专利名称：用于治疗皮肤病或炎性肠病的大环内酯t－细胞免疫调节剂和钙化醇的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及尤其用于治疗皮肤病的药物组合物。本发明涉及包含大环内酯T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇的药物组合物。
现已令人惊奇地发现大环内酯T细胞免疫调节剂和免疫抑制剂当与钙化醇组合使用时协同起作用，导致药理学活性加强，从而当以低于各自施用的有效剂量的剂量共同施用时可以看到有效的有益的、特别是抗银屑病和抗痤疮活性。
因此，本发明涉及新的药物组合物，其包含大环内酯T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与钙化醇的联合或组合，下文中简称为“本发明的组合物”。
大环内酯T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在本文中应理解为具有包括内酯或内酰胺部分的大环化合物结构的T细胞免疫调节剂或T细胞免疫抑制剂。尽管其优选具有至少某些T细胞免疫调节或免疫抑制活性，其还可以同时或者主要表现出其他药物性质如抗炎活性。
钙化醇在本文中应被理解为天然或合成的维生素D或结构与维生素D相关的化合物。
本发明的组合物可以适于全身、例如经口或静脉内使用，或者局部使用；优选地，它们适于局部使用。本发明的组合物可用于其中掺入的特定活性剂的已知适应症。它们尤其适用于皮肤病，例如具有炎性作用分量或者涉及炎性并发症的皮肤病，如特应性皮炎、银屑病和痤疮，或者用于炎性肠病(IBD)。
适宜的大环内酯T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂为例如结合FKBP12的钙调磷酸酶抑制剂或促分裂原活化的激酶调节剂或抑制剂，尤其为子囊霉素或雷帕霉素。优选子囊霉素。尽管大环内酯优选具有至少某些调节或抑制钙调磷酸酶或促分裂原活化的激酶的活性，但是其还可以同时或主要显示出其他药物性质，如抗炎活性。其优选为相对于相同结构类别的其他成员具有相当长效活性的化合物、例如其缓慢代谢分解为无活性产物，例如子囊霉素。
子囊霉素或雷帕霉素应理解为子囊霉素或者雷帕霉素本身或其衍生物。子囊霉素或雷帕霉素衍生物应理解为母体化合物的拮抗剂、激动剂或类似物，其保留了亲本化合物的基本结构并调节母体化合物的至少一种生物学性质、例如免疫学性质。
“抗炎子囊霉素衍生物”在本文中定义为这样的子囊霉素衍生物，其在例如变应性接触性皮炎的动物模型中表现出显著的抗炎活性但是仅具有抑制系统性免疫应答的低潜能，即当局部施用时其在变应性接触性皮炎的鼠模型中的最小有效剂量(MED)高达约0.04％w/v的浓度，而当经口施用时其在异源肾移植大鼠模型中的潜能较他克莫司(MED 14mg/kg)至少低10倍(Meingassner，J.G.等人，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 20233-241)。这些化合物优选为亲脂性的。
适宜的子囊霉素例如在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中描述；具体为-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO 97/8182中实施例1，式I化合物)；-32-O-(1-羟基乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation 6510-18，18-26，第11页，
图1；和-(32-脱氧，32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730页，图1)；优选地
-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]-二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385的实施例8)，下文中称作“5，6-脱氢子囊霉素”；-{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环[18.6.1.0(1，22)]-二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP 569337的实施例6d和71)，下文中称作“ASD 732”；尤其是-式I的吡美莫司(pimecrolimus)(INN推荐)(ASM981；ElidelTM)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮， (EP 427680的实施例66a)，下文中称作“33-表氯-33-脱氧子囊霉素”。
适宜的抗炎子囊霉素衍生物为例如(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脱氢子囊霉素；ASD 732和吡美莫司。
适宜的雷帕霉素例如如USP 3′929′992、WO 94/9010和USP 5′258′389中所述，优选为西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依维莫司(everolimus)(RAD001；CerticanR)。
尤其优选的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂为吡美莫司，除非特别说明，其为游离形式。
适宜的钙化醇为例如-钙化醇本身，维生素D的合成形式，(维生素D2；骨化醇；DeltalinR)；-钙泊三醇((DaivonexR；calcipotriene)；-骨化三醇(1α，25-二羟基胆骨化醇；1α，25-二羟基维生素D3；RocaltrolR)；-胆骨化醇(维生素D3；TrivitanR)；-22，23-二氢骨化醇(维生素D4；22，23-二氢维生素D2)；-25-羟基胆骨化醇；-25-羟基骨化醇；-马沙骨化醇(maxacalcitol)；-氟骨三醇(falecalcitol或falecalcitriol)(ST-630；F6VD3；flocalcitriol；PenedremR)；或-他骨化醇(1α，24R-二羟基胆骨化醇；1α，24R-二羟基维生素D3；BonalfaR)；优选钙泊三醇或他骨化醇，特别是钙泊三醇。
本发明组合物的亚组包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂、优选如上定义的抗炎子囊霉素衍生物、特别是吡美莫司与除单独或任意数目联合的以下钙化醇之外的钙化醇的组合或联合-骨化三醇；和/或-钙泊三醇；和/或-他骨化醇。
在本发明组合物的另一亚组中，大环内酯T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂不同于他克莫司；在另一亚组中，大环内酯T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂不同于他克莫司和西罗莫司。
优选用于治疗其中涉及炎症病症的是这样的本发明组合物，其中一种或两种组分具有一定程度的内在抗炎活性。尤其优选的组合物包含子囊霉素与钙化醇的组合或联合、特别是33-表氯-33-脱氧子囊霉素与钙泊三醇或他骨化醇的组合或联合。炎性病症为例如特应性皮炎、银屑病或痤疮，或者IBD。
本文中所用“治疗”包括预防，即预防性以及治疗性治疗。
对于皮肤病学疾病的治疗，钙化醇优选局部施用。
例如如Berenbaum，Clin.Exp.Immunol.28(1977)1中所述计算协同性，使用交叉项(interaction term)校正两种药物之间机理的差异，如Chou等人，Transpl.Proc.26(1994)3043所述。协同性指数计算为 其中化合物A和B的剂量代表用于具体组合物中的剂量，AE和BE是A和B分别给出相同效果的单独剂量。如果结果小于1，则存在协同性；如果结果为1，则效果是加合的；如果结果大于1，则A和B是拮抗的。通过绘制A的剂量/AE相对B的剂量/BE的等效剂量分析图(isobologram)，可以确定最大协同性的组合。然后，以沿等效剂量分析图的协同量、特别是最大协同点处或附近的两种组分的重量比表示的协同比可用于确定含有最佳协同比的两种化合物的制剂。
可使用的测定法为例如公知用于测定组合物各自组分的药理学活性(例如如EP 0427680，Br.J.Dermatol.137(1997)568-573或Br.J.Dermatol.141(1999)264-273中所述)或者用于抑制角化细胞增殖和维生素D代谢(例如EP 0683156中所述)的常规测定法。
本发明还提供了用于以协同有效剂量共同施用大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂、例如33-表氯-33-脱氧子囊霉素或5，6-脱氢子囊霉素和钙化醇、例如钙泊三醇或他骨化醇的产品和方法，例如-治疗或者预防患有皮肤病如特应性皮炎、痤疮和银屑病或IBD或者处于所述病症危险中的个体的所述病症的方法，其包括共同施用协同有效量的本发明组合物；
-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在制备以协同有效量共同施用钙化醇的药物中的用途；-钙化醇在制备以协同有效量共同施用大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的药物中的用途；-药盒，其包含单独单位剂量形式的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇，以及使用说明书，以及任选用于促进组分化合物施用依从性的其他手段、例如标签或附图，优选其中单位剂量形式适合于施用协同有效量的组分化合物；-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在制备用于方便共同施用钙化醇的药盒中的用途；-钙化醇在制备用于方便共同施用大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的药盒中的用途；-作为组合药物制剂的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇，其用于同时、分别或依次使用，优选以协同有效量使用，例如用于治疗或预防皮肤病如特应性皮炎、痤疮和银屑病，或IBD；-药物组合物，其包含例如协同有效量的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与钙化醇的组合或联合，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体，例如用于治疗或预防皮肤病如特应性皮炎、痤疮和银屑病，或IBD；和-制备本发明组合物的方法，其包括混合大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇，组合或联合至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
“协同有效量”指大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和钙化醇的量，这两种量都低于它们各自对相关适应症的有效剂量，但是当共同使用时、例如以例如如上计算的协同比共同施用时具有药学活性。此外，“协同有效量”可以指大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和钙化醇的量，这两种量各自等于它们对相关适应症的各自有效剂量，并且导致大于加合的效果。
所存在的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的摩尔量自基本上类似于至显著多于钙化醇的量，优选为钙化醇量的两倍或者更多。因此，以重量计的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与钙化醇的协同比适宜地为约1000∶1至约1∶10、优选约500∶1至约1∶1、最优选约200∶1至约20∶1，例如约100∶1。
本发明的组合物可以作为自由组合施用，或者可以将药物配制成固定组合，其极大地方便了患者。
化合物的绝对剂量将取决于许多因素，例如个体、施用途径、所希望的持续时间、活性剂的释放速度和所治疗病症的性质和严重性。例如，所需活性剂的量和其释放速度可以基于公知的体外和体内技术确定，确定为了得到疗效特定活性剂在血浆中浓度保持可接受的水平多长时间。
例如，在皮肤病如特应性皮炎、痤疮和银屑病或者IBD的预防和治疗中，适宜地施用约2-3倍维持剂量的最初剂量，然后施用约2-3倍维持剂量的日剂量1至2周，随后逐渐以每周约5％的速度降低剂量至达到维持剂量。通常，在较大动物、例如人中经口施用以预防和治疗特应性皮炎、痤疮或银屑病或者IBD的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和钙泊三醇的协同有效量为33-表氯-33-脱氧子囊霉素的量高达约2mg/kg/天、例如约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天、优选约0.5mg/kg/天，如上所述以协同比组合或共同施用钙泊三醇，其中钙泊三醇的量高达约50mg/kg/天、例如约0.25mg/kg/天至约50mg/kg/天、优选约2.5mg/kg/天。因此，用于经口共同施用这些化合物的适宜单位剂型可以含有约0.5mg至约100mg、优选约3mg至约30mg 33-表氯-33-脱氧子囊霉素，和约10mg至约3000mg、优选约50mg至约500mg钙泊三醇。经口施用的日剂量优选为单次剂量，但是可以扩展为每天2次、3次或4剂。对于静脉内施用，有效剂量低于经口施用所需剂量，例如经口剂量的约1/5。
“共同施用”指一起或者基本上同时、例如在15分钟内或更短时间内在同一载体或不同载体中施用本发明组合物的组分，从而例如经口施用时，两种化合物同时存在于胃肠道中。优选将化合物作为固定组合施用。
本发明的组合物包括适于通过任何常规途径施用的组合物、尤其适于如下施用的组合物经肠、例如经口、例如以饮用液、片剂或胶囊形式；或者肠胃外，例如以注射液或悬液的形式；或者局部，例如用于治疗皮肤或粘膜的炎性疾病，例如皮肤霜剂、软膏剂、滴耳剂、摩丝、洗发剂、溶液剂、洗剂、凝胶剂、乳胶剂(emulgel)等制剂形式，特别与渗透增强剂组合或联合；以及应用于眼，例如眼霜剂、凝胶剂或滴眼剂制剂形式；用于治疗肺和气道的炎性疾病，例如为可吸入组合物形式；和粘膜应用，例如阴道片剂形式。
局部制剂可以包含以重量计约0.0001％至约5％的每种药学活性组分，优选约0.1％至约5％大环内酯和约0.0001％至约1％钙化醇；优选约0.5％至约2％大环内酯和约0.0003％至约0.01％钙化醇；例如，约0.5％至约2％吡美莫司和约0.0001％至约0.005％骨化三醇或者约0.001％至约0.05％钙泊三醇。
优选适于局部施用、优选施用于皮肤的组合物。
本发明的组合物适宜地为含有协同比例的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇的乳剂、微乳剂、乳剂预浓缩物(emulsionpreconcentrate)或者微乳剂预浓缩物，或者固态分散剂，尤其油包水微乳剂预浓缩物或者水包油微乳剂。
本发明的组合物可以以常规方法制备，例如混合大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇，组合或联合至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
活性剂化合物可以为游离形式或者酌情为药学上可接受的盐形式。
尽管本发明主要策划仅两种药学活性组分的组合或联合，但是不排除存在其他活性剂、例如一种其他活性剂，只要它们不与本发明的目的抵触即可。
以下实施例阐明本发明。除非另外说明，化合物为游离的，即中性或基本形式。
实施例霜剂以常规方法制备溶解有33-表氯-33-脱氧子囊霉素与钙泊三醇的霜剂，均为1％w/w浓度，该霜剂含有以下成分
制备遵循乳剂的常规生产方法。将子囊霉素加入到加热均匀的油相中，该油相含有中链甘油三酯、油醇、十六基硬脂酰硫酸钠、十六醇、十八醇和单硬脂酸甘油酯。平行地，将含有钙泊三醇、苯甲醇、丙二醇、柠檬酸和氢氧化钠的水相在与油相相同的温度下加热。将油相加入水相中并进行均化。将所得霜剂冷却到室温。
权利要求
1.药物组合物，其包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇的组合或联合，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
2.根据权利要求1的组合物，其包含33-表氯-33-脱氧子囊霉素与钙泊三醇或他骨化醇的组合或联合。
3.在患有皮肤病如特应性皮炎、痤疮或银屑病或者炎性肠病(IBD)或处于所述病症危险中的个体中治疗所述病症的方法，该方法包括共同施用协同有效量的根据权利要求1的组合物。
4.制备根据权利要求1的组合物的方法，包括混合大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇，组合或联合至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
5.药盒，其包含单独单位剂型形式的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和钙化醇，以及使用说明书。
全文摘要
本发明提供了大环内酯T－细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如33－表氯－33－脱氧子囊霉素和钙化醇如钙泊三醇或他骨化醇的协同组合，其尤其可用于治疗皮肤病如特应性皮炎、痤疮和银屑病，或者炎性肠病(IBD)。
文档编号A61K31/453GK1761470SQ200480007502
公开日2006年4月19日 申请日期2004年4月2日 优先权日2003年4月4日
发明者M·格拉斯贝格尔, S·希尔施, F·K·迈尔, J·G·迈因加斯内, C·保罗, N·塞卡特 申请人:诺瓦提斯公司