专利名称：含有精氨酰胺类的医药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐、以及它们的水合物组成的组中的物质为有效成分的医药制剂。
背景技术：
已经知道下述通式(I)表示的所述精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐、以及它们的水合物是具有抗凝血酶活性的化合物(特开昭56-15267号公报、特开昭55-33499号公报、以及特开昭56-92213号公报)。
通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定义的稠合多环化合物残基，R2可以具有选自有低级烷基、低级烷氧基或低级烷基取代的氨基中的至少1种的取代基。该稠合多环化合物残基含苯环，该苯环与上述通式(I)中的磺酰基的硫原子键合，并且该苯环与可为杂环的其它环稠合，构成该稠合多环化合物残基的环的总碳原子数为7～14)。其中，阿加曲班((2R，4R)-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸·水合物的通用名)是商品名为诺保思泰(Novastan，注册商标，三菱制药株式会社)等的市售医药品。
上述通式(I)表示的精氨酰胺类或阿加曲班是水难溶性的，现在日本市售的制剂为20ml安瓿剂。由于比起其它一般的注射剂，20ml的液体容量是大容量，而且要求大的安瓿，所以在安瓿的保管、废弃方面存在必需大的空间的问题。此外，血液中的阿加曲班的消除速度快，治疗时为了得到必要的血中滞留时间必须持续向血管中给药，所以对于给药有必要调制点滴剂，但是使用现在市售的注射用制剂时，必须将加入安瓿的溶液从安瓿吸入注射器，然后将该溶液混合到输液来调制点滴剂。此时，由于对于20ml大容量的安瓿剂，将溶液从安瓿内吸入注射器需要花费工夫和时间，所以期待提供便利性高的制剂。
虽然有各种调制上述通式(I)表示的精氨酰胺类或阿加曲班的高浓度溶液的尝试，但是这些制剂中添加了对于注射剂来说安全性不高的表面活性剂等添加物(特开平10-316595号公报)或这些制剂需要乳化等的复杂工序(特开平6-219948号公报)，并且这些制剂并不适合作为注射剂。
而且，已经知道使用以高浓度乙醇为代表的高浓度烷醇类等来调制高浓度阿加曲班溶液的方法(特开平1-31727号公报)。美国市售的注射用制剂被填充在2.5ml的安瓿，而且是使用高浓度的乙醇来溶解250mg的阿加曲班。但是，由于高浓度乙醇的使用会导致抑制血管扩张作用或中枢作用等起因于乙醇的不良作用，因此当乙醇作为添加剂使用时，优选其用量尽量少。
发明内容
本发明的课题是如上所述含有上述精氨酰胺类作为有效成分的医药制剂、在临床治疗中对便利性影响大的制剂。此外，本发明的课题还在于提供安全性高、在保存稳定性方面优异并且制造简便的医药制剂。
本发明的发明人经精心研究，结果发现，通过提供医药制剂和医药组合物能解决上述课题，从而完成本发明；所述医药制剂中含有下述溶液并且该溶液被填充在容量约为1ml～20ml的容器中，所述溶液含有浓度约为1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述医药组合物中含有有效成分的浓度约为1mg/ml～10mg/ml且以约35.8s-1的剪切速度测得的粘度约为15毫帕斯卡秒或更低的溶液；其中，所述有效成分为上述通式(I)表示的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
即，本发明提供下述医药制剂。
(1)医药制剂，其含有下述溶液(该溶液至少含有水)并且该溶液被填充在容量约为1ml～20ml的容器中，所述溶液含有浓度约为1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述有效成分为下述通式(I)表示的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定义的稠合多环化合物残基，R2可以具有选自有低级烷基、低级烷氧基或低级烷基取代的氨基中的至少1种的取代基。该稠合多环化合物残基含苯环，该苯环与上述通式(I)中的磺酰基的硫原子键合，并且该苯环与可为杂环的其它环稠合，从而构成该稠合多环化合物残基的环的总碳原子数为7～14。
(2)如上述(1)所述的医药制剂，其中，通式(I)中的R1为(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2为3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基。
(3)如上述(1)所述的医药制剂，其中，所述精氨酰胺类为阿加曲班。
(4)如上述(1)～(3)任意一项所述的医药制剂，其作为注射剂施用或用于制备点滴剂。
(5)如上述(1)～(4)任意一项所述的医药制剂，其中，所述容器的容量约为10ml或更小。
(6)如上述(1)～(4)任意一项所述的医药制剂，其中，所述容器的容量约为2ml。
(7)如上述(1)～(6)任意一项所述的医药制剂，其含有下述溶液，所述溶液含有约5mg/ml的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
(8)如上述(1)～(7)任意一项所述的医药制剂，其含有下述溶液，所述溶液含有约10mg的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐、以及它们的水合物组成的组中的物质。
(9)如上述(1)～(8)任意一项所述的医药制剂，其中，在25℃以约35.8s-1的剪切速度测得的溶液粘度约为15毫帕斯卡秒或更低。
(10)如上述(1)～(8)任意一项所述的医药制剂，其中，在25℃以约71.6s-1的剪切速度测得的溶液粘度约为10毫帕斯卡秒或更低。
(11)如上述(1)～(10)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液的pH值约为4～7。
(12)如上述(1)～(10)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液的pH值约为5～7。
(13)如上述(1)～(12)任意一项所述的医药制剂，其中，加热灭菌后有效成分之外的物质的生成得到了实质性地抑制。
(14)如上述(1)～(12)任意一项所述的医药制剂，其中，加热灭菌后，在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在约0.2％或更低。
(15)如上述(1)～(14)任意一项所述的医药制剂，其中，所述容器为安瓿。
(16)如上述(1)～(15)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中含有一元醇。
(17)如上述(16)所述的医药制剂，其中，所述一元醇为乙醇。
(18)如上述(16)或(17)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中的一元醇的含量约为25％(w/v)或更低，其中w/v表示质量体积百分比。
(19)如上述(16)所述的医药制剂，其中，所述溶液中含有约20％(w/v)或更低的乙醇。
(20)如上述(1)～(19)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中含有多元醇。
(21)如上述(20)所述的医药制剂，其中，所述多元醇为甘油。
(22)如上述(20)或(21)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中的多元醇的含量约为30％(w/v)或更高。
(23)如上述(20)或(21)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中的多元醇的含量约为40％(w/v)或更高。
(24)如上述(1)～(23)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中实质上不含糖类。
(25)如上述(1)～(23)任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中含糖类。
(26)如上述(25)所述的医药制剂，其中，所述糖类为山梨糖醇。
(27)医药组合物，其含有有效成分浓度约为1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃时以约35.8s-1的剪切速度测得的粘度约为15毫帕斯卡秒或更低，并且该溶液至少含有水；其中，所述有效成分为下述通式(I)表示的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定义的稠合多环化合物残基，R2可以具有选自有低级烷基、低级烷氧基或低级烷基取代的氨基中的至少1种的取代基。该稠合多环化合物残基含苯环，该苯环与上述通式(I)中的磺酰基的硫原子键合，并且该苯环与可为杂环的其它环稠合，构成该稠合多环化合物残基的环的总碳原子数为7～14。
(28)如上述(27)所述的医药组合物，其中，25℃时以约71.6s-1的剪切速度测得的溶液粘度约为10毫帕斯卡秒或更低。
(29)如上述(27)或(28)任意一项所述的医药组合物，其中，通式(I)中的R1为(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2为3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基。
(30)如上述(27)～(29)任意一项所述的医药组合物，其中，所述精氨酰胺类为阿加曲班。
(31)如上述(27)～(30)任意一项所述的医药组合物，其作为注射剂施用或用于制备点滴剂。
(32)如上述(27)～(31)任意一项所述的医药组合物，其含有下述溶液，所述溶液含有约5mg/ml的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
(33)如上述(27)～(31)任意一项所述的医药组合物，其含有下述溶液，所述溶液含有约10mg的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
(34)如上述(27)～(33)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液的pH值约为4～7。
(35)如上述(27)～(33)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液的pH值约为5～7。
(36)如上述(27)～(35)任意一项所述的医药组合物，其中，加热灭菌后有效成分之外的物质的生成得到了实质性地抑制。
(37)如上述(27)～(36)任意一项所述的医药组合物，其中，加热灭菌后，在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在约0.2％或更低。
(38)如上述(27)～(37)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有一元醇。
(39)如上述(38)所述的医药组合物，其中，所述一元醇为乙醇。
(40)如上述(38)或(39)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中的一元醇的含量约为25％(w/v)或更低。
(41)如上述(40)所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有约20％(w/v)或更低的乙醇。
(42)如上述(27)～(41)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有多元醇。
(43)如上述(42)所述的医药组合物，其中，所述多元醇为甘油。
(44)如上述(42)或(43)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量约为30％(w/v)或更高。
(45)如上述(42)或(43)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量约为40％(w/v)或更高。
(46)如上述(27)～(45)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中实质上不含糖类。
(47)如上述(27)～(45)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含糖类。
(48)如上述(47)所述的医药组合物，其中，所述糖类为山梨糖醇。
(49)医药组合物，其含有有效成分约为lmg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃时在约35.8s-1的剪切速度下粘度约为15毫帕斯卡秒或更低；所述有效成分为阿加曲班。
(50)医药组合物，其含有阿加曲班约为lmg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在约0.2％或更低。
(51)医药组合物，其含有阿加曲班约lmg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在约0.2％或更低；并且所述溶液25℃时在约71.6s-1的剪切速度下粘度约为10毫帕斯卡秒或更低。
(52)医药组合物，其含有阿加曲班约为5mg/ml的溶液，所述溶液加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在约0.2％或更低；并且所述溶液25℃时在约71.6s-1的剪切速度下粘度约为10毫帕斯卡秒或更低。
(53)医药组合物，其是如上述(49)～(52)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有25％(w/v)或更低的一元醇，还含有作为助溶剂的多元醇，并且所述溶液的pH值约为4～7。
(54)医药组合物，其是如上述(49)～(52)任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有约10％(w/v)～25％(w/v)的一元醇，还含有约40％(w/v)～55％(w/v)的作为助溶剂的多元醇，并且所述溶液的pH值约为4～7。
(55)医药组合物，其是如上述(49)～(52)任意一项所述的医药组合物，其中，所述pH值约为5～7。
图1是说明实施例4的山梨糖醇浓度和粘度关系的图。
图2是实施例5的HPLC的色谱图。
图3是说明实施例6的医药制剂的pH值与相关物质的生成之间的关系的图。
具体实施例方式
本发明的医药制剂中，溶液被填充在容量约为1ml～20ml的容器中，并且该溶液含有浓度约为1mg/ml～10mg/ml的有效成分，还至少含有水；所述有效成分为选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐、以及它们的水合物组成的组中的物质。
通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基。其中烷基表示C1～C5的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
R2表示苯基或下文定义的稠合多环化合物残基。
稠合多环化合物残基含苯环，该苯环与上述式(I)中的磺酰基的硫原子键合，并且在该苯环上与可为杂环的其它环稠合，构成该多环化合物残基的环的总碳原子数为7～14。
进一步，优选稠合多环化合物残基为二环式化合物残基或三环式化合物残基。二环式化合物残基优选苯环与5元环或6元环稠合所得基团，该5元环或6元环可以是杂环。三环式化合物残基优选5元环或6元环上还稠合了另一个5元环或6元环稠合的基团，该5元环或6元环可以是杂环。构成所述杂环的杂原子，例如是氧原子、氮原子、或硫原子。
R2可以有选自有低级烷基、低级烷氧基或低级烷基取代的氨基组成的组中的至少1种的基团取代。作为低级烷基可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、或叔丁基等C1～C5的烷基；作为低级烷氧基可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、或丁氧基等C1～C5的烷氧基；作为有低级烷基取代的氨基，可以举出例如由上述低级烷基取代的烷基氨基或二烷基氨基。
作为R2表示的稠合多环化合物残基，具体地可以举出，蒽基、菲基、苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吩噁噻基、喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁嗪基、苯并咪唑基、芴基、2，3-二氢苯并呋喃基、噻吨基、萘基、四氢萘基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。虽然在上述通式(I)中，上述多环化合物残基的苯环和通式(I)中的磺酰基的硫原子键合，但是不特别限定在苯环上的键合位置。
作为精氨酰胺类包含的具体化合物举出如下的化合物(2R，4R)-1-[N2-(3-异丙氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3，5-二甲基-4-丙氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(5-二甲基氨基-1-萘磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3-甲基-1，2，3，4，-四氢-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-二苯并噻吩磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2，4-二甲氧基-3-丁氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3，5-二甲基-4-丙氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-乙基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3-乙基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-咔唑磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-芴磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-吩噁噻磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-蒽磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；以及(2R，4R)-1-[N2-(7-甲基-2-萘磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；其中，作为特别优选的物质可以举出上述的阿加曲班。
虽然上述精氨酰胺类存在着光学异构体或对映体等异构体，但是精氨酰胺类可以使用光学异构体中或对映体中的任意一种，还可以使用任意的异构体的混合物。
根据特开昭56-15267号公报、特开昭55-33499号公报、或特开平10-101649号公报等记载的方法可以容易地制造上述精氨酰胺类。
此外根据特开昭56-15267号公报等记载的方法，本发明的精氨酰胺类可以与各种无机酸、有机酸、无机碱、有机碱形成加成盐。
本发明的医药制剂优选作为注射剂使用。作为注射剂使用的情况下，使用时可以稀释后使用。此外，可以将本发明的医药制剂用于制备点滴剂。例如，输液过程中，可以添加本发明的医药制剂来制备点滴剂。或者，可以在透析时将本发明的医药制剂添加到透析液来使用。
本发明的医药制剂的填充用容器，容量可以约为1ml～20ml，其形状或材料的性质不特别限定。对于医药制剂填充可以适当使用通常使用的玻璃制安瓿、玻璃制或塑料制小瓶、聚合物制的包装等。考虑到临床治疗上的便利性，作为容器的容量优选约10ml或更小，最优选约2ml。虽然本发明的制剂含有约1mg/ml～10mg/ml浓度的上述通式(I)表示的作为有效成分的精氨酰胺类，但是优选的浓度约为5mg/ml。容器中含有的精氨酰胺类的重量优选约10mg。作为容器优选玻璃制安瓿。
对于本发明的医药制剂，考虑到例如下述情况，期待其含有易于吸入到注射器的溶液。所述情况为从填充在安瓿中的方式的医药制剂将溶液吸入注射器，然后将该溶液与输液混合来制备点滴剂。作为这种医药制剂，优选溶液25℃时在约35.8s-1的剪切速度下粘度约为15毫帕斯卡秒或更低，特别优选溶液25℃时在约71.6s-1的剪切速度下粘度约为10毫帕斯卡秒或更低。如后述实施例所示，25℃下可以使用旋转粘度计(B型)来测定粘度。
虽然本发明的医药组合物含有的溶液至少含有水，但是也不排除其它溶剂的存在。优选上述溶液含有的水为30％(w/v)或更多。进一步优选溶液含有35％(w/v)～55％(w/v)的水。
以约1mg/ml～10mg/ml的浓度溶解了精氨酰胺类的溶液的组成不特别限定，可以是各种组成。若举出优选配方的一个例子，可以举出为了溶解精氨酰胺类而添加一元醇的配方。作为一元醇可以使用甲醇、乙醇等任意的可药用一元醇。本发明中，优选使用乙醇。使用乙醇时，考虑到由于乙醇引起的中枢抑制作用等，优选将乙醇在溶液中的浓度设定为小于等于25％(w/v)，优选小于等于20％(w/v)，此外，更优选10％(w/v)～25％(w/v)，进一步优选10％(w/v)～20％(w/v)，最优选15％(w/v)～20％(w/v)。
对于考虑到安全性而降低一元醇的量，可以添加多元醇作为助溶剂。本说明书中，多元醇意味着大于等于2元的醇，但是不包含糖类。作为多元醇，虽然可以使用可药用的物质，但是本发明中优选2元或3元的多元醇，特别优选甘油。虽然多元醇的含量不特别限定，但是可以在约为30％(w/v)～60％(w/v)，更优选约为40％(w/v)～55％(w/v)的范围使用多元醇。
本发明的医药制剂或医药组合物中也可以使用糖类，作为糖类可以举出例如葡萄糖、果糖等糖类或鲨肌醇、山梨糖醇等糖醇。其中优选山梨糖醇。但是，由于糖类的使用，有时会提高溶液的粘度，所以一般不优选大量地添加糖类。因此优选本发明的医药制剂不含大量的糖类，糖类的含量例如优选约小于等于30％(w/v)，更优选小于等于25％(w/v)。此外优选实质上不含糖。
本发明的医药制剂可以通过将精氨酰胺类溶解到含有上述一元醇类等的溶液来调制。溶液中可根据需要添加多元醇类或/和糖类。进行溶解时，虽然对顺序和条件不特别限定，但是优选首先将精氨酰胺类溶解到一元醇类或将精氨酰胺类溶解到一元醇、多元醇和/或糖类的混合物，然后加入水来调制。
本发明的医药制剂是稳定的制剂，加热灭菌后有效成分外的物质的生成的得到了实质上地抑制。更优选的制剂，加热灭菌后，在40℃保存6个月时，有效成分之外的物质(各种分解物)的生成量被抑制在约0.2％或更低。如后述的实施例所述，通过HPLC分析加热灭菌后的溶液，可以容易地确认是否是有效成分外的物质的生成实质上得到抑制的医药制剂。其中，作为加热灭菌只要可以确保作为医药的安全性即可，不特别限定，通常可以使用121℃下进行20分钟的加热灭菌或使用与121℃下进行20分钟的加热灭菌具有同等效果的工序。作为本发明的有效成分外的物质(各种分解物)，可以举出来源于有效成分的分解物和其它未知化合物。例如，对于有效成分为阿加曲班时，作为有效成分外的物质，包括下述的主要分解物(分解物i)和其它未知化合物。
阿加曲班 分解物i作为在加热灭菌后有效成分外的物质的生成得到实质性抑制的稳定的制剂的例子，可以举出，调制含有精氨酰胺类的上述溶液后，在加热灭菌前调整了溶液pH值的医药制剂。作为溶液的pH值优选约4～7，进一步优选5～7。可以使用通常的pH值调节剂来进行pH值的调整。例如可以使用盐酸或羟氧化钾等pH值调节剂。
如上所述，通过调制含有精氨酰胺类的溶液，必要时进行pH值的调整等后，分别注入洗净的安瓿等的容器熔封，然后进行加热灭菌可以调制本发明的医药制剂。
由本发明提供的医药组合物中，含有有效成分浓度约为1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液25℃时在约35.8s-1的剪切速度下粘度约为15毫帕斯卡秒或更低；其中，所述有效成分为上述式(I)表示的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐、以及它们的水合物组成的组中的物质。填充该医药组合物的容器的容量虽然优选约为1mg/ml～20mg/ml，但是不限定于上述容器的容量。
实施例虽然下文通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明的范围不限定于下文的实施例。下文实施例中使用的阿加曲班是根据特开平10-101649号公报记载的方法来制造的。此外，下文所述的粘度的测定条件如下测定仪器B型粘度计(制造商株式会社トキメック、销售商东机产业株式会社)测定温度25℃旋转速度60rpm(基于操作说明书，大于等于10毫帕斯卡秒时以30rpm测定，剪切速度为60rpm71.58s-1，30rpm35.79s-1)实施例1如表1的1所示，在100ml容量瓶中加入乙醇(99.5％)10.0g，山梨糖醇20.0g，甘油30.0g，阿加曲班500mg，然后加入注射用水定容至100ml。将容量瓶浸于25℃的水槽中，通过超声波照射得到澄清的溶液。同样地对于如表1所示的2～4，称取乙醇、山梨糖醇和浓甘油的各成分使它们达到如表中所示的浓度，加入注射用水调制含5mg/ml阿加曲班的医药组合物。结果，由1～4得到的任意一种医药组合物在25℃的室温下都呈无色透明的澄清状态。
同样地，对于表2和表3所示的配比，同样地调制含5mg/ml阿加曲班的医药组合物(在表2和表3中，阿加曲班的浓度以mg/ml表示，乙醇、浓甘油浓度以％(w/v)表示)。
此外，各种制剂的粘度和在4℃保存24小时情况下的稳定性如表2和表3所示。
得到含有浓度约为5mg/ml的阿加曲班的医药组合物，这些医药组合物具有容易吸入到注射器的粘度，稳定性也良好。
同样地，对于表4所示的配比，同样地调制含5mg/ml阿加曲班的医药组合物(在表4中，阿加曲班的浓度以mg/ml表示，乙醇、浓甘油浓度以％(w/v)表示)。
此外，在表4中显示了各种制剂的粘度。
得到含有浓度约为5mg/ml的阿加曲班的医药组合物，这些医药组合物具有容易吸入到注射器的粘度。
表1
表2
表3
表4
实施例2在加有约200mg的阿加曲班的带塞子的三角烧瓶中加入预先调制的如下所示组成的溶液10ml。然后直接将该混合物在2℃的恒温库中使用搅拌器搅拌。24小时后收集悬浊液1ml，用0.45μm的薄膜滤器滤过得到HPLC用样品。
将恒温库的温度改设定为25℃，然后继续搅拌。24小时后收集悬浊液1ml，用0.45μm的薄膜滤器滤过得到HPLC用样品。
对于各种溶液，测定粘度和在2℃和25℃下的溶解度，测定结果如表5所示(表中，溶解度以mg/ml表示，配比浓度以％(w/v)表示)。得到的医药组合物具有容易吸入到注射器的粘度。此外，还可得知增加乙醇的量可以提高阿加曲班的溶解度。
表5
实施例3与实施例2同样地调制下述组成的溶液，测定粘度。结果如表6所示(表中，溶解度以mg/ml表示，配比浓度以％(w/v)表示)。
表6
实施例4与实施例1同样地调制下述表7所示配比的医药组合物(表中，乙醇和甘油的浓度以％(w/v)表示)，对将山梨糖醇以浓度为0％～40％(重量％)添加到各种组合物时的粘度进行测定。阿加曲班的浓度为5mg/ml。结果如图1所示。图1的结果表明溶液的粘度受山梨糖醇的浓度影响大。
表7
实施例5
预先在1L烧杯中加入450g甘油，再添加150g乙醇搅拌下混合。在该混合物中添加5g阿加曲班，必要时加热溶解。在该溶液中加入注射用蒸馏水380g，搅拌下混合。将0.024mol/L的盐酸添加到所得溶液，将pH值调整为约6后，加入注射用蒸馏水至全量为1L。将该溶液加热灭菌(121℃、20分钟)，以HPLC检测其后的有效成分之外的物质的生成，其结果如图2所示。由图2可知本发明的医药组合物加热灭菌后也基本上没有生成阿加曲班的之外的物质。
HPLC的测定的条件如下，样品调制精确量取2ml样品，精确加入20ml流动相(A)，调制成样品溶液。
试验条件检测器紫外分光光度计(测定波长254nm)色谱柱Nucleosil ODS 5μm、4.6I.D.×250cm(Chemco)柱温45℃流动相0.25％醋酸缓冲液(pH值为5)∶甲醇＝55∶45、v/v(0.25％醋酸缓冲液向2.5ml醋酸中加水至1000ml，用氨水试液调制成pH值为5)流量1毫升/分钟进样量10μlHPLC使用仪器泵LC-10AD、进样器SIL-10A、恒温槽CTO-10A、检测器SPD-10A(均为岛津制作所制)实施例6预先在1L烧杯中加入450g甘油搅拌后，加入150g乙醇搅拌混合。将5g阿加曲班加入该混合物，必要时加热溶解。将380g注射用蒸馏水加入该溶液，搅拌混合。在所得溶液中加入0.024mol/L的盐酸或0.025mol/L的氢氧化钠将pH值调整为约4、4.5、5、5.5、6、6.7或7.5，加入注射用蒸馏水至全量为1L。将所得溶液加热灭菌(121℃、20分钟)，以HPLC(与实施例5同样的条件)检测有效成分之外的物质的生成，结果如图3所示。由图3的结果可知，pH值为4～7，优选pH值为5～7时，有效成分以外的物质的生成得到了实质性抑制。
实施例7称取约25mg或100mg的阿加曲班，加入带塞的三角烧瓶。然后加入5ml预先调制的如表8所示组成的溶液。使用盐酸或氢氧化钠调整各溶液的pH值。其后，直接将该混合物在5℃的恒温库中使用搅拌器搅拌。24小时后收集1ml悬浊液，用0.45μm的薄膜滤器滤过得到HPLC用样品。各种溶液的溶解度如表8所示。
表8
如上述可知，在含有15％以及20％乙醇(99.5％)，并且还含有40％、45％以及50％浓甘油的任意一种溶液中，可以溶解5mg/ml或更多阿加曲班。
实施例8在1个安瓿(2ml)中，向含有10mg阿加曲班、300mg乙醇(99.5％)以及900mg浓甘油的配比中添加盐酸或氢氧化钠，然后添加注射用水至2ml，调制成pH值为5.0～6.8的注射液。将这些注射液加热灭菌(121℃、20分钟、)后，在40℃/75％RH条件下保存6个月，对于各种注射液中的阿加曲班的稳定性进行研究。通过下文的方法测定有效成分之外的物质的生成。其研究结果如表9所示。
测定方法量取本品4ml，加入流动相至10ml，制成样品溶液。精确量取5ml该液，精确加入流动相至50ml。精确量取5ml该液，精确加入流动相至100ml，制成标准溶液。分别取样品溶液和标准溶液50μl，在下述条件下通过液相色谱法进行试验。通过自动积分法测定各种溶液的各个峰面积，分别求出样品溶液的各个峰面积相对于标准溶液的阿加曲班峰面积的200倍的比例。
试验条件检测器紫外分光光度计(测定波长259nm)色谱柱将5μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶充填至内径为4.6mm，长为25cm的不锈钢管柱温45℃左右的恒定温度流动相在稀醋酸(100)(1→400)中加入氨水试液将pH值调整为5.0。将450ml甲醇加入550ml该溶液。
流量将阿加曲班的2个峰中先流出的峰的保留时间调整为约50分钟。
面积测定范围从溶剂峰后，阿加曲班的2个峰中先流出的峰的保留时间的约1.4倍的范围。
表9 *3次都小于0.05％pH值为5.0～6.8的范围时，分解物i为0.10％～0.14％，其它的相关物质(其它未知物质)小于0.10％，从而可以确定本发明的阿加曲班制剂在该pH范围下稳定。
实施例9预先在1L烧杯中加入450g甘油搅拌后，加入150g乙醇搅拌混合。将5g阿加曲班加入该混合物，必要时加热溶解。将380g注射用蒸馏水加入该溶液，搅拌混合。在所得溶液中加入0.024mol/L的盐酸或0.025mol/L的氢氧化钠将pH值调整约为6，加入注射用蒸馏水至全量为1L。将该溶液以每个安瓿2ml分别注入到安瓿，制得安瓿剂。此时的阿加曲班制剂的组成如下表10
比较例与上述实施例1同样地，对于下述表11中“比较组合物”表示的医药组合物、特开平1-31727号公报的实施例6所记载的医药组合物(表中，表示为公知组合物)、以及商品名为阿加曲班的美国市售的制剂(表中表示为“美国市售制剂”通过将40.0g乙醇、30.0g山梨糖醇以及20.0g注射用蒸馏水的混合溶液加热至50℃，加入10.0g阿加曲班溶解，加入注射用水至100ml来得到的制剂)的粘度进行测定。结果如表11所示。美国市售制剂的25℃下粘度为13.8毫帕斯卡秒，对于该美国市售制剂在30rpm下进行测定。此外，粘度大于等于20毫帕斯卡秒的样品的粘度测定在15rpm下实施。
表11中，“对注射器的操作性”表示使用21G(规格)作为注射针时，将溶液吸入10ml注射器时的操作性(必要的手指的力和施加于手指·手掌的负荷)。使用比21G更细的22G或23G的注射针时，由于操作性更会降低，作为医药组合物的粘度为10毫帕斯卡秒或更低，优选尽量为低粘度。
如表11所示，公知组合物和美国市售的制剂的操作性均低。此外，使用粘度大于等于20毫帕斯卡秒的高粘度溶液时，制造时向安瓿的分注工序等可能不方便(难以充填正确的容量等)。
表11
产业上的可利用性通过本发明提供以选自由上述精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐、以及它们的水合物组成的组中的物质为有效成分的新型医药制剂和医药组合物。本发明的医药制剂和医药组合物的优点如下，医疗过程中便利性和安全性高，保存稳定性良好，进一步可以简便地制造。
权利要求
1.医药制剂，其含有至少含有水的溶液并且该溶液被填充在容量为1ml～20ml的容器中，所述溶液含有浓度为1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述有效成分为下述通式(I)表示的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下述定义的稠合多环化合物残基R2具有或者没有选自有低级烷基、低级烷氧基或低级烷基取代的氨基中的至少1种的取代基；该稠合多环化合物残基含苯环，该苯环与上述通式(I)中的磺酰基的硫原子键合，并且该苯环与其它环稠合，所述其它环是杂环或碳环；构成该多环化合物残基的环的总碳原子数为7～14。
2.如权利要求1所述的医药制剂，其中，通式(I)中的R1为(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2为3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基。
3.如权利要求1所述的医药制剂，其中，所述精氨酰胺类为阿加曲班。
4.如权利要求1～3任意一项所述的医药制剂，其用于注射剂或用于制备点滴剂。
5.如权利要求1～4任意一项所述的医药制剂，其中，所述容器的容量为小于等于10ml。
6.如权利要求1～4任意一项所述的医药制剂，其中，所述容器的容量为2ml。
7.如权利要求1～6任意一项所述的医药制剂，其含有下述溶液，所述溶液含有5mg/ml的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
8.如权利要求1～7任意一项所述的医药制剂，其含有下述溶液，所述溶液含有10mg的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
9.如权利要求1～8任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液在25℃时以35.8s-1的剪切速度测得的粘度小于或等于15毫帕斯卡秒。
10.如权利要求1～8任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液在25℃时以71.6s-1的剪切速度测得的粘度小于或等于10毫帕斯卡秒。
11.如权利要求1～10任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液的pH值为4～7。
12.如权利要求1～10任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液的pH值为5～7。
13.如权利要求1～12任意一项所述的医药制剂，其中，加热灭菌后有效成分之外的物质的生成得到了实质性地抑制。
14.如权利要求1～12任意一项所述的医药制剂，其中，加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在小于或等于0.2％。
15.如权利要求1～14任意一项所述的医药制剂，其中，所述容器为安瓿。
16.如权利要求1～15任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中含有一元醇。
17.如权利要求16所述的医药制剂，其中，所述一元醇为乙醇。
18.如权利要求16或17任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中的一元醇的含量小于或等于25％，该含量为质量体积百分比。
19.如权利要求16所述的医药制剂，其中，所述溶液中含有质量体积百分比少于或等于20％的乙醇。
20.如权利要求1～19任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中含有多元醇。
21.如权利要求20所述的医药制剂，其中，所述多元醇为甘油。
22.如权利要求20或21任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于30％，该含量为质量体积百分比。
23.如权利要求20或21任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于40％，该含量为质量体积百分比。
24.如权利要求1～23任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中实质上不含糖类。
25.如权利要求1～23任意一项所述的医药制剂，其中，所述溶液中含糖类。
26.如权利要求25所述的医药制剂，其中，所述糖类为山梨糖醇。
27.医药组合物，其含有有效成分浓度为1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃时以35.8s-1的剪切速度测得的粘度小于或等于15毫帕斯卡秒，并且该溶液至少含有水；其中，所述有效成分为下述通式(I)表示的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定义的稠合多环化合物残基，R2具有或没有选自有低级烷基、低级烷氧基或低级烷基取代的氨基中的至少1种取代基；该稠合多环化合物残基含苯环，该苯环与上述通式(I)中的磺酰基的硫原子键合，并且该苯环与其它环稠合，所述其它环是杂环或碳环；构成该多环化合物残基的环的总碳原子数为7～14。
28.如权利要求27所述的医药组合物，其中，所述溶液粘度在25℃时以71.6s-1的剪切速度测定时小于等于10毫帕斯卡秒。
29.如权利要求27或28任意一项所述的医药组合物，其中，通式(I)中的R1为(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2为3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基。
30.如权利要求27～29任意一项所述的医药组合物，其中，所述精氨酰胺类为阿加曲班。
31.如权利要求27～30任意一项所述的医药组合物，其用于注射剂或用于制备点滴剂。
32.如权利要求27～31任意一项所述的医药组合物，其含有下述溶液，所述溶液含有5mg/ml的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
33.如权利要求27～31任意一项所述的医药组合物，其含有下述溶液，所述溶液含有10mg的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。
34.如权利要求27～33任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液的pH值为4～7。
35.如权利要求27～33任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液的pH值为5～7。
36.如权利要求27～35任意一项所述的医药组合物，其中，加热灭菌后有效成分之外的物质的生成得到了实质性地抑制。
37.如权利要求27～36任意一项所述的医药组合物，其中，加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在小于或等于0.2％。
38.如权利要求27～37任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有一元醇。
39.如权利要求38所述的医药组合物，其中，所述一元醇为乙醇。
40.如权利要求38或39任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中的一元醇的含量小于等于25％，该含量为质量体积百分比。
41.如权利要求40所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有质量体积百分比小于或等于20％的乙醇。
42.如权利要求27～41任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有多元醇。
43.如权利要求42所述的医药组合物，其中，所述多元醇为甘油。
44.如权利要求42或43任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于30％，该含量为质量体积百分比。
45.如权利要求42或43任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于40％，该含量为质量体积百分比。
46.如权利要求27～45任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中实质上不含糖类。
47.如权利要求27～45任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含糖类。
48.如权利要求47所述的医药组合物，其中，所述糖类为山梨糖醇。
49.医药组合物，其含有有效成分为1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃时以35.8s-1的剪切速度测得的粘度小于等于15毫帕斯卡秒；所述有效成分为阿加曲班。
50.医药组合物，其中，其含有阿加曲班为1mg/ml～10mg/ml的溶液；所述溶液加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在小于或等于0.2％。
51.医药组合物，含有阿加曲班为1mg/ml～10mg/ml的溶液；所述溶液加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在小于或等于0.2％，并且所述溶液在25℃时以71.6s-1的剪切速度测得的粘度小于或等于10毫帕斯卡秒。
52.医药组合物，其含有阿加曲班为5mg/ml的溶液；所述溶液加热灭菌后在40℃保存6个月，有效成分之外的物质的生成分别被抑制在小于或等于0.2％，并且所述溶液在25℃时以71.6s-1的剪切速度测得的粘度小于或等于10毫帕斯卡秒。
53.如权利要求49～52任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有质量体积百分比小于或等于25％的一元醇，还含有作为助溶剂的多元醇，并且所述溶液的pH值为4～7。
54.如权利要求49～52任意一项所述的医药组合物，其中，所述溶液中含有质量体积百分比为10％～25％的一元醇，还含有质量体积百分比为40％～55％的作为助溶剂的多元醇，并且所述溶液的pH值为4～7。
55.如权利要求49～52任意一项所述的医药组合物，其中，所述pH值为5～7。
全文摘要
医药制剂，其含有下述溶液(该溶液至少含有水)并且该溶液被填充在容量约为1ml～20ml的容器中，所述溶液含有浓度约为1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述有效成分为下述通式(I)表示的选自由精氨酰胺类、精氨酰胺类的盐以及它们的水合物组成的组中的物质。式(I)中，R
文档编号A61K31/4545GK1761661SQ20048000761
公开日2006年4月19日 申请日期2004年3月19日 优先权日2003年3月20日
发明者尾崎和彦, 平宫真奈美, 吉泽胜芳, 山田孝志, 广川毅, 菅原浩一, 来栖克典, 山田昇, 梶原健一 申请人:三菱制药株式会社