专利名称：用于治疗牛皮癣和其它炎性皮肤病的cd40拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗牛皮癣和其它炎性皮肤病的CD40拮抗剂。
背景技术：
有多种特征是免疫反应增加和/或真皮和表皮中出现异常抗原的皮肤病。人们对于涉及这样的炎性过程发展的生理机制了解得很少。然而，已经很清楚的是，皮肤细胞在皮肤炎性反应的产生中起重要作用(Kupper，“皮肤组织中的免疫和炎性过程”，J.Clin.Invest.，86，pp.1783-89(1990))。
增殖性皮肤病在全球范围内广泛存在，并影响着数百万人及其宠物。与角质形成细胞增殖有关的疾病的一个实例是牛皮癣，这是一种遗传型疾病，其在美国人口中的发生率约为2％。牛皮癣的许多病理特征可归因于表皮角质形成细胞的生长和成熟发生改变。过度脱落和表皮增厚是该疾病的临床标志(G.D.Weinstein和J.L.McCullough，Cell Proliferation Kinetics，p.327-342)。临床表现是由表皮细胞增殖引起的。在牛皮癣患者的非牛皮癣皮肤中也看见了这种增殖，这意味着该遗传缺陷也存在于牛皮癣患者的很“正常”的皮肤细胞中(同上)。
正常成人表皮含有1-2％朗氏细胞和约98％的角质形成细胞。角质形成细胞和存在于皮肤中的其它非造血衍生细胞对免疫内环境稳定有贡献作用，并可产生影响T细胞迁移和粘着分子表达的多种细胞因子。
通常情况下，免疫系统保护身体抵抗外来抗原例如寄生虫感染、病毒和细菌感染等。然而，已经充分确定的是，有多种疾病和/或病症是由于免疫反应的异常或不需要的激活导致的。
免疫反应涉及多种免疫系统效应细胞，即B-淋巴细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、嗜中性白细胞在经由一系列复杂的细胞-细胞相互作用协调的过程中的复原和激活。B-淋巴细胞(“B细胞”)在对抗原的体内免疫反应期间起重要作用。免疫反应抗外来蛋白所利用的典型机制如下抗原结合到B-细胞表面上，并引发连锁反应，包括增加II级主要组织相容性复合物(MHC)分子的表达。蛋白抗原内在化并与这些II级MHC分子结合以在细胞表面上呈递。而这又引起辅助T-细胞抗原识别和激活。激活的T-细胞表达细胞表面分子，其中一个分子是CD40配体(“CD40L”)。CD40L与CD4—一种在B-细胞表面上表达的50kDA的1型膜糖蛋白—结合，引起B-细胞成熟并开始分泌可溶性免疫球蛋白。
最近已经发现，功能性CD40是在除B-细胞以外的多种类型细胞，包括巨噬细胞、树状细胞、胸腺上皮细胞、朗氏细胞、和内皮细胞上表达的。这些研究得出的结论是，CD40在通过介导T-细胞与B-细胞以及其它类型细胞的相互作用的免疫调控中起广泛作用。支持该观点的是，已经有人表明，在抗原呈递期间的T-细胞激活需刺激巨噬细胞和树状细胞中的CD40[Gruss等人，Leuk.Lymphoma，24，393(1997)]。最近的证据表明CD40在组织炎症中也起作用。据表明巨噬细胞生成炎性介质IL-12和一氧化氮依赖于CD40[Buhimann和Noelle，J.Clin.Immunol.，16，83(1996)]。已经发现在内皮细胞中通过CD40L刺激CD40能诱导E-选择蛋白、ICAM-1、和VCAM-1的表面表达，促进白细胞粘着到炎症位点上[Buhimann和Noelle，J.Clin.immunol.，16，83(1996)；Gruss等人，Leuk.Lymphoma，24，393(1997)]。
研究表明，B-细胞功能，包括增殖、分化、从细胞程序死亡中获救、和同位型转换是在CD40与CD40L结合时引起的。CD40分子与本领域已知的抗-CD40抗体的交联导致B细胞激活。J.Banchereau等人，Science(1989)1478证实了抗-CD40单克隆抗体(mAb)可在B-细胞激活过程中模拟T辅助细胞的作用并诱导B-细胞增殖。然而，这些抗体仅刺激B-细胞，并不抑制其增殖或分化。
最近，已经开发出了与CD40结合并不刺激B细胞生长和分化，相反会抑制B细胞反应的抗体。参见美国专利5,677,165和5,874,082。
已经在使用抗-CD40L治疗、CD40或CD40L剔除动物或CD40L表达转基因动物的动物模型中证实了CD40/CD40L相互作用的体内作用。正如所预计的那样，干扰该相互作用会减少胶原性关节炎、狼疮、肾炎、移植物对宿主疾病、实验过敏性脑脊髓炎(“EAE”)和过敏性接触性皮炎的表征和症状，以及提高同种移植物的存活率。
因此，干扰CD40活性可能有益于防治抗体介导的疾病例如自身免疫性疾病、过敏性疾病、和使用致免疫蛋白治疗例如使用外源性血液制品治疗或使用基因治疗的病症。因此，干扰CD40活性可能有益于治疗细胞介导的免疫疾病，包括牛皮癣或其它炎性皮肤病。
CD40上的这样的表位的一个实例是通过称为5D12的抗体结合的表位。该表位在CD40抗原序列的52-63氨基酸残基处(参见SEQ IDNO1)。CD40抗原模型表明该表位在CD40的与CD40配体结合一侧的相反侧。参与CD40L结合的氨基酸位于CD40的70-120氨基酸残基区域。参见
图1。
本发明分子包括单克隆抗体、其片段、肽、低聚核苷酸、和其它化学实体。还包括诱导抗-CD40抗体表达的肽和基因。这些分子可用于阻断CD40/CD40L相互作用以及用于治疗牛皮癣和其它炎性皮肤病。
附图简述附图1以图解的形式表示了单克隆抗体5D12的假定结合位点，以及CD40上的CD40L结合位点。
附图2是表明饱和量的抗体5D12不影响CD40L-FITC结合的FACS图。
附图3是表明将B细胞与除5D12的抗-CD40抗体预培养可阻止CD40L-FITC结合的FACS图。
发明详述用于抑制角质形成细胞激活的所述分子包括单克隆抗体、其片段、肽、低聚核苷酸、和其它化学实体。单克隆抗体可这样制得通过常规方法给哺乳动物致免疫，然后分离出产生所需单克隆抗体的B细胞，并与骨髓瘤细胞融合。优选的单克隆抗体包括嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、DelmmunisedTM抗体、单链抗体和片段，包括Fab、F(ab′)2、Fv和保留母抗体的抗原结合功能的其它片段。单链抗体(″ScFv″)及其构建方法描述在美国专利4,946,778中。
嵌合抗体是通过本领域众所周知的重组方法制得的，并具有动物可变区和人恒定区。与嵌合抗体相比，人源化抗体与人抗体序列的符合程度更高。在人源化抗体中，只有决定抗原结合和特异性的互补性决定区域(CDRs)不是源自人，并具有与非人抗体相符合的氨基酸序列，基本上所有其余分子部分(除了在某些情况下在可变区内的小的构架区域部分)都是源自人的，并具有与人抗体相符合的氨基酸序列。参见L.Riechmann等人，Nature(1988)332323-327；美国专利5,225,539；美国专利5,585,089；5,693,761；5,693,762。
人抗体可通过几种不同方法制得，包括使用人免疫球蛋白表达库(Stratagene Corp.，La Jolla，California；Cambridge AntibodyTechnology Ltd.，London，England)以产生人抗体片段(VH、VL、Fv、Fd、Fab、或(Fab′)2)，并使用这些片段，通过类似于制备嵌合抗体的技术与其适当部分融合来构建完整的人抗体。还可以在具有人免疫球蛋白基因组的转基因小鼠中生成人抗体。这样的小鼠得自Abgenix，Inc.，Fremont，California，和Medarex，Inc.，Annandale，NewJersey。除了将重链和轻链Fv区域连接以形成单链肽以外，还可以通过类似方法构建和表达Fab(M.J.Evans等人，J.Immunol.Meth.(1995)184123-138)。
DelmmunisedTM抗体是如国际专利申请PCT/GB98/01473所述的其中可能的T细胞表位已缺失的抗体。预计体内应用这些抗体能够消除或明显减轻人中的抗体免疫原性。
象片段和单链抗体一样，上述所有完整或部分人抗体的免疫原性都低于完整的鼠抗体或不是源自人的抗体。因此，所有这些分子(或其衍生物)都不太可能引起免疫或过敏反应。所以它们比完全的非人抗体更适于体内给药，尤其是当例如治疗牛皮癣或其它炎性皮肤病而需要反复或长期给药时更是如此。
可通过常规方法分离出或从化合物库中筛选出非抗体分子。美国专利5,901,069和5,463,564中描述了产生和筛选化合物库的自动系统。更受关注的方法包括设定结合位点的三维模型，然后确定与该模型适合的一族分子。之后筛选出具有最佳结合特征的分子。
另一方法是产生重组肽库，之后筛选出与所关注的CD40表位结合的肽。参见例如美国专利5,723,322。实际上，一旦表位是已知的，可依据本领域众所周知的技术很容易地产生或分离出分子。
另一方法是诱导内源性产生所需的抗-CD40抗体，这是通过施用能诱导这样的生成的肽或抗体，或经由其中细胞内施用编码抗-CD40的基因或其片段、然后表达所述基因的基因治疗来实现的。制备和施用任意这些分子的方法是本领域众所周知的。
分子可通过多种任意途径给药，并且以能有效地预防或治疗牛皮癣或其它炎性皮肤病的浓度给药。为了达到该目标，可使用本领域已知的多种可接受的赋形剂配制抗体。抗体一般是通过静脉内或腹膜内注射来给药。完成给药的方法是本领域技术人员已知的。还可以获得可局部给药或经口服给药或能经由粘膜传递的组合物。
在对患者给药前，可向抗体中加入制剂组分。液体制剂是优选的。例如，这些制剂组分包括油、聚合物、维生素、碳水化合物、氨基酸、盐、缓冲剂、白蛋白、表面活性剂、或增量剂。优选的碳水化合物包括糖或糖醇例如单糖、二糖或多糖，或水溶性葡聚糖。糖或葡聚糖可包括果糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、α-环糊精、β-环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素，或它们的混合物。蔗糖是最优选的。“糖醇”定义为具有-OH的C4-C8烃，并包括半乳糖醇、肌醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油、和阿糖醇。甘露醇是最优选的。上述这些糖或糖醇可单独使用或联合使用。氨基酸可包括左旋(L)形式的肉毒碱、精氨酸、和甜菜碱；然而，可加入其它氨基酸。聚合物可包括平均分子量为2,000-3,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、或平均分子量为3,000-5,000的聚乙二醇(PEG)。还优选在组合物中使用缓冲剂以在冷冻干燥或重新配制之前将溶液中的pH变化降至最小。大部分生理缓冲剂都可以使用，但是柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、和谷氨酸盐缓冲剂或其混合物是优选的。最优选的是柠檬酸盐缓冲剂。其浓度优选为0.01-0.3摩尔浓度。EP 270,799和268,110中描述了可加到制剂中的表面活性剂。
此外，可通过与聚合物共价缀合对抗体进行化学修饰以提高例如其循环半衰期。优选的聚合物以及将其与肽连接的方法描述于美国专利4,766,106；4,179,337；4,495,285；和4,609,546中，将这些专利全文引入本发明以作参考。优选的聚合物是聚氧乙烯化多元醇和聚乙二醇(PEG)。PEG在室温溶于水，其优选的平均分子量为1000-40,000、更优选为2000-20,000、最优选为3,000-12,000。
也可以使用水溶性聚氧乙烯化多元醇。它们包括聚氧乙烯化山梨醇、聚氧乙烯化葡萄糖和聚氧乙烯化甘油(POG)。POG是优选的。一个原因是因为聚氧乙烯化甘油的甘油骨架与天然存在的例如动物和人中的甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯的骨架相同。因此，该分支物在体内不是必需视为外来物质。POG优选具有与PEG相同的分子量范围。Knauf等人，1988，J.Bio.Chem.26315064-15070中描述了POG的结构，美国专利4,766,106中描述了POG/IL-2缀合物，将这两篇文献全文引入本发明以作参考。
可使用另外的药物载体来控制本发明分子的作用持续时间。可将本发明分子包封到微胶囊中，所述微胶囊是通过凝聚技术或通过界面聚合(羟甲基纤维素或明胶微胶囊)制备的，以形成胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或乳剂(macroemulsion)。制备脂质体递送系统的方法描述于Gabizon等人，Cancer Research(1982)424734；Cafiso，Biochem Biophys Acta(1981)649129；和Szoka，Ann Rev Biophys Eng(1980)9467中。其它药物递送系统是本领域已知的，并描述在例如Poznansky等人，DRUG DELIVERY SYSTEMS(R.L.Julian，ed.，Oxford，N.Y.1980)，pp.253-315；M.L.Poznansky，Pharm Revs(1984)36277中。
制备了液体药物组合物后，可将其冷冻干燥以防止降解或保持无菌。将液体组合物冷冻干燥的方法是本领域技术人员已知的。在临用前，可用无菌稀释剂(例如林格氏溶液、蒸馏水、或无菌盐水)将组合物稀释，所述无菌稀释剂可包含另外的组分。重新配制后将组合物对个体给药。
优选的给药途径是非胃肠道给药。在非胃肠道给药中，将本发明组合物配制成单位剂量注射剂型例如具有可药用非胃肠道给药载体的溶液、悬浮液或乳剂。这样的载体本身是无毒的，并不具有治疗作用。这样的载体的实例有盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、和Hanks溶液。也可以使用非水载体例如固定油。优选的载体是5％葡萄糖盐水溶液。载体可含有少量添加剂例如提高等渗性和化学稳定性的物质，包括缓冲剂和防腐剂。本发明非肽分子可经口给药，包括以悬浮液或片剂的形式经口给药。液体制剂可通过吸入冷冻干燥的或气雾化的微胶囊来给药。也可以使用栓剂。
给药剂量和方式取决于个体。一般情况下，将组合物给药以使得抗体的给药剂量为1μg/kg-20mg/kg、更优选20μg/kg-10mg/kg、最优选1-7mg/kg。剂量可在临床试验中通过常规实验确定，首先是通过从抗体有效的动物模型中外推来确定最佳剂量。抗体可作为快速浓注剂量给药以将循环水平提高10-20倍，并在快速浓注后保持4-6小时。还可以在快速浓注后使用连续输注。
这样的剂量范围确定实验还可以监测多种与CD40-CD40L途径有关的指标，包括B-淋巴细胞、单核细胞或树状细胞的减少，或游离免疫球蛋白的减少，和对疾病症状的影响。还可以监测不利作用和副作用。
本发明分子的体内作用可从不引起携带CD40的细胞包括角质形成细胞增殖或分化的一些抗-CD40抗体的已知作用推断出来。已如下所述研究了称为5D12的抗-CD40单克隆抗体对角质形成细胞的作用。1.确定5D12结合表位与CD40L结合表位的位置测试5D12与相当于CD40细胞外域氨基酸序列的一组重叠合成肽的反应性。由于在蛋白质印迹中测试时Mab 5D12与CD40的结合很弱，进行一些对照实验以确定5D12是否仍然与ELISA系统中的变性CD40结合。通过在37℃干燥过夜或者通过在PBS中于4℃培养过夜将CD40-Ig包被在ELISA板上。对于每一种情况，都通过煮沸10分钟和/或使用1mM DTT来预处理CD40-Ig。
这些小规模实验证实了在包被前将抗原煮沸没有显著降低Mab5D12的结合。然而，将CD40-Ig中的二硫键还原大大降低了Mab 5D12的结合。因为在这些条件下保留了弱信号，所以决定进行Pepscan分析，该分析表明了Mab 5D12与CD40细胞外部分的一个特异性12-mer肽发生了强烈反应。(参见SEQ ID NO2)该肽相当于成熟蛋白的氨基酸32-43。在CD40序列中的该位置存在有与得自非人的灵长目动物的CD40的高度(90％)同源性。相反，其与不结合5D12的鼠和牛CD40的同源性程度分别仅为42％和58％。有趣的是，该肽与CD40上的CD40L结合位点相隔很远。参与结合CD40L的CD40中的氨基酸位于成熟蛋白的氨基酸70-120区域。CD40L-CD40相互作用似乎集中在CD40上的至少两簇残基上，并且预计CD40L-CD40接触是沿着两个CD40L单体与一个CD40链的界面形成的(Bajorath等人，Biochemistry 349884(1995))。附图1表明了在CD40细胞外域模型上的假定的5D12结合表位的位置(Bajorath和Aruffo，Proteins 2759((1997))。在该模型中，氨基酸32-43很突出，呈粗体状，并假定有一定数目的残基涉及虚线所示的CD40L结合。该模型清楚地表明了假定的CD40结合表位位于CD40分子的“外面”，此“外面”是基于下述假说即3个CD40单体在一个CD40L三聚体周围结合。2.CD40L结合到与5D12不同的CD40上的另一位点；5D12似乎影响CD40L的信号传导初步的二色FACS分析表明，5D12和FITC-标记的可溶性三聚CD40L(CD40L-FITC)可同时与CD40表达细胞结合。进行另外的实验以测试下述假说5D12结合到与CD40L不同的表位上。将JY B细胞与或其与CD40L-FITC预培养不影响用饱和量的5D12获得的染色强度。该相互实验表明饱和量的5D12不影响随后的CD40L FITC结合(附图2)。相反，将JY B细胞与其它抗-CD40单克隆抗体(其中一个称为G28.5)预培养可阻止随后的CD40L-FITC结合(附图3)。
测定随着时间的延长5D12和CD40L从染色的JY B细胞中的消失。当将用CD40L-FITC标记的JY B细胞洗涤并随后在37℃培养时，荧光信号在几个小时后下降。当将CD40L-FITC加载的细胞在5D12存在下培养时，CD40L-FITC以大约相同的速度从细胞表面上释放下来。此外，在相互实验中，在与5D12培养期间JY B细胞上的CD40水平似乎没有显著改变，CD40L-FITC与细胞预结合也没有影响使用5D12检测的CD40水平。
简言之，这些实验清楚地表明了5D12在体外(i)不与CD40L竞争与CD40的结合；(ii)不引起与CD40结合的CD40L的释放；和(iii)不引起CD40从细胞表面上的调整。上面的结果表明，5D12对CD40的抑制作用超过了CD40L的刺激作用。5D12可以以这样的途径调节CD40，即当CD40L已经与CD40结合时，经由CD40的信号传导被阻止或者中止。3.5D12抑制CD40L介导的激活在THP-1测定中，测试通过已知经由NFOB进行信号传导的多种不同刺激诱导的鼠5D12对IL-8产生的影响。结果发现，在其中Mab5D12完全抑制CD40L-介导的IL-8生成的浓度下，对用通常诱导IL-8产生的LPS、TNF-α、PMA或ionomycin刺激的THP-1细胞的IL-8产生没有任何影响。4.抗-CD40抑制角质形成细胞的激活角质形成细胞是表达CD40的免疫活性细胞。据信在某些炎性皮肤病中，角质形成细胞表达的CD40的量增加，并且可与CD40L表达激活T细胞连接。该连接可引起某些炎性介体释放，并可因此参与某些炎性皮肤病。使用ELISA来测试通过借助CD40L转染细胞或可溶性CD40L的IFFY-γ预处理的培养的人角质形成细胞的CD40(CD40+角质形成细胞)是否可增加趋化因子IL-8、RANTES和MCP-1以及补体蛋白C3和因子B的产生。
还通过细胞计数测试CD40+角质形成细胞的CD40活化对补体调节蛋白膜辅因子蛋白(″MCP″)、分解加速因子(″DAF″)和CD59表达的影响。
CD40+角质形成细胞的CD40激活大大地上调了IL-8和RANTES的释放，中等程度地调节了MCP-1的释放。C3和因子B的产生以及MCP、DAF、和CD59的表达没有改变。使用未转染细胞作为对照，将CD40+角质形成细胞和转染细胞(彼此在Transwell系统中进行或不进行物理接触)共培养，并用中和性抗-CD40单克隆抗体抑制CD40活化，证实了使用CD40L转染细胞的结果的特异性。
这些实验证实了抗-CD40分子能有效地抑制角质形成细胞活化。这类分子可有效地治疗牛皮癣和其它炎性皮肤病。
应当理解，本文所用的术语和表达仅是举例性的，而不是限制性的，并且本发明范围仅由权利要求书限定，并包括这些权利要求主题的所有同等物。
序列表序列表<110>PASCH，M.
Bos，J.
THOMAS，David<120>用于治疗牛皮癣和其它炎性皮肤病的CD40拮抗剂<130>TNX00-05<140>To Be Assigned<141>2001-04-19<150>60/198,174<151>2000-04-19<160>2<170>专利3.0版本<210>1<211>277<212>PRT<213>人CD40<400>1Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr1 5 10 15Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu20 25 30Tle Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val35 40 45Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu50 55 60Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His65 70 75 80Lys Tyr Cys Asp Pro Ash Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr
85 90 95Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr100 105 110Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly115 120 125Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu130 135 140Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys145 150 155 160Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln165 170 175Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu180 185 190Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile195 200 205Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn210 215 220Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp225 230 235 240Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His245 250 255Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser260 265 270Val Gln Glu Arg Gln275<210>2<211>12<212>PRT<213>人<400>2Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly1 5 10
权利要求
1.抑制角质形成细胞免疫活化的方法，包括施用与CD40结合、但不激活CD40表达角质形成细胞的分子。
2.权利要求1的方法，其中所述分子不改变C3、因子B、MCP、DAF、或CD59的表达。
3.权利要求1的方法，其中所述分子靶向结合于SEQ ID NO2所代表的表位、或与SEQ ID NO2所代表的表位相互作用。
4.权利要求1的方法，其中所述分子与CD40结合，但不干扰CD40L与CD40的结合。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述分子是单克隆抗体或其片段。
6.权利要求5的方法，其中所述单克隆抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、DelmmunisedTM抗体、或单链抗体。
7.抑制角质形成细胞免疫活化的方法，包括施用诱导抗-CD40抗体内源性产生的肽、抗体或其片段，或编码抗-CD40抗体或其片段的基因。
8.治疗牛皮癣或其它炎性皮肤病的方法，包括施用其量能足以抑制角质形成细胞免疫活化的与CD40结合或相互作用的分子。
9.权利要求8的方法，其中所述分子与SEQ ID NO2所代表的表位结合或相互作用。
10.权利要求8的方法，其中所述分子与CD40结合，但不干扰CD40L与CD40的结合。
11.权利要求8-10任一项的方法，其中所述分子是单克隆抗体或其片段。
12.权利要求11的方法，其中所述单克隆抗体是嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、DelmmunisedTM抗体、或单链抗体。
全文摘要
治疗牛皮癣或其它炎性皮肤病症的方法，包括施用其量能足以抑制角质形成细胞免疫活化的抗－CD40分子例如mAb 5D12。所述抗－CD40分子包括抗体、肽和其它分子。
文档编号A61K48/00GK1450912SQ01811379
公开日2003年10月22日 申请日期2001年4月19日 优先权日2000年4月19日
发明者M·C·帕斯奇, J·D·博斯, D·托马斯 申请人:泰诺士公司