甲基吡啶的面积为1.39％。再搅拌1小时后，冷却反应混合物至10℃以下，并在保持温度低于10℃的同时使用浓盐酸(36％,21.2g,1.33摩尔当量)将其酸化至pH5(使用pH试纸)。过滤分离出白色产物并用滤液洗净烧瓶。吸干滤饼，冷水洗涤(20g)并再次吸干。产物在真空烘箱中于40℃干燥过夜分离后的干重为25.43g(87.79％)；收率87.2％。
实施例3本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液于80℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾(95％,2.6g,2.20摩尔当量)和水(22.5g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的100ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(3.3g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至80℃。13小时后于80℃将反应混合物取样，定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为47.3％，原料的面积为46.2％。
实施例4本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钠水溶液于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钠(98％,1.8g,2.20摩尔当量)和水(16.2g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的100ml圆底烧瓶中。向碱的水溶液中加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(3.3g，浓度99.5％)。将得到的两相溶液加热至100℃。12小时后于100℃以及在室温下搅拌48小时后将反应混合物取样。定量GC分析显示2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为99.65％并且没有原料。
实施例5本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的50∶50混合物与氢氧化钾水溶液于100-105℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,13.0g,2.22摩尔当量)和水(113.9g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液。加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.7％,8.27g,0.5摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(99.0％9.17g,0.5摩尔当量)并将反应混合物加热至100℃。反应过程中，温度升高至105℃。将反应混合物取样并分析，发现其中含2-氟-6-三氟甲基吡啶0.9％和2-羟基-6-三氟甲基吡啶98.4％。无2-氯-6-三氟甲基吡啶存在。将反应混合物冷却至5℃。经40分钟滴加浓盐酸(36.0％,14.2g)，并将温度保持低于5℃。在低于5℃的温度下将产物淤浆进一步搅拌60分钟。滤出产物并用水(18.5g)洗涤置换。随后于40℃真空干燥标题产物分离后的干重为12.9g，浓度99.0％；分离收率78.3％。
实施例6本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的50∶50混合物与氢氧化钾水溶液于150℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,82.1g,13.9摩尔当量)和水(19.5g)加入装有搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液。加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.7％,8.27g,0.5摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(99.0％,9.17g,0.5摩尔当量)，并将反应混合物加热至150℃并保持2小时。将反应混合物取样并分析，发现其中含2-氟-6-三氟甲基吡啶0.6％和2-羟基-6-三氟甲基吡啶99.4％。无2-氯-6-三氟甲基吡啶存在。将反应混合物冷却至5℃并加入水(40g)。经40分钟滴加浓盐酸(36％,80.0g)，并将温度保持低于5℃。在低于5℃的温度下将产物淤浆进一步搅拌60分钟。滤出产物并用水洗涤置换(18.5g×2)。随后于40℃真空干燥标题产物分离后的干重为14.8g(假定浓度为100％)；分离收率90.8％。
实施例7本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的50∶50混合物与固体氢氧化钾和叔戊醇于105-108℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,13.0g,2.22摩尔当量)和叔戊醇(99％,73.9g,8.32摩尔当量)加入装有搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得淤浆。加入2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.7％,8.27g,0.5摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(99.0％,9.17g,0.5摩尔当量)，并将反应混合物加热至105℃(轻度回流)。在反应过程中温度升高至108℃。4小时后将反应混合物取样，发现其中含2-氟-6-三氟甲基吡啶0.2％和2-羟基-6-三氟甲基吡啶93.6％。无2-氯-6-三氟甲基吡啶存在。将反应混合物冷却至80℃。在108℃馏出叔戊醇并将反应混合物冷却至40℃。加入水(4.6g)。在110℃馏出水和叔戊醇。反应混合物冷却至50℃并加入水(79.6g)。冷却反应混合物至5℃并经40分钟滴加浓盐酸(36.0％,14.2g)，同时保持温度低于5℃。在低于5℃的温度下将产物淤浆进一步搅拌60分钟。滤出产物并用水(18.5g)洗涤置换。随后于40℃真空干燥标题产物分离后的干重为8.2g，浓度为97.5％；分离收率49.0％(蒸馏后的残余叔戊醇导致收率损失)。
实施例8本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的95∶5混合物与氢氧化钾水溶液于115-130℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。将氢氧化钾薄片(95％,25.9g,2.22摩尔当量)和水(24.6g,6.84摩尔当量)加入装有冷凝器、搅拌器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液，并将其加热至130℃(回流)。在保持轻度回流的同时，经1小时滴加2-氟-6-三氟甲基吡啶(99.2％,31.6g,0.95摩尔当量)和2-氯-6-三氟甲基吡啶(100％,1.8g,0.05摩尔当量)的混合物，滴加完成后，将反应混合物于115℃保温4小时(回流)。将反应混合物冷却至50℃并加入水(79g)。随后经30分钟滴加盐酸(约27.4g，浓度36.0％)使反应混合物pH为5，同时保持温度为50℃。在50℃的温度下将得到的淤浆进一步搅拌10分钟，随后将其冷却至0-5℃并将pH值再次调节至5。淤浆在0-5℃再保持30分钟。滤出产物并用水(37g)洗涤置换。随后于40℃真空干燥标题产物分离后的干重为31.7g，收率97％(假定产物浓度为100％)。
实施例9本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液(35％)于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶。
将氢氧化钾(95％,33.8g,2.2摩尔当量)和水(63.2g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液，并将其加热至100℃。在保持温度为100℃的同时，经133分钟滴加2-氟-6-三氟甲基吡啶(42.5g，浓度99.2％)。在滴加完成后，将反应混合物取样，定量GC分析显示，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为98.2％，且原料的面积为6.5％。
实施例10本实施例阐述了通过2-氟-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾水溶液(35％)于100℃反应制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶，其中使用了“间隔”等份加入2-氟-6-三氟甲基吡啶的方式，控制反应产生的热量。
将氢氧化钾(95％,34g,2.25摩尔当量)和水(63.2g)加入装有机械搅拌器、回流冷凝器和含量温度计的250ml圆底烧瓶中。搅拌上述物质制得溶液，并将其加热至100℃。将2-氟-6-三氟甲基吡啶(42g，浓度99.2％)以五等份(8.5g)经115分钟加入到碱的水溶液中，并保持反应温度为100℃。加入的确切时间如下表所示。
等份#时间(分钟)1 02 403 684 915115在每等份加入后，可清楚观察到反应热，在下一等份连续加入之前，将反应混合物冷却回100℃。在加入完成8分钟后将反应混合物取样，定量GC分析显示，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为79.8％，且原料的面积为20.2％。于100℃59分钟后，将反应混合物再次取样，定量GC分析显示，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的面积为100％。
权利要求
1．一种制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物于50-160℃反应，并将由此形成的产物酸化。
2．权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物以水溶液的形式使用。
3．权利要求2的方法，其中碱金属氢氧化物水溶液的浓度为9％-85％w/v。
4．上述任一权利要求的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
5．上述任一权利要求的方法，其中以2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶原料的总和计，碱金属氢氧化物的用量为2-3当量。
6．上述任一权利要求的方法，其中2-羟基-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物是逐渐加入到碱金属氢氧化物水溶液中的。
7．制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物水溶液于80-150℃反应，并将由此形成的产物酸化。
8．权利要求7的方法，其中温度为90-130℃。
9．制备2-羟基-6-三氟甲基吡啶的方法，包括将2-氟-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基吡啶和2-氯-6-三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物于50-160℃反应，并于35-45℃将由此形成的产物酸化，并于5-15℃将得到的2-羟基-6-三氟甲基吡啶分离。
10．2-羟基-6-三氟甲基吡啶，其在任何时候由上述任一权利要求的方法制备。
全文摘要
一种制备2－羟基－6－三氟甲基吡啶的方法,包括将2－氟－6－三氟甲基吡啶或2－氟－6－三氟甲基吡啶和2－氯－6－三氟甲基吡啶的混合物与碱金属氢氧化物于50－160℃反应,并将由此形成的产物酸化。
文档编号C07D213/64GK1314889SQ9981017
公开日2001年9月26日 申请日期1999年9月2日 优先权日1998年9月3日
发明者E·M·塞德尔, D·D·弗里斯, A·P·Y·冯, J·D·亨特, R·V·H·琼斯, A·J·怀顿, A·I·C·斯图尔特, J·A·怀特 申请人:曾尼卡有限公司, 道农业科学有限公司