用于增强的吸收的组合物和剂型的制作方法

专利名称：用于增强的吸收的组合物和剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的受控递送和用于此目的的方法、剂型和装置。具体地，本发明涉及用于药物化合物的增强吸收和受控递送的制剂、剂型、方法、和装置。
背景技术：
在常规的药物开发中，选择剂型(如碱或盐)一方面以获得最稳定的剂型为基准，另一方面以提供在上胃肠(G.I.)道的最大吸收为基准。如大多数药物的剂型被设计成药物剂量的立即释放，剂型被制造为充分地溶解于上G.I.道中并通常在小肠和大肠的G.I.环境(pH＝约5-7)中为高度解离的，即，高度带电的。
由于在上G.I.道中用于药物吸收的大得多的表面面积，药物开发还典型地靶向用于在上G.I.道吸收而不是在下G.I.道吸收的药物剂型。下G.I.道没有上G.I.道中所存在的微绒毛。微绒毛的存在大大地增加用于药物吸收的表面面积，并且上G.I.道的表面面积为下G.I.道的480倍。上、下G.I.道细胞特征的差别还造成在下G.I.道中的差的分子吸收。
图1说明化合物穿过G.I.道上皮的转运的两个常见途径。由10a、10b、10c表示的各上皮细胞沿着小肠和大肠形成细胞屏障。各细胞被水通道或紧密连接如连接12a、12b分开。穿过上皮的转运通过跨细胞途径进行或通过细胞旁途径进行。由图1中箭头14表示的跨细胞转运途径涉及化合物通过被动扩散或通过载体介导的转运穿过上皮细胞壁和上皮细胞体的移动。细胞旁转运途径涉及分子通过各细胞之间的紧密连接的移动，如箭头16所示。细胞旁转运特异性较低，但是具有大得多的总体能力，部分地是因为其在G.I.道的整个长度上发生。然而，紧密连接沿着G.I.道的长度而改变，具有从近端到远端增加的紧密连接的有效″紧密度″梯度。因此，上G.I.道中的十二指肠比上G.I.道中的回肠更易“渗漏”，回肠比下G.I.道中的结肠更易“渗漏”(Knauf，H.等人，Klin.Wochenschr.，60(19)1191-1200(1982))。
因为药物在上G.I.道中典型的停留时间为约四到六小时，下G.I.吸收较差的药物在口服摄入后的仅四到六小时的时间内被身体吸收。经常地，医学上期望给用的药物在一整天内都以相对恒定的浓度存在于患者的血流中。为了使用表现出最小的下G.I.道吸收的常规药物制剂实现这一目的，患者需要每天摄入药物三到四次。对患者造成不便的实践经验显示这不是最佳的治疗方案。因此，期望这种药物每天给药一次可实现在一整天内的长期吸收。
为了提供恒定的剂量治疗，常规的药物开发提出了许多控制释放药物系统。这种系统通过在给药之后延长时间段内释放它们的药物有效载荷而起作用。然而，这些常规形式的控制释放系统在药物表现出最小结肠吸收时无效。因为药物只在上G.I.道中吸收和因为药物在上G.I.道中的停留时间只有四到六小时，提出的控制释放剂型可以在剂型在上G.I.中的停留时间之后释放其有效载荷的事实不意味着身体在四到六小时的上G.I.停留之后继续吸收控制释放药物。而是，在剂型进入下G.I.道之后由控制释放剂型释放的药物通常不被吸收而是被从身体排出。
为此，已经进行尝试提供补救办法。这些尝试通常未能提供令人满意的结果。
因此，需要开发化合物、方法和产品，以实现先前未知的增强的药物吸收，从而在整个胃肠道内具有高度吸收。

发明内容
在一个方面，本发明涉及包括络合物(complex)的物质，络合物包括药物部分和转运部分。
在另一个方面，本发明涉及生产组合物的方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的介电常数的溶剂的存在下合并，以形成络合物；和从溶剂分离络合物。
在一个方面，本发明涉及治疗方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的介电常数的溶剂的存在下合并，以形成络合物；从溶剂分离络合物；和将分离的络合物对有需要的患者给药。
在另一个方面，本发明涉及改善药物部分的吸收的方法，其包括提供药物部分与转运部分的络合物；和将络合物对有需要的患者给药。


以下附图并非按比例绘制，其用于说明本发明的多种实施方案。
图1为胃肠道上皮细胞图，说明药物穿过G.I.道上皮细胞的两种转运途径。
图2表示初级渗透泵(elementary osmotic pump)剂型的图。
图3表示渗透剂型(osmotic dosage form)的图。
图4表示三层的渗透剂型的图。
图5A-5C表示控制释放剂型的图。
图6表示二甲双胍的化学结构。
图7为盐酸二甲双胍的辛醇/水分配系数的对数值作为其pH的函数的图。
图8A表示制备二甲双胍-转运部分络合物的通用合成反应流程图。
图8B表示制备二甲双胍-转运部分络合物的通用合成反应流程图，其中转运部分包括羧基。
图8C表示制备二甲双胍-脂肪酸络合物的合成反应流程图。
图9A-9D为对于盐酸二甲双胍(图9A)、月桂酸钠(图9B)、和盐酸二甲双胍与月桂酸钠的物理混合物(图9C)、以及二甲双胍-月桂酸根络合物(图9D)的HPLC谱图。
图10A-10B为对于盐酸二甲双胍(圆形)、与琥珀酸根络合的二甲双胍(倒三角形)、与癸酸根络合的二甲双胍(正方形)、与月桂酸根络合的二甲双胍(菱形)、与棕榈酸根络合的二甲双胍(三角形)以及与油酸根络合的二甲双胍(八角形)，以微西门子/厘米(μS/cm)表示的电导率作为二甲双胍浓度的函数图(图10A)、以及未电离药物的百分比作为二甲双胍浓度的函数图(图10B)。
图11表示对于盐酸二甲双胍(圆形)和二甲双胍-月桂酸根络合物(菱形)，在将所述化合物对大鼠口服管饲之后在大鼠中的二甲双胍血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数。
图12表示在使用冲洗-结扎(flush-ligated)结肠模型中，对于盐酸二甲双胍(圆形)、与琥珀酸根络合的二甲双胍(菱形)、与棕榈酸根络合的二甲双胍(三角形)、与油酸根络合的二甲双胍(倒三角形)、与癸酸根络合的二甲双胍(正方形)、和与月桂酸根络合的二甲双胍(八角形)，在大鼠中的二甲双胍血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数。
图13表示在使用冲洗-结扎的结肠模型中，盐酸二甲双胍和月桂酸钠的物理混合物(圆形)以及月桂酸二甲双胍络合物(正方形)的在大鼠血浆中的生物利用度百分比作为二甲双胍剂量(mg碱/kg)的函数。
图14为使用冲洗-结扎的结肠模型静脉内给药2mg/kg盐酸二甲双胍(三角形)之后和每只鼠以10mg剂量给药盐酸二甲双胍(圆形)或月桂酸二甲双胍络合物(菱形)之后二甲双胍碱的血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数图。
图15表示本发明的剂型的二甲双胍平均释放速率(mg/小时)作为时间(小时)的函数。
图16A表示加巴喷丁的结构。
图16B表示普瑞巴林的化学结构。
图16C表示制备加巴喷丁-烷基硫酸根络合物的合成反应流程图。
图16D表示制备普瑞巴林-烷基硫酸根络合物的合成反应流程图解。
图17A-17D为加巴喷丁(图17A)、月桂基硫酸钠(图17B)、加巴喷丁和月桂基硫酸钠的物理混合物(松散离子对)(图17C)、和加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(图17D)的FTIR扫描图。
图18表示对于静脉内给药的加巴喷丁(三角形)和通过插管法给药到结扎结肠中的加巴喷丁(圆形)和通过插管法给药到结扎结肠中的加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(菱形)，在大鼠中的加巴喷丁血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数。
图19A表示静脉内给药的加巴喷丁(三角形)和以5mg(圆形)、10mg(正方形)和20mg(菱形)剂量给药到十二指肠的加巴喷丁的在大鼠中的加巴喷丁血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数。
图19B表示静脉内给药的加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(三角形)和以5mg(圆形)、10mg(正方形)和20mg(菱形)剂量给药到十二指肠的加巴喷丁-月桂基硫酸酯络合物的在大鼠中的加巴喷丁血浆浓度(ng/mL)的作为时间(小时)的函数。
图19C为将加巴喷丁(倒三角形)或加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(圆形)对大鼠十二指肠给药之后加巴喷丁的生物利用度(％)作为剂量的函数图。
图20A-20C表示制备铁-脂肪酸络合物的合成反应流程图。
图21A-21D表示示例性的DPP IV抑制剂的结构。
详细说明定义通过参考以下本文中提供的定义、附图和示例性公开可以更好地理解本发明。
“组合物”是指本发明络合物中的一种或多种，其任选地与另外的活性药物组分组合，并且任选地与非活性组分组合，如可药用的载体、赋形剂、悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂等。
“络合物”是指包括通过紧密离子对键(tight-ion pair bond)结合的药物部分和转运部分的物质。可以通过由以下关系式表征的在辛醇/水中分配行为的差别，将药物部分-转运部分络合物与药物部分与转运部分的松散离子对区别开ΔLogD＝Log D(络合物)-Log D(松散离子对)≥0.15(等式1)其中分配系数(表观分配系数)D为在25℃下在设定pH(典型地为约pH＝5.0到约pH＝7.0)下在辛醇中的药物部分和转运部分的所有物质的平衡浓度与相同物质在水(去离子水)中的平衡浓度的比值。对于根据本文教导制备的药物部分和转运部分的络合物测定Log D(络合物)。对药物部分和转运部分在去离子水中的物理混合物测定Log D(松散离子对)。Log D可以用实验方法进行测定或对于松散离子对可使用市售的软件包预测(如，ChemSilico，Inc.，Advanced Chemistry Development Inc)。
例如，可以测定假定的络合物(在25℃下，在去离子水中)的辛醇/水表观分配系数(D＝C辛醇/C水)，并将其与在25℃下在去离子水中的转运部分和药物部分的1∶1(mol/mol)物理混合物相比较。如果假定的络合物(D+T-)的Log D与D+‖T-的1∶1(mol/mol)物理混合物的Log D之间的差别大于或等于0.15，则证实假定的络合物为本发明的络合物。
在优选实施方案中，ΔLog D≥0.20，更优选ΔLog D≥0.25，更优选ΔLog D≥0.35。
本文中使用的术语“DPP IV”是指二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5)，又名CD26。“DPP IV抑制剂”是指表现出抑制DPP-IV的酶活性的分子，然而该分子也可对其它DPP酶具有抑制活性。DPP IV抑制剂保持底物分子的作用，底物分子包括但不限于GLP-1、GIP、肽组氨酸蛋氨酸、P物质、神经肽Y、和通常在第二氨基末端位置包含丙氨酸或脯氨酸残基的其它分子。在本发明的上下文中，“DPP IV抑制剂”还包括其活性代谢物和前药。示例性的DPP IV抑制剂包括1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷；1-{N-(5，6-二氯烟酰基)-L-鸟氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷盐酸盐；和在WO 2004032836、WO2004/024184、WO03/000250中公开的化合物，其都被并入本文作为参考；和在例如WO98/19998、DE19616 486 Al、WO00/34241、WO95/15309、WO01/72290、WO01/52825、WO93/10127、WO99/25719、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67278和WO99/67279中公开的化合物。
“剂型”是指处在适合对有需要的患者给药的介质、载体、赋形剂、或装置中的药用组合物。
“药物”或“药物部分”是指在对主体给药时提供某些药理学作用的药物(drug)、化合物、或药剂(agent)、或这种药物、化合物或药剂的残基。为了形成络合物，药物包括酸性、碱性、或两性离子结构单元，或包括酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。在本发明的实施方案中，包括酸性结构单元或酸性残留结构单元的药物部分与包括碱性结构单元或碱性残留结构单元的转运部分络合。在本发明的实施方案中，包括碱性结构单元或碱性残留结构单元的药物部分与包括酸性结构单元或酸性残留结构单元的转运部分络合。在本发明的实施方案中，包括两性离子结构单元或两性离子残留结构单元的药物部分与包括酸性或碱性结构单元或酸性或碱性残留结构单元的转运部分络合。在一个实施方案中，酸性结构单元或酸性残留结构单元的pKa小于约7.0，优选小于约6.0。在一个实施方案中，碱性结构单元或碱性残留结构单元的pKa大于约7.0，优选大于约8.0。两性离子结构单元或两性离子残留结构单元，根据如何与转运部分形成络合物而定，根据它们各自的碱性结构单元或碱性残留结构单元或它们的酸性结构单元或酸性残留结构单元进行分析。
“脂肪酸”是指通式CH3(CnHx)COOH的有机酸的任一种，其中烃链为饱和的(x＝2n，如棕榈酸，CH3C14H28COOH)或不饱和的(对于单不饱和的，x＝2n-2，如油酸，CH3C16H30COOH)。
“加巴喷丁”是指1-(氨基甲基)环己烷乙酸，其分子式为C9H17NO2，分子量为171.24。其可以商品名称Neurontin而商购，其结构如图16A中所示。
“肠”或“胃肠道(G.I.)道”是指从胃的下端开口延伸到肛门的消化道部分，其包括小肠(十二指肠、空肠、和回肠)和大肠(升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、和直肠)。
“松散离子对”是指在生理学pH下和在水相环境中可容易地与其它可存在于松散离子对环境中松散配对或游离的离子交换的离子对。可以使用同位素标记和NMR或质谱学在生理学pH下和水相环境中通过显示松散离子对中的成员与另一个离子的互换而用实验方法发现松散离子对。还可以通过使用反相HPLC在生理学pH下和水相环境中表明离子对的分离而用实验方法发现松散离子对。松散离子对也可称为“物理混合物”并且为通过在介质中将离子对物理地混合在一起而形成。
“下胃肠道”或“下G.I.道”是指大肠。
“患者”是指需要治疗干涉的动物，优选哺乳动物，更优选人类。
“药用组合物”是指适合于对有需要的患者给药的组合物。
“普瑞巴林”是指(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)。普瑞巴林在文献中还指(S)-3-异丁基GABA或CI-1008。普瑞巴林的结构如图16B中所示。
“残留结构单元”是指通过与另一个化合物、化学基团、离子、原子等相互作用或反应而被修饰的结构单元。例如，羧基结构单元(COOH)与钠相互作用形成钠羧酸盐，则COO-为残留结构单元。
“溶剂”是指其中可全部地或部分地溶解多种其它物质的物质。在本发明中，优选的溶剂包括含水溶剂、和介电常数小于水的溶剂。优选溶剂的介电常数小于水。介电常数为溶剂极性的量度，并且示例性溶剂的介电常数如表1中所示。
表1示例性溶剂的特性

溶剂水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和乙酸是极性质子溶剂，具有与负电性原子连接的氢原子，负电性原子通常为氧。溶剂丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、和乙腈为偶极非质子溶剂，并且在一个实施方案中，优选其用于形成本发明的络合物。偶极非质子溶剂不含OH键，但是通常具有借助于碳和氧或氮之间的多重键的大键偶极。大多数偶极非质子溶剂包含C-O双键。介电常数小于水的溶剂对于形成本发明的络合物特别有用。表1中所示的偶极非质子溶剂的介电常数比水低至少两倍，并且其偶极矩接近或大于水。
“结构单元”是指(i)作为更大分子的一部分的、和(ii)具有可以辨别的化学官能度的化学基团。例如，化合物上的酸性基团和碱性基团为结构单元。
“物质”是指具有特定特征的化学实体。
“紧密离子对”是指在生理学pH下和在水相环境中不能容易地与其它可能存在于紧密离子对的环境中松散配对或游离的离子交换的离子对。可以使用同位素标记和NMR或质谱学在生理学pH下和水相环境中通过显示没有紧密离子对的成员与另一个离子的互换而用实验方法发现紧密离子对。还可以通过使用反相HPLC在生理学pH下和水相环境中通过表明没有离子对的分离而用实验方法发现紧密离子对。
“转运部分”是指与药物部分能够形成络合物的化合物、或已经与药物部分形成络合物的化合物的残基，其中，与未络合药物相比，转运部分用于改善药物的跨上皮组织的转运。转运部分包括疏水性部分和酸性、碱性、或两性离子结构单元，或酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。在优选实施方案中，疏水性部分包括烃链。在一个实施方案中，碱性结构单元或碱性残留结构单元的pKa大于约7.0，优选大于约8.0。两性离子结构单元或两性离子残留结构单元根据如何与药物部分形成络合物而定，根据它们各自的碱性结构单元或碱性残留结构单元或它们的酸性结构单元或酸性残留结构单元进行分析。
在更优选的实施方案中，转运部分包括可药用的酸，包括但不限于羧酸及其盐。在实施方案中，转运部分包括脂肪酸或其盐、苯磺酸或其盐、苯甲酸或其盐、富马酸或其盐、或水杨酸或其盐。在优选实施方案中，脂肪酸或其盐包括6到18个碳原子(C6-C18)，更优选8到16个碳原子(C8-C16)，更优选10到14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。
在更优选的实施方案中，转运部分包括烷基硫酸酯(饱和或不饱和的)及其盐，如钾、镁、和钠盐，具体包括辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、月桂基硫酸钠、和十四烷硫酸钠。在优选实施方案中，烷基硫酸酯或其盐包括6到18个碳原子(C6-C18)，更优选8到16个碳原子(C8-C16)，更优选10到14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。其它的阴离子表面活性剂也是可用的。
在另一个更优选的实施方案中，转运部分包括可药用的伯胺或其盐，具体为脂肪族伯胺(饱和和不饱和)或其盐、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因、胆碱、氨丁三醇、葡甲胺、镁、铝、钙、锌、烷基三甲基氢氧化铵、烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵和苄索氯铵。其它包括仲胺或叔胺的可药用的化合物及其盐、和阳离子表面活性剂也是可用的。
“上胃肠道”或“上G.I.道”是指包括胃和小肠的胃肠道部分。
络合物的形成和表征已经令人惊讶地发现，吸收特征较差的许多常见药物部分，一旦与某些转运部分络合，就表现出显著增强的吸收，特别是下G.I.道吸收，虽然也可增强上G.I.道吸收。更令人惊讶的是，本发明的络合物与包括与本发明络合物相同的离子的松散离子对(即未络合形式)相比，表现出改善的吸收。
已经将这些意想不到的结果应用于许多类别的药物部分，包括具有碱性结构单元或碱性残留结构单元的药物部分。应用本发明的这种药物部分的例子包括二甲双胍、铁、盐酸雷尼替丁、盐酸西替利嗪、琥珀酸舒马普坦盐、盐酸氧可酮、盐酸曲马多、盐酸ciprofaxicin、二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制剂、和盐酸西咪替丁。还将本发明的意想不到的结果应用于包括两性离子结构单元或两性离子残留结构单元的药物部分。本发明应用的这种药物部分的例子为加巴喷丁和左旋多巴。还将本发明的意想不到的结果应用于包括酸性结构单元或酸性残留结构单元的药物部分。本发明应用的这种药物部分的例子为雷贝拉唑钠。
以下提供本发明的优选实施方案的实施例。提供的和优选的实施方案为其中形成具有二甲双胍、铁和加巴喷丁的络合物。
虽然不希望束缚于对机制的具体理解，本发明的发明人提供如下理由当松散离子对被置于极性溶剂环境中时，假设极性溶剂分子本身将插入到离子键所占据的空间内，从而将结合的离子分开。可在自由离子周围形成溶剂化外壳，包括静电结合于自由离子的极性溶剂分子。然后这种溶剂化外壳防止自由离子与另一个自由离子形成除松散离子对离子键之外的任何键合。在其中有多种抗衡离子存在于极性溶剂中的情况中，任何给出的松散离子对可对抗衡离子竞争相对敏感。
这种作用在极性(表示为溶剂的介电常数)增加时更加明显。根据库仑定律，具有电荷(q1)和(q2)并且在介电常数(ε)的介质中以距离(r)分开的两个离子之间的力为F=-q1q24πϵ0ϵr2]]>(等式2)其中εo为真空介电常数。该等式表示介电常数(6)对于在溶液中的松散离子对的稳定性的重要性。在具有高介电常数(ε＝80)的水溶液中，如果水分子攻击离子键并将带相反电荷的离子分开，则静电引力显著降低。
因此，一旦存在于离子键的附近，则高介电常数溶剂分子将攻击键并最终将其破坏。然后未结合的离子在溶剂中自由地到处移动。这些性质定义了松散离子对。
紧密离子对在形成上不同于松散离子对，因此具有与松散离子对不同的性质。紧密离子对通过减少两个离子之间键合空间中的极性溶剂分子数而形成。这使得离子紧密地移动在一起，产生比松散离子对键显著更强的键，但是仍然认为其是离子键。如在本文中更充分公开的，使用极性比水低的溶剂得到紧密离子对以减少离子之间的极性溶剂的截留。
对于松散离子对和紧密离子对的另外的讨论，参见D.Quintanar-Guerrero等人，Applications of the Ion Pair Concept to HydrophilicSubstances with Special Emphasis on Peptides，Pharm.Res.14(2)119-127(1997)。
还可以使用色谱法观察松散离子对和紧密离子对之间的差异。使用反相色谱法，可以在不会分开紧密离子对的条件下容易地将松散离子对分开。
也可通过选择阳离子和阴离子相对于彼此的强度使得本发明的键更强。例如，在其中溶剂为水的情况中，可以选择阳离子(碱)和阴离子(酸)使得彼此更强烈地吸引。如果希望较弱的键，则可以选择较弱的吸引。
可以将生物膜部分作为脂质双分子层的一级近似模型，以理解跨过该膜的分子转运。由于不利的分配，跨过脂质双分子层部分的转运(与主动转运蛋白等相反)对于离子是不利的。许多研究人员认为这种离子的电荷中和可以增强跨膜转运。
在“离子对”理论中，离子性药物部分与转运部分抗衡离子配对从而“隐藏”电荷和使得得到的离子对更容易移动通过脂质双分子层。这种方法引起了极大的关注和研究，特别是关于增强口服给药的药物跨过肠上皮细胞的吸收。
虽然离子对引起大量的关注和研究，但是其始终没有获得较大成功。例如，发现两个抗病毒化合物的离子对，与其说是由于离子对对跨细胞转运的影响，不如说是由于对单层完整性的影响，而没有产生增加的吸收。作者推断，由于体内系统发现的其它离子的竞争可能消除抗衡离子的有益作用，离子对的形成不是增强带电的亲水性化合物跨上皮转运的非常有效的策略。J.Van Gelder等人，″Evaluation of thePotential of Ion Pair Formation to Improve the Oral Absorption of twoPotent Antiviral Compounds，AMD3100 and PMPA″，Int.J.ofPharmaceutics 186127-136(1999)。其它作者注意到使用离子对的吸收实验并不总是以明确的机制起作用。D.Quintanar-Guerrero等，Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances withSpecial Emphasis on Peptides，Pharm.Res.14(2)119-127(1997)。
本发明的发明人意想不到地发现，这些离子对吸收实验的问题在于它们是使用松散离子对而不是紧密离子对进行的。实际上，本领域公开的许多离子对吸收实验没有明确地区分松散离子对和紧密离子对。本领域技术人员必须清楚，通过实际考察所公开的离子对生产方法公开的是松散离子对，并且注意到这种公开的生产方法涉及的是松散离子对而不是紧密离子对。松散离子对对抗衡离子竞争和溶剂介导的(如水介导的)与松散离子对结合的离子键的断裂相对敏感。因此，当离子对的药物部分到达肠上皮细胞膜壁时，其可能与转运部分结合在松散离子对中、或可能未与转运部分结合在松散离子对中。离子对存在于膜壁附近的机会比保持离子在一起的离子键在更大程度上取决于两种单独离子的局部浓度。当它们接近肠上皮细胞膜壁时缺少被结合的两部分，未络合的药物部分的吸收速率可能不受未络合的转运部分影响。因此，与单独给药药物部分相比，松散离子对只对吸收产生有限的影响。
相比之下，本发明的络合物在极性溶剂如水的存在下具有更稳定的结合。因此，本发明的发明人推论，通过形成络合物，药物部分和转运部分在它们接近膜壁时更可能结合为离子对键形式。这种结合将增加它们的电荷被隐藏和使得得到的离子对更容易移动通过细胞膜的机会。
在一个实施方案中，络合物包括药物部分和转运部分之间的紧密离子对键。如本文中讨论的，紧密离子对键比松散离子对键更稳定，从而增加药物部分和转运部分在它们接近膜壁时结合为离子对的可能性。这种结合将增加它们的电荷被隐藏和使紧密离子对键合络合物更容易移动通过细胞膜的机会。
需要指出的是，本发明的络合物相对于未络合的药物部分可改善通过G.I.道的吸收，而不只是下G.I.道，因为络合物意在改善通常不只是在下G.I.道中的细胞间运转。例如，如果药物部分为用于主要存在于上G.I.道的主动转运蛋白的底物，则由药物部分形成的络合物可能仍是用于那些转运蛋白的底物。因此，总的转运可为转运蛋白实现的转运通量加上由本发明提供的改善的细胞间运转的总和。在一个实施方案中，本发明的络合物提供在上G.I.道中、在下G.I.道中、和在上G.I.道与下G.I.道中的改善的吸收。
本发明的络合物可由多种的药物和转运部分制成。一般而言，首先选择药物部分，然后选择适当的转运部分以形成本发明的络合物。本领域技术人员在选择转运部分时可以考虑许多因素，包括但不限于转运部分的毒性和耐受性、药物部分的结构单元或结构单元残基的极性、药物部分的结构单元或结构单元残基的强度、转运部分的结构单元或结构单元残基的强度、转运部分的可能的治疗益处。在某些优选实施方案中，转运部分的疏水性部分包括疏水链，更优选为烷基链。这种烷基链可通过在空间上保护离子键免受极性溶剂分子的攻击而有助于促进络合物的稳定性。
在优选实施方案中，转运部分包含具有6到18个碳原子(C6-C18)的烷基硫酸酯或其盐，更优选为8到16个碳原子(C8-C16)，更优选10到14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。在其它优选实施方案中，转运部分包含具有6到18个碳原子(C6-C18)的脂肪酸或其盐，更优选为8到16个碳原子(C8-C16)，更优选10到14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。
可以将本发明的络合物结合在多种组合物中，特别是药用组合物中。在一个实施方案中，本发明包括组合物，其包括本发明的络合物和可药用载体。在另一个实施方案中，本发明包括药用组合物，其包括本发明的络合物和可药用载体。本发明的组合物中的络合物和其它组分的量、药用组合物、和剂型可由本领域技术人员根据药理学和类似要求决定。这种组合物的配制可根据常规的药学实践进行，包括研磨、混合、挤出、压紧、包衣等。
本发明的络合物可根据以下通用准则生产。可使用另外的策略，诸如对于在以下实施例中公开的铁络合物举例说明的策略。
首先，需要评价药物部分是否包括用于形成络合物(紧密离子对键)的部分的酸性结构单元或酸性残留结构单元。如果包括，则下一个评价为结构单元是否为酸性残基或酸残基。如果存在酸残基，则下一步为确定其是否为强酸或弱酸的残基。“弱酸”为具有小于约10-4的酸解常数的化合物。通常，如本文中使用的，弱酸为在溶于水中时形成温和的酸性溶液的化合物，即，溶液的pH值为约3-6。示例性的弱酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、及其取代形式。“强酸”通常是指具有大于1的酸解常数的化合物。如果残基被表征为强酸，则可使用离子交换处理药物部分以得到酸形式的药物部分，然后使用常规的化学技术将其分离。在一个实施方案中，在离子交换过程中使用的溶剂包括水和有机溶剂的混合物。如果残基为弱酸的残基，则可使用pH滴定处理药物部分，以降低环境pH得到酸形式的药物部分，然后使用常规的化学技术将其从水介质中分离。
然后将酸形式的药物部分，无论初始作为酸性结构单元或如本文中所述进行处理以得到酸形式的药物部分的酸性残留结构单元存在，在介电常数比水低的溶剂的存在下与转运部分(其可以其碱性形式存在)反应。适当的转运部分包括本文中公开的那些，并且优选包括阳离子表面活性剂、或胺及其盐。然后将络合物从溶剂分离。
如果结构单元为碱性的或碱性残基，则下一步是测定其是否为强碱和弱碱的残基。通常和如本文中使用的，弱碱为在溶于水中时形成温和的碱性溶液的化合物，即pH值约8-11的溶液。“强碱”通常是指在水溶液中高度离解的碱性化合物。如果残基为强碱的残基，则可以使用离子交换处理药物部分，以得到碱形式的药物部分，然后使用常规的化学技术将其分离。在一个实施方案中，在离子交换过程中使用的溶剂包括水和有机溶剂的混合物。如果残基为弱碱的残基，则可使用pH滴定处理药物部分，以提高环境pH，得到碱形式的药物部分，然后使用常规的化学技术将其从水介质分离。
然后将碱形式的药物部分，无论初始作为碱性结构单元存在或如本文中所述进行处理以得到碱形式的药物部分的碱性残基结构单元存在，随后在介电常数比水低的溶剂的存在下与转运部分(其可以其酸形式存在)反应。适当的转运部分包括本文中公开的那些，并且优选包括脂肪酸及其盐、阴离子表面活性剂或包含羧基的其它药学赋形剂。然后将络合物从溶剂分离。
如果结构单元为两性离子或两性离子残基，则下一步是确定是酸性基团还是碱性基团将与转运部分上的互补离子形成络合物。可将不通过结合与转运部分形成络合物的基团封闭。封闭非结合结构单元或残留结构单元优选的方法是调节环境的pH，使得非结合结构单元不离子化。例如，为了封闭酸性结构单元，降低环境pH，使得酸性结构单元不离子化，但是碱性结构单元离子化。为了封闭碱性结构单元，提高pH，使得碱性结构单元不离子化但是酸性结构单元离子化。一旦期望的结构单元已经被封闭，分离药物部分，然后在介电常数比水低的溶剂的存在下将其与转运部分反应。然后将络合物从溶剂分离。
在两性离子结构单元或两性离子残留结构单元的选择性方案中，使用离子交换处理转运部分，以得到转运部分的酸形式和碱形式，取决于酸性基团还是碱性基团将是与转运部分上的互补离子形成络合物的基团。可将不通过结合与转运部分形成络合物的基团封闭。然后可使转运部分的酸形式或碱形式与药物部分的离子化形式在含水介质、或含水介质与介电常数小于水的溶剂的混合物中反应，以形成络合物。然后使用常规的化学技术将络合物从水介质或混合物分离。
在选择性方案中，可利用药物部分和转运部分的抗衡离子的不同溶解性。例如，如果由抗衡离子构成的松散离子对不溶于水，则其将沉淀析出，留下药物部分和转运部分在溶液中。然后可形成络合物，或用介电常数小于水的溶剂萃取。这个策略的例子作为以下铁实施例的一部分被提供。
可以选择不同的溶剂用于本发明。溶剂的选择可部分地基于要溶解于其中的药物部分和/或转运部分的物理特性。示例性的溶剂为甲醇；其它溶剂也是适当的。例如，脂肪酸可溶于氯仿、苯、环己烷、乙醇(95％)、乙酸、和丙酮中。癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、和硬脂酸在这些溶剂中的溶解度(表示为g/L)在表2中表示。
表2 20℃下的脂肪酸溶解度(G/L)

在一个实施方案中，用于形成络合物的溶剂为介电常数小于水的溶剂，优选比水的介电常数小至少两倍，更优选比水的介电常数小至少三倍。
可以部分地基于溶剂/分子相互作用选择溶剂，特别是其中以混合物形式存在的较低介电溶剂相和水相的实施方案中。优选的溶剂不与药物部分或转运部分反应，并且在形成络合物之后相对容易地与络合物分离。与络合物的疏水性相比，溶剂的相对亲水性也是重要的。与络合物的疏水性相比，如果溶剂过于亲水，则络合物不能离开水相并进入溶剂相。络合物在形成之后需要能够进入较低介电溶剂相(如果存在)，但是游离的离子(具有相当高的极性)优选被排除在较低介电溶剂相(如果存在)之外。
如果络合物为沉淀物，则通过过滤分离络合物，并将其洗涤和干燥。如果络合物溶解，则可以使用一种或多种方法(1)在真空条件下蒸发溶剂，(2)结晶，或(3)溶剂提取随后蒸发。可由本领域技术人员最优化进行这些操作的条件。
示例性的剂型和用法可将本发明的络合物对有需要的患者给药。在实施方案中，本发明的络合物被配制为可对有需要的患者给药的剂型。在优选实施方案中，络合物配制为其中包括剂型的组合物，更优选为药用组合物。
本文中所述的络合物提供在G.I.道中的增强的吸收速率，特别是在下G.I.道中。现在描述使用络合物的剂型和治疗方法及络合物的增加的结肠吸收。应该理解，如下所述的剂型只是示例性的。
有多种剂型适合于与本发明的络合物使用。由于通过络合物实现了增强的下G.I.道吸收，提供了允许每天一次剂量给药以实现至少约12小时、优选至少约15小时、更优选至少约18小时、更优选至少约20小时的治疗效能的剂型。剂型可根据递送所需剂量的药物部分的任何设计构建和配制。通常，剂型为可口服给药的并且其大小适合于成形为常规的片剂或胶囊。根据多种不同方法中的一种生产可口服给药的剂型。例如，可将剂型生产为扩散系统，如储库型装置或基质型装置；溶出系统，如囊封的溶出系统(包括例如“微量定时丸剂(tiny timepill)”、和小珠)和基质溶出系统；和扩散/溶出系统和离子交换树脂系统的组合，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，第1682-1685页(1990)所述。
本发明的实践中一个重要的考虑是要由剂型递送的络合物的物理状态。在某些实施方案中，本发明的络合物可为糊态或液态，而在这样情况下固体剂型可能不适用于本发明的实践。在这种情况下，应该使用能够递送糊态或液态物质的剂型。或者，在某些实施方案中，可使用不同的转运部分以提高物质的熔点，从而使得本发明的络合物更有可能以固态存在。
适用于本发明的剂型的具体例子为渗透剂型。通常，渗透剂型至少部分地通过允许流体自由扩散而不允许药物或渗透性试剂(如果存在)自由扩散的半透性壁，利用渗透压力产生驱动力，用于将流体吸入到形成的室中。渗透系统的优点在于它们的操作为非pH依赖性的，因此在整个延长的期间内维持由渗透压所确定的速率，即使在剂型通过胃肠道和遇到具有显著不同pH值的不同的微环境时也是如此。对这种剂型的综述在Santus和Baker，“Osmotic drug deliverya review of thepatent literature”，Journal of Controlled Release，351-21(1995)中发现。渗透剂型还在以下的美国专利3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397、和5,156,850中详细描述，每个专利都被全文并入本文作为参考。
在本领域中被称作初级渗透泵剂型的示例性的剂型如图2中所示。剖视图中所示的剂型20也称为初级渗透泵，其包括包围和密封内室24的半渗透性壁22。内室包含本文中称为药物层26的单组分层，其包括与选择的赋形剂混合的络合物28。赋形剂适合于提供渗透性活性梯度，用于吸引来自外界环境的流体通过壁22并用于在流体浸渗时形成可递送的络合物制剂。赋形剂可包括适当的助悬剂，本文中也称为药物载体30、粘合剂32、润滑剂34，和被称为渗透助剂(osmagent)的渗透活性剂36。这些组分中的每一个的示例性材料在以下提供。
渗透剂型的半渗透性壁22可透过外来流体如水和生物学流体，但是基本上不能透过内室中的组分。可用于形成壁的材料基本上不易侵蚀并且在剂型的寿命过程中基本上不溶于生物学流体。用于形成半渗透性壁的代表性的聚合物包括均聚物和共聚物，如纤维素酯、纤维素醚、和纤维素酯-醚。可以将通量调节剂与壁形成材料混合，以调节壁的流体渗透性。例如，产生流体如水的渗透性显著增加的试剂经常基本上是亲水性的，而产生水的渗透性显著降低的那些基本上为疏水性的。示例性的通量调节剂包括多元醇、聚烷二醇、聚烷撑二醇、烷撑二醇的聚酯等。
在操作中，由于渗透活性剂的存在而在壁22两侧的渗透梯度引起胃液被浸渗通过壁，使药物层溶胀，并且在内室内形成可递送的络合物制剂(如溶液、悬浮液、浆料或其它可流动的组合物)。随着流体持续进入内室，可递送的络合物制剂被释放通过出口38。甚至随着药物制剂被从剂型释放，流体持续被吸入到内室中，从而推动持续的释放。这样，本发明的络合物以持续和连续的方式在延长时间段内释放。
图3为另一个示例性渗透剂型的示意图。这种类型的剂型在美国专利4,612,008、5,082,668、和5,091,190中详细描述，其都被并入本文作为参考。简单地说，剖视图中所示的剂型40具有半渗透性壁42，其限定了内室44。内室44包含双层的压缩芯，双层的压缩芯包括药物层46和推动层48。如下所述，推动层48为位移组合物，其布置在剂型内，使得随着在使用过程中推动层的膨胀，形成药物层的材料通过一个或多个出口孔如出口孔50被排出剂型。推动层可布置为如图3所示的使层状布置接触药物层，或者推动层可具有将推动层和药物层分开的一个或多个插入层。
药物层46包括与选择的赋形剂混合的络合物，选择的赋形剂如以上参照图2所讨论的那些。示例性的剂型可具有包括络合物、作为载体的聚(环氧乙烷)、作为渗透助剂的氯化钠、作为粘合剂的羟丙甲基纤维素、和作为润滑剂的硬脂酸镁的药物层。
推动层48包括渗透活性组分，如在本领域中称为渗透聚合物(osmopolymer)的一种或多种聚合物，其吸取含水流体或生物流体并溶胀。渗透聚合物为可膨胀的亲水性聚合物，其与水和含水生物流体相互作用并溶胀或膨胀到很高的程度，通常表现出2-50倍的体积膨胀。渗透聚合物可为未交联的或交联的，并且在优选实施方案中，渗透聚合物至少轻度交联，用于在使用过程中产生非常大并且纠缠的聚合物网状结构，以容易地排出剂型。可用作渗透聚合物的聚合物的例子在上述详细描述渗透剂型时的参考文献中提供。典型的渗透聚合物为聚(烯化氧)如聚(环氧乙烷)、和聚(羧甲基纤维素碱)，其中碱为钠、钾或锂。也可在推动层中包括另外的赋形剂如粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、和着色剂。在使用中，随着流体被吸取通过半渗透性壁，渗透聚合物溶胀并推动药物层，以引起药物经由出口孔从剂型的释放。
推动层还可以包括被称为粘合剂的组分，其通常为纤维素或乙烯基类聚合物，如聚n-乙烯基酰胺、聚n-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚n-乙烯基己内酯、聚n-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮等。推动层还可以包括润滑剂如硬脂酸钠或硬脂酸镁、和用于抑制组分氧化的抗氧化剂。代表性的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酰棕榈酸酯、丁羟茴醚、2-和3-叔丁基-4-羟基茴香醚的混合物、和丁羟甲苯。
也可将渗透助剂结合在渗透剂型的药物层和/或推动层中。渗透助剂的存在确立了跨半渗透性壁的渗透活性梯度。示例性的渗透助剂包括盐如氯化钠、氯化钾、氯化锂等，和糖如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、和碳水化合物。
继续参考图2或3，该剂型可任选地包括外包衣(未示出)，用于将剂型根据剂量进行颜色编码，或用于提供本发明的络合物或另一种药物的立即释放。
在使用时，水流动跨过壁并进入推动层和药物层中。推动层吸取流体并开始溶胀，并且从而推动药物层44，使得层中的材料通过出口孔被排出并进入到胃肠道中。推动层48设计为吸取流体并继续溶胀，从而当剂型处于胃肠道中的整个过程中将本发明的络合物连续地从药物层排出。这样，剂型提供在12到20小时的时间内或在剂型通过G.I.道的基本上整个时期中，络合物到胃肠道的连续供应。因为络合物可容易地在上、下G.I.道中吸收，剂型的施用提供在剂型通过G.I.道的12-20小时内的药物部分到血流中的递送。
在实施方案中，本发明的剂型包括本发明的络合物和第二形式的药物部分(如松散离子对盐)，使得第二形式的药物可被上G.I.道吸收获得并提供络合物用于在下G.I.道中吸收。这样可以促进其中需要不同特征以最优化在整个G.I.道的吸收的情况中的最佳吸收。
包括本发明的络合物和第二形式的药物部分(如松散离子对盐)的具体的示例性剂型如图4中所示。这种类型的三层剂型在美国专利5,545,413、5,858,407、6,368,626、和5,236,689中详细描述，其都被并入本文作为参考。渗透剂型60具有三层的芯62，其包括以松散离子对存在的药物部分盐的第一层64、包括以本发明的络合物形式存在的药物部分的第二层66、和称为推动层的第三层68。三层剂型制备为具有第一层，其包括以松散离子对盐存在的85.0重量％的药物部分盐、10.0重量％的分子量为100,000的聚环氧乙烷、4.5重量％的分子量约35,000到40,000的聚乙烯吡咯烷酮、和0.5重量％的硬脂酸镁。第二层包括93.0重量％的络合物、5.0重量％的分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、1.0重量％的分子量约35,000到40,000的聚乙烯吡咯烷酮、和1.0重量％的硬脂酸镁。
推动层由63.67重量％的聚环氧乙烷、30.00重量％氯化钠、1.00重量％氧化铁、5.00重量％的羟丙甲基纤维素、0.08重量％丁羟甲苯和0.25重量％硬脂酸镁组成。半渗透性壁由80.0重量％的具有39.8％乙酰基含量的醋酸纤维素和20.0重量％的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物组成。
如图2-4中所示的那些剂型的溶出速率可以根据实施例6中所述的方法测定。通常，药物制剂从剂型的释放在接触水相环境之后开始。在图2说明的剂型中，存在于邻近出口孔的层中的药物部分-转运部分络合物在接触水相环境之后释放并在装置的使用期限过程中持续释放。图4中说明的剂型提供存在于邻近出口孔的药物层中的药物部分盐的初始释放，随后发生药物部分-转运部分络合物的释放。应该理解，这种剂型设计为在通过上G.I.道时释放药物部分盐，约对应于于通过的第一个八小时。络合物随着剂型通过下G.I.道而释放，对应于比摄入后约8小时更久的时间。这种设计利用了由络合物提供的增加的下G.I.道吸收。
图5A-5C说明本领域中已知的并且在美国专利5,534,263、5,667,804、和6,020,000中描述的另一个示例性的剂型，其都被具体地并入本文作为参考。简要地，图5A中表示了在被摄入到胃肠道中之前的剂型80的剖视图。该剂型包括含络合物的圆柱形基质82。优选基质82的端部84、86为圆形的并为凸面的形状，以保证容易摄入。带状物88、90、和92同心包围圆柱形基质并且由在水相环境中具有相对不溶性的材料形成。适当的材料在如上所述的专利和以下的实施例6中提出。
在剂型80被摄入之后，在带状物88、90、92之间的基质82的区域开始浸蚀，如图5B中说明的。基质的浸蚀引发络合物到G.I.道的流体环境中的释放。随着剂型继续通过G.I.道，基质继续浸蚀，如图5C中说明的。这时，基质的浸蚀已经进行到剂型分为三部分94、96、98的程度。浸蚀将继续进行直到每个片的基质部分完全浸蚀。其后带状物94、96、98被排出G.I.道。
应该理解，图2-5中所述的剂型只是设计用于并能够实现本发明的药物部分络合物到G.I.道的递送的多种剂型的示例性说明。药学领域技术人员可以识别适当的其它剂型。
本发明的络合物、组合物、和剂型可用于治疗多种适应症。通常，可使用本发明的络合物、组合物、和剂型治疗的适应症数目与可用于本发明实践的药物部分的数目相同。在一个方面，本发明提供通过给药包括本发明络合物的组合物或剂型治疗患者中的适应症如疾病或病症的方法，络合物的特征在于在药物部分和转运部分之间的杂化键或紧密离子对键。在一个实施方案中，通过口服将包括络合物和可药用赋形剂的组合物对患者给药。
给药的剂量通常根据患者的年龄、体重和状况，并考虑剂型和所需结果而进行调节。通常，可以给药一定量的包括本发明络合物的剂型和组合物，其提供一定量的处于通常的立即释放形式的未络合药物部分的数量级内的药物部分。由于由络合物提供的增强的吸收，络合物的剂量通常可以低于使用未络合药物部分的常规治疗所推荐的剂量。典型的剂量可包括的药物部分的量为约0.01微克药物部分到约5000mg药物部分，优选约1微克药物部分到约2500mg药物部分，更优选约10微克药物部分到约2000mg药物部分，更优选约100微克药物部分到约1500mg药物部分，更优选约500微克药物部分到约1000mg的药物部分。典型的剂量可包括的本发明的络合物的量为约0.01微克本发明的络合物到约5000mg本发明的络合物，优选约1微克本发明的络合物到约2500mg本发明的络合物，更优选约10微克本发明的络合物到约2000mg的本发明的络合物，更优选约100微克本发明的络合物到约1500mg本发明的络合物，更优选约500微克本发明的络合物到约1000mg本发明的络合物。
从前面所述可以看出如何满足本发明的不同的目的和特点。包括通过紧密离子对键或杂化键结合的药物部分和转运部分的络合物可提供相对于未络合药物部分所观察到的增强的药物部分的结肠吸收。该络合物从新工艺制备，其中将药物部分与溶解在溶剂中的转运部分如脂肪酸反应，溶剂的极性比水低，较低极性通过例如较低的介电常数证明。这种反应引起在药物部分和转运部分之间形成络合物，其中两种物质通过键结合，该键不是离子键，也不是共价键，而是紧密离子对键。
本发明涉及包括络合物的物质，络合物包括药物部分和转运部分。在优选实施方案中，转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与转运部分中的离子配对的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。在优选实施方案中，转运部分包括脂肪酸或其盐、苯磺酸或其盐、苯甲酸或其盐、富马酸或其盐、或水杨酸或其盐。在其它优选实施方案中，脂肪酸或其盐包括C6-C18脂肪酸或其盐，更优选地，C6-C18脂肪酸或其盐包括C12脂肪酸或其盐。在优选实施方案中，转运部分包括烷基硫酸酯或其盐，更优选烷基硫酸酯或其盐包括C6-C18烷基硫酸酯或其盐，更优选C6-C18烷基硫酸酯或其盐为月桂基硫酸钠。在优选实施方案中，转运部分包括可药用的伯胺、仲胺、或叔胺、或其盐。在更优选的实施方案中，药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。本发明另外涉及包括该物质和非活性组分的组合物，和涉及包括该组合物的剂型。本发明涉及治疗疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者给药该物质。在优选实施方案中，该物质通过口服、静脉内、皮下、肌内、透皮、动脉内、关节内、或皮内途径给药。
本发明涉及生产组合物的方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的溶剂的存在下组合，以形成络合物；和从溶剂分离络合物。在优选实施方案中，转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与转运部分中的离子配对的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。在优选实施方案中，药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与转运部分中的离子配对的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。在优选实施方案中，药物部分包括酸性结构单元或酸性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到酸形式的药物部分。在优选实施方案中，药物部分包括碱性结构单元或碱性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到碱形式的药物部分。在优选实施方案中，药物部分包括两性离子结构单元或两性离子残留结构单元；并且在药物部分与转运部分反应之前将两性离子结构单元或两性离子残留结构单元的非结合结构单元或残留结构单元封闭。
本发明涉及治疗方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的溶剂的存在下组合，以形成络合物；从溶剂分离络合物；和将分离的络合物对有需要的患者给药。在优选的实施方案中，转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。在优选的实施方案中，药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。在优选实施方案中，药物部分包括酸性结构单元或酸性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到酸形式的药物部分。在优选实施方案中，药物部分包括碱性结构单元或碱性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到碱形式的药物部分。在优选实施方案中，药物部分包括两性离子结构单元或两性离子残留结构单元；并且在药物部分与转运部分反应之前将两性离子结构单元或两性离子残留结构单元的非结合结构单元或残留结构单元封闭。在优选实施方案中，络合物通过口服、静脉内、皮下、肌内、透皮、动脉内、关节内、或皮内途径给药。
本发明另外涉及改善药物部分的吸收的方法，其包括提供药物部分与转运部分的络合物；和将络合物对有需要的患者给药。在优选实施方案中，络合物口服给药，并且改善的吸收包括改善的口服吸收。在优选实施方案中，改善的口服吸收包括改善的下胃肠道吸收。在优选实施方案中，改善的口服吸收包括改善的上胃肠道吸收。在优选实施方案中，络合物透皮给药，并且改善的吸收为改善的透皮吸收。在优选实施方案中，络合物皮下给药，并且改善的吸收为改善的皮下吸收。
虽然已经通过本实施方案描述并指出了本发明的特点和优点，但是医药领域技术人员应该理解，可对说明书中所述的方法进行改进、改变、增补、和删节而不脱离本发明的精神实质。
实施例以下实施例对于要求保护的本发明来说只是说明性的，其不以任何方式为限制性的。
二甲双胍二甲双胍是指N，N-二甲基亚胺基二碳亚胺酸二酰胺，其分子式为C4H11N5，分子量129.17。该化合物的市售形式为盐酸二甲双胍。图6表示二甲双胍的化学结构。
实施例1二甲双胍-转运部分络合物的制备材料盐酸二甲双胍13.0g月桂酸 16.0g甲醇675mL丙酮300mL脱矿物质水 14mL阴离子树脂(Amberlyst A-26(OH))108g
二甲双胍碱的制备将离子交换柱用阴离子树脂Amberlyst A-26(OH)填装并称量净重。
将柱首先用去离子(DI)水漂洗(反冲洗)，然后用包含2％v/vDI水的甲醇漂洗，小心不能使柱干透。
将盐酸二甲双胍溶解于由365mL包含2体积％DI水的甲醇组成的洗脱液中。
使用分液漏斗使步骤3的溶液逐滴通过柱并收集洗脱液。计算出通过的总的盐酸二甲双胍低于离子交换树脂的平衡点(容量)。将柱用约等体积的洗脱液漂洗。收集总共690mL的二甲双胍碱的洗脱液。
将合并的洗脱液在40℃的外界温度下真空蒸干，在浓缩步骤结束时使温度升高到65℃以除去全部的剩余水。由于二甲双胍碱的不稳定性，以最迅速的方式进行该浓缩步骤。
络合物形成将16.0g月桂酸溶解于300mL丙酮中制备月桂酸-丙酮溶液。使用若干丙酮洗液将得自上述步骤5的浓缩的二甲双胍碱溶解并将这些洗液立即在过滤助剂的存在下过滤，以除去任何未转化的盐酸二甲双胍。将滤液收集在锥形(Erlenmeyer)烧瓶中并在搅拌下使用分液漏斗以快速滴加的方式加入月桂酸-丙酮溶液。月桂酸二甲双胍沉淀析出。在环境温度(20-25℃)下继续搅拌过夜。
将溶剂和沉淀的月桂酸二甲双胍的混合物通过布氏漏斗过滤。滤饼用4×200mL丙酮漂洗，然后在真空抽吸条件下干燥一小时。将滤饼从滤纸上刮下并称重。在毛细管中测定熔点。在环境温度下在真空烘箱中最后干燥3小时。
上述方法得到熔点为150-153℃的月桂酸二甲双胍络合物。盐酸二甲双胍的熔点报告为225℃。相对于从使用的化学计量的盐酸二甲双胍和月桂酸计算的理论值，总收率＝75％。
图8A表示制备二甲双胍-转运部分络合物的通用合成反应方案。图8B表示制备二甲双胍-转运部分络合物的通用合成反应方案，其中转运部分包括羧基。图8C表示如本实施例中说明的制备二甲双胍-脂肪酸络合物的合成反应方案。
实施例2二甲双胍-转运部分络合物的表征HPLC表征使用反相高压液相色谱法(RP-HPLC)分析实施例1中所述形成的二甲双胍-月桂酸根络合物。为了比较，还生成了盐酸二甲双胍、月桂酸钠、和盐酸二甲双胍与月桂酸钠的物理混合物的HPLC谱图。在具有蒸发光散射检测器的Hewlett Packard 1100液相色谱仪上进行反相色谱并使用C3柱(Agilest Zorbas SB C3，5μm，3.0×75mm)。使用的流动相为水∶乙腈＝50∶50v∶v。柱温为40℃，流速为0.5mL/min。
结果如图9A-9D中所示。盐酸二甲双胍的谱图如图9A中所示，在1.1分钟观察到单峰。月桂酸盐形式-月桂酸钠-在约3-4分钟洗脱，为单的宽峰(图9B)。盐酸二甲双胍与月桂酸钠在水中的1∶1摩尔混合物洗脱为两个峰，一个峰在相当于盐酸二甲双胍的1.1分钟，第二个峰在月桂酸钠的约2.7-4分钟(图9C)。图9D表示通过实施例1的方法形成的络合物的HPLC谱图，其中观察到在3.9-4.5分钟洗脱的单峰。HPLC谱图表明二甲双胍碱与月桂酸形成的络合物与两种组分在水中的物理混合物不同。谱图还表明，在经过HPLC分析用溶剂系统(水∶乙腈＝50∶50v∶v)时，络合物没有离解。
辛醇/水分配系数在表征二甲双胍-月桂酸根络合物的另一个研究中，测量了络合物的辛醇/水分配系数(D＝C辛醇/C水)并将其与盐酸二甲双胍、盐酸二甲双胍∶月桂基硫酸钠的1∶1(摩尔/摩尔)混合物、和盐酸二甲双胍∶月桂酸钠的1∶1(摩尔/摩尔)混合物相比较。结果如表3中所示。
表3辛醇/水分配系数

*Log[C辛醇/C水]
络合物具有0.44的log D，与盐酸二甲双胍相比显著增加，表明络合物比二甲双胍的盐形式更有利地分配到辛醇中。络合物还具有比盐酸二甲双胍在脂肪酸盐中的物理混合物更高的log D。这种log D差别进一步证实，二甲双胍-脂肪酸的络合物不是两种物质的物理混合物，即，简单的离子对，而是另一种形式。图7为盐酸二甲双胍的辛醇/水分配系数的对数值作为其pH的函数的图。
离解性质使用脂肪酸癸酸、月桂酸、棕榈酸、和油酸，根据实施例1中所述的方法制备二甲双胍-脂肪酸络合物。还制备二甲双胍和琥珀酸的络合物。络合物通过熔点和溶解度表征，数据总结在表4A中。另外，还使用CDM 83电导计(Radiometer Copenhagen)在23℃测量不同的络合物在水溶液(pH≅5.8)]]>中的电导率。数值总结在表4B中并在图10A中用图表表示。
表4A

表4B

图10A表示盐酸二甲双胍(圆形)、与琥珀酸根络合的二甲双胍(倒三角形)、与癸酸根络合的二甲双胍(正方形)、与月桂酸根络合的二甲双胍(菱形)、与棕榈酸根络合的二甲双胍(三角形)、和与油酸根络合的二甲双胍(八角形)的以微西门子/厘米(μS/cm)表示的电导率作为二甲双胍浓度的函数。盐酸二甲双胍在所有浓度下都具有最高的电导率。络合物具有比盐酸二甲双胍低的电导率，并且电导率降低随脂肪酸碳数增加而变得明显。
图10B表示从等式3测定的每种络合物的未电离药物百分比作为二甲双胍浓度的函数。盐酸二甲双胍(圆形)完全地离子化，而二甲双胍-琥珀酸根(倒三角形)约80％离子化。络合物二甲双胍-癸酸根(正方形)和二甲双胍-月桂酸根(菱形)约50％离子化，二甲双胍-棕榈酸根(三角形)和二甲双胍-油酸根(八角形)约30％离子化。根据这些数据再次确立离子对盐酸二甲双胍和二甲双胍-脂肪酸络合物之间的差异。
实施例3使用口服管饲大鼠模型的体内下G.I.道吸收将八只大鼠随机分成两个治疗组。在被禁食12-24小时之后，第一组通过口服管饲给予40mg/kg游离碱当量的盐酸二甲双胍。第二组接受口服管饲给予的40mg/kg游离碱当量的如实施例1中所述制备的二甲双胍月桂酸根络合物。
在口服管饲之后15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、和8小时从尾静脉取得血样。通过LC/MS/MS分析二甲双胍血浆浓度。
结果如图11中所示。通过口服管饲给予盐酸二甲双胍(圆形)的大鼠中的血浆浓度在治疗之后约1小时达到最大，Cmax为约4080ng/mL。用二甲双胍-月桂酸根络合物(菱形)口服管饲治疗的大鼠在治疗之后约1小时具有最大的血浆浓度，Cmax为约5090ng/mL。在治疗之后1-8小时时间内，在所有的试验点都是用络合物治疗的大鼠的血浆浓度更高。数据的分析表明，相对于以盐酸二甲双胍给药时的二甲双胍的生物利用度(100％生物利用度)，以络合物形式给药时的二甲双胍的相对生物利用度为151％。
在研究结束时，将大鼠无痛处死并肉眼观察评价试验动物的G.I.道，以寻找发炎的迹象。在用络合物或用盐酸二甲双胍治疗的大鼠中没有观察到发炎。
实施例4使用在大鼠中的冲洗-结扎结肠模型的体内吸收对于试验的制剂采用通常被称为“结肠内结扎模型”的动物模型。如下进行禁食麻醉的0.3-0.5kg Sprague-Dawley雄性大鼠的手术准备。分离近结肠区段并从结肠清洗排泄物。将区段在两端结扎同时将导管置于腔中将器官由腹取出位于皮肤以上用于试验制剂的递送。将结肠的内容物清洗出来并将结肠送返到动物腹腔中。根据试验设置而定，在将区段充满1mL/kg的20mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4之后加入试验制剂，以更精确地模拟临床情况中实际的结肠环境。
在手术准备之后和暴露在每种试验制剂下之前使大鼠平衡约1小时。将盐酸二甲双胍或二甲双胍-脂肪酸络合物以结肠内弹丸形式以10mg盐酸二甲双胍/大鼠或10mg二甲双胍络合物/大鼠的剂量给药。将大鼠用实施例1中所述制备的二甲双胍-脂肪酸络合物治疗，使用脂肪酸癸酸、月桂酸、棕榈酸、和油酸，并使用琥珀酸二聚体。在试验制剂给药之后0、15、30、60、90、120、180和240分钟从颈静脉导管取得血样并分析血液二甲双胍浓度。以下表5-10表示对于每种络合物和每只大鼠，在每个时间点测得的以毫微克/毫升表示的血浆中二甲双胍碱浓度。
表5

表6

表7

表8

表9

表10

为了比较，将2mg/kg大鼠体重的剂量的盐酸二甲双胍直接静脉内注射到三只试验大鼠的血流中。在四小时内定期取得血样，分析二甲双胍碱。结果如表11中所示。
表11

表5-10中的结果在图12中用图表表示。图12表示盐酸二甲双胍(圆形)、与琥珀酸根(菱形)、与棕榈酸根(三角形)、与油酸根(倒三角形)、与癸酸根(正方形)、和与月桂酸根(八角形)络合的二甲双胍的大鼠中血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数。在从月桂酸(圆形)和癸酸(正方形)制备的络合物得到最高的血浆浓度。与棕榈酸(三角形)和油酸(倒三角形)制备的络合物实现的二甲双胍血浆浓度比与月桂酸和癸酸制备的络合物低，但是其较由盐酸二甲双胍或由琥珀酸二甲双胍提供的血浆浓度更高。
表12表示每种络合物的相对Cmax(相对于盐酸二甲双胍的血浆浓度，每种络合物的二甲双胍碱最大血浆浓度)，和相对于通过对结扎插管得到的盐酸二甲双胍的生物利用度(第四列)和相对于静脉内给药的盐酸二甲双胍的生物利用度(第三列)归一化的每种络合物的相对生物利用度。
表12

1通过将每种络合物得到的AUC相对于静脉内给药的盐酸二甲双胍的AUC归一化；(ng-h/mL-mg)。
2通过将每种络合物实现的AUC相对于通过插管到结扎结肠给药的盐酸二甲双胍的AUC归一化。
当以二甲双胍-转运部分络合物的形式提供用于下G.I.道的吸收时，从二甲双胍-棕榈酸根络合物相对于盐酸盐实现的生物利用度的接近5倍的增加来看，二甲双胍-转运部分络合物的二甲双胍显著增强。油酸根络合物实现相对于盐酸盐的14倍的生物利用度的改善。二甲双胍-癸酸根络合物提供相对于盐酸盐的将近18倍的生物利用度的改善。二甲双胍-月桂酸根络合物实现相对于盐酸盐超过20倍的生物利用度的改善。因此，本发明考虑了包括由二甲双胍和转运部分形成的络合物的化合物，其中络合物提供的下G.I.道吸收相对于盐酸二甲双胍在下G.I.道中的吸收有至少5倍的增加，更优选至少15倍的增加，更优选至少20倍的增加，这从二甲双胍血浆浓度测定的二甲双胍生物利用度得以证明。因此，当以二甲双胍-转运部分络合物的形式给药时，二甲双胍提供显著增强的从下G.I.道吸收二甲双胍到血液中。
实施例5使用在大鼠中冲洗-结扎结肠模型的体内吸收使用实施例4中所述的冲洗-结扎结肠模型进行了另一项研究，将以络合物形式提供的二甲双胍的生物利用度与以盐酸二甲双胍和月桂酸钠(1∶1摩尔比)的物理混合物提供的二甲双胍的生物利用度相比较。将不同剂量的两个试验制剂(二甲双胍-月桂酸根络合物和1∶1摩尔比的盐酸二甲双胍∶月桂酸钠)或盐酸二甲双胍插管到结扎结肠中。对血浆样品分析二甲双胍浓度并相对于静脉内给药的二甲双胍的生物利用度测定生物利用度。结果如图13中所示。
图13表示盐酸二甲双胍和月桂酸钠的物理混合物(圆形)与月桂酸二甲双胍络合物(正方形)的生物利用度百分比作为二甲双胍剂量(mg碱/kg)的函数。络合物具有比物理混合物更高的生物利用度，并且波动性更小。
图14表示来自实施例3的表5、11、和12的数据，用于说明与通过插管到结扎结肠(圆形)或静脉内(三角形)给药的盐酸二甲双胍相比较的络合物(菱形)的药代动力学。络合物提供比药物的盐形式更高的结肠吸收，并且具有比静脉内给药更持久的血液浓度。
实施例6包括二甲双胍-转运部分络合物的剂型的制备如下制备包括盐酸二甲双胍层和二甲双胍-月桂酸根络合物层的剂型。
将10克的盐酸二甲双胍、1.18g的分子量为100,000的聚环氧乙烷、和0.53克的分子量为约38,000的聚乙烯吡咯烷酮在常规的混合器中干混合20分钟，以得到均一的共混物。然后，慢慢地加入4mL变性无水乙醇，在混合器的连续混合下，将三种组分干混合。混合继续另外的5到8分钟。使混合的湿组合物通过16目筛网并在室温下干燥过夜。然后，使干颗粒通过16目筛网并加入0.06g的硬脂酸镁，并将所有组分干混合5分钟。新制备的颗粒可作为剂型中的初始剂量层用于制剂中。该颗粒包括85.0重量％的盐酸二甲双胍、10.0重量％的分子量为100,000的聚环氧乙烷、4.5重量％的分子量为约35,000到40,000的聚乙烯吡咯烷酮、和0.5重量％的硬脂酸镁。
如下制备剂型中的二甲双胍-月桂酸根层。首先，将9.30克的实施例1中所述制备的二甲双胍月桂酸根络合物、0.50g的分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、0.10g的分子量为约38,000的聚乙烯吡咯烷酮在常规的混合器中干混合20分钟，以得到均一的共混物。然后，向共混物中慢慢地加入变性无水乙醇并连续混合5分钟。使混合的湿组合物通过16目筛网并在室温下干燥过夜。然后，使干颗粒通过16目筛网并加入0.10g的硬脂酸镁，并将所有干组分干混合5分钟。组合物包括93.0重量％的二甲双胍月桂酸根、5.0重量％的分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、1.0重量％的分子量为约35,000到40,000的聚乙烯吡咯烷酮、和1.0重量％的硬脂酸镁。
如下制备包括渗透聚合物水凝胶组合物的推动层。首先，将58.67g的分子量为7,000,000的可药用聚环氧乙烷、5g的Carbopol974P、30g的氯化钠和1g的氧化铁分别通过40目筛网过筛。将过筛的组分与5克的分子量为9,200的羟丙甲基纤维素混合，以产生均一的共混物。然后，向共混物中慢慢地加入50mL的变性无水乙醇并连续混合5分钟。然后，加入0.080g的丁羟甲苯并继续混合。新制备的颗粒通过20目筛网并使其在室温下(环境)干燥20小时。然后，使干燥的组分通过20目筛网并加入0.25g的硬脂酸镁，并将所有组分干混合5分钟。最终的组合物包括58.7重量％的聚环氧乙烷、30.0重量％的氯化钠、5.0重量％的Carbopol、5.0重量％的羟丙甲基纤维素、1.0重量％的氧化铁、0.25重量％的硬脂酸镁、和0.08重量％的丁羟甲苯。
如下制备三层的剂型。首先，将118mg的盐酸二甲双胍组合物加入到冲压模具组中并压实，然后向模具组中加入427mg的月桂酸二甲双胍组合物作为第二层并再次压实。然后，加入272mg的水凝胶组合物并在1.0吨(1000kg)的压力下将三个层压缩到9/32英寸(0.714cm)直径的冲压模具组中，形成紧密的三层芯(片剂)。
通过将组分以80∶20重量/重量组成溶解于丙酮中以形成5.0％固体溶液制备包括80.0重量％的乙酰基含量为39.8％的醋酸纤维素和20.0％的分子量为7680-9510的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物的半透性壁形成组合物。在这个步骤中将溶液容器置于温水浴中加速组分的溶解。将壁形成组合物喷雾在三层芯上和四周，以提供93mg厚度的半渗透性壁。
然后，在包有半透性壁的三层片剂上激光钻孔形成40密耳(1.02mm)的出口孔，以提供二甲双胍层与递送装置外部的接触。将剂型干燥以除去任何残留的溶剂和水。
通过将剂型置于在37℃恒温水浴中的连接于USP Type VII浴温指示器的金属线圈样品支架中测定剂型的体外溶出速率。将等分的释放介质注射到色谱系统中，以量化在各个试验间隔时间内释放到模拟人工胃液(AGF)的介质中的药物量。试验三个剂型并将平均溶出速率表示在图15B中，其中二甲双胍释放速率(mg/小时)表示为时间(小时)的函数。在接触水相环境四小时之后，剂型开始在随后的12小时内释放几乎均匀的药物量，在接触水相环境超过16小时之后，药物的释放开始减少。存在于邻近出口的药物层中的盐酸二甲双胍最先释放。在接触水相环境约8小时之后，发生二甲双胍-转运部分络合物的释放，并且以基本上恒定的速率再持续释放8小时。应该理解，这种剂型设计为在通过上G.I.道时释放盐酸二甲双胍，大约相当于通过的第一个八小时，如划线柱形图所示的。二甲双胍-转运部分络合物随剂型通过下G.I.道时释放，大约相当于摄入约8小时之后时间，如图15中的点状柱形图所示的。这种设计利用了由络合物提供的在下G.I.道中的增加的吸收。
加巴喷丁实施例7加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物的制备1.制备0.5mL 36.5％盐酸(5mmol HCl)在25mL去离子水中的溶液。
2.向步骤1中的溶液中加入5mmol加巴喷丁(0.86g)。混合物在室温下搅拌10分钟。形成加巴喷丁盐酸盐。
3.向步骤2的水溶液中加入5mmol的月桂基硫酸钠(1.4g)。混合物在室温下搅拌20分钟。形成加巴喷丁和月桂基硫酸酯的松散离子对。
4.向步骤3的溶液中加入50mL二氯甲烷。混合物在室温下搅拌2小时。
5.将步骤4的混合物转移到分液漏斗中并使其静置3小时。形成两相，下层为二氯甲烷相，上层为水相。
6.分离步骤5的上下两相。回收下面的二氯甲烷相并在室温下将二氯甲烷蒸干，随后在真空烘箱中在40℃下干燥4小时。得到加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(1.9g)。相对于从初始量的加巴喷丁和月桂基硫酸钠计算的理论值，总收率为87％。
图16C表示制备加巴喷丁-烷基硫酸根络合物的合成反应方案。
实施例8加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物的表征使用傅里叶变换红外光谱学(FTIR)分析实施例7中形成的加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物。使用由衰减全反射(ATR)附件和液体N2冷却的MCT(碲化汞镉)的检测器组成Perkin-Elmer Spectrum 2000FTIR分光光度计系统得到FTIR光谱。还生成了加巴喷丁、月桂基硫酸钠、和加巴喷丁与月桂基硫酸钠的物理混合物的FTIR扫描图。还生成了加巴喷丁、月桂基硫酸钠、和加巴喷丁与月桂基硫酸钠的1∶1摩尔比物理混合物(将两个组分溶解于甲醇中并在空气中干燥为固态膜)的FTIR/ATR光谱，结果如图17A-17D中所示。加巴喷丁的光谱如图17A中所示，表示了对应于NH和COO部分的峰。月桂基硫酸钠的光谱如图17B中所示，在1300-1200cm-1之间观察到对应于S-O部分的主双峰。加巴喷丁HC1与月桂基硫酸钠在水中的1∶1摩尔混合物如图17C中所示，观察到加巴喷丁的截然不同的图案特征的衰减和月桂基硫酸钠的S-O峰(1300-1200cm-1)增宽。图17D表示通过实施例7的方法形成的络合物的FTIR光谱，其中对应于加巴喷丁的COO-基团的两个峰消失并被加巴喷丁月桂基硫酸根络合物中的COOH基团的峰代替，表明COO-的电荷封闭。在加巴喷丁-月桂基硫酸根的光谱中观察到加巴喷丁的N-H部分的15cm-1位移的变形。N-H键的谱带的这种位移表明得到的络合物中的N-H基团的质子化。如加巴喷丁络合物的光谱中所示，月桂基硫酸钠光谱中表示S-O吸收的1250cm-1的峰位移30cm-1，表示加巴喷丁与月桂基硫酸钠的硫酸根基团的相互作用。FTIR扫描图表明由加巴喷丁形成的络合物与两个组分的物理混合物不同。
实施例9使用在大鼠中的冲洗结扎结肠模型的体内结肠吸收使用通常被称为“冲洗-结扎结肠模型”或“结肠内结扎模型”的动物模型。将禁食的0.3-0.5kg Sprague-Dawley雄性大鼠麻醉并分离近结肠区段。从结肠清洗排泄物。将区段在两端结扎同时将导管置于腔中将器官由腹取出位于皮肤以上用于试验制剂的递送。将结肠的内容物清洗出来并将结肠送返到动物腹腔中。根据试验设置而定，在将区段充满1mL/kg的20mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4之后加入试验制剂，以更精确地模拟临床情况中实际的结肠环境。
在手术准备之后和暴露在每种试验制剂下之前使大鼠(n＝3)平衡约1小时。将加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物或加巴喷丁以结肠内弹丸的形式给药并以10mg加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物/大鼠或10mg加巴喷丁/大鼠的剂量递送。在0、15、30、60、90、120、180和240分钟从颈静脉导管取得血样并分析加巴喷丁浓度。在4小时的试验期结束时，将大鼠用过量的戊巴比妥无痛处死。切除每只大鼠的结肠区段并沿着小肠系膜游离部的边界纵向打开。肉眼观察各个区段是否有发炎和任何异常。将切除的结肠置于方格纸上并测量大约的结肠表面面积。在任何试验大鼠的粘膜中都没有肉眼可见的组织病理学改变。
对照组大鼠(n＝3)用1mg/大鼠的剂量静脉内给药加巴喷丁进行治疗。在与以上分析加巴喷丁浓度所用时间的相同时间抽取血样。
每只试验用动物的加巴喷丁血浆浓度、和每个试验组的动物的平均血浆浓度在表13-15中表示。
表13

表14

表15

图18表示每个试验组中的平均加巴喷丁浓度作为时间的函数。静脉内给药的加巴喷丁(三角形)给出高的初始血浆浓度并在第一个15分钟内浓度急剧降低。当加巴喷丁以结肠内弹丸的形式给药时(圆形)，发生药物的缓慢吸收。相反，当药物以加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物的形式(菱形)对下G.I.道给药时，发生迅速的药物吸收，在插管之后一小时观察到Cmax。
得自这项研究的药代动力学参数在表16中表示。对于每个加巴喷丁剂量，基于1mg加巴喷丁/大鼠从时间零点到时间无穷大测定曲线下面积(AUC)，其中时间无穷大通过假定对数线性下降估计。加巴喷丁的生物利用度表示为从静脉内给用药物得到的加巴喷丁浓度的百分比。
表16

当以络合物形式对下G.I.道给药时，从药物相对于纯药物的显著改善的生物利用度可见，由加巴喷丁与月桂基硫酸酯的络合物提供的增强的结肠吸收是明显的。加巴喷丁月桂基硫酸根络合物提供相对于纯药物为13倍的生物利用度的改善。因此，本发明考虑了包含、基本上包括、或由加巴喷丁(或普瑞巴林)和转运部分形成的络合物组成的化合物，其中络合物提供相对于加巴喷丁(或普瑞巴林)的结肠吸收为至少5倍增加、更优选至少10倍增加、更优选至少12倍增加的结肠吸收，这从加巴喷丁(或普瑞巴林)血浆浓度测定的加巴喷丁(或普瑞巴林)生物利用度得以证明。因此，当以加巴喷丁(或普瑞巴林)-转运部分络合物形式给药时，加巴喷丁(或普瑞巴林)提供显著增强的加巴喷丁(或普瑞巴林)到血液中的结肠吸收。
实施例10体内吸收将二十八只大鼠随机分成七个试验组(n＝4)。将加巴喷丁或如实施例1A中所述制备的加巴喷丁或加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物以5mg/大鼠、10mg/大鼠、和20mg/大鼠的剂量通过导管插管到大鼠十二指肠的开始部分中。剩余的试验组静脉内给予1mg/kg的加巴喷丁。
在四小时时间内从每只动物取得血样并分析加巴喷丁含量。结果如表17-22和图19A-19C中所示。
表17

表18

表19

表20

表21

表22

图19A表示在以静脉内方式给药(三角形)、对十二指肠给药5mg(圆形)、10mg(正方形)和20mg(菱形)的纯加巴喷丁进行治疗的动物中的加巴喷丁血浆浓度(ng/mL)。对于接受通过插管到十二指肠中给药的动物观察到随剂量增加，血液浓度增加。自然地，对于静脉内治疗的动物(三角形)低的血浆药物浓度是由于低的药物剂量。
图19B表示得自静脉内接受加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(三角形)和以5mg(圆形)、10mg(正方形)、和20mg(菱形)的剂量直接给药到十二指肠的动物的结果。虽然接受加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物的动物的绝对血液浓度比用加巴喷丁治疗的动物低，但是数据显示得自络合物的加巴喷丁吸收相对于纯的药物的吸收得以增强，或许部分是因为L-氨基酸转运系统没有饱和和/或通过络合物提供的其它机制增加转运。这在比较图6A和6B中的5mg和10mg剂量之间、以及10mg和20mg剂量之间的血液浓度时显而易见，其中对于以络合物形式给药的加巴喷丁，随着剂量的增加，血液浓度增加更大。
图19C表示加巴喷丁作为纯的药物(倒三角形)或作为加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(圆形)对大鼠十二指肠给药时的加巴喷丁生物利用度的百分比。相对于静脉内给药的加巴喷丁测定生物利用度百分比。在20mg的剂量，加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物表现出比纯药物更高的生物利用度。在较高剂量下增加的生物利用度可能是由于由络合物提供的增强的吸收，其中在G.I.道中的吸收不局限于被络合物的L-氨基酸转运系统的吸收，还通过跨细胞和细胞旁机制发生。
表23表示该项研究的药代动力学分析，其中测定了0到4小时的曲线下面积并归一化到1mg加巴喷丁/kg大鼠。与第4小时点有关加巴喷丁(iv)数据假定是得自第一个三小时内测量的数据的对数线性下降。生物利用度百分比相对于静脉内给药的加巴喷丁的生物利用度。
表23

归一化到1mg加巴喷丁/kg的剂量AUC和生物利用度数据显示，随着剂量增加，当药物以加巴喷丁-转运部分络合物的形式提供时，加巴喷丁的结肠吸收改善。
实施例11普瑞巴林-转运部分络合物的制备1.制备0.5mL 36.5％盐酸(5mmol HCl)在25mL去离子水中的溶液。
2.向步骤1中的溶液中加入5mmol普瑞巴林(0.80g)。混合物在室温下搅拌10分钟。形成普瑞巴林盐酸盐。
3.向步骤2的水溶液加入5mmol的月桂基硫酸钠(1.4g)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。
4.向步骤3的溶液中加入50mL二氯甲烷。混合物在室温下搅拌2小时。
5.将步骤4的混合物转移到分液漏斗中并使其静置3小时。形成两相，下层为二氯甲烷相，上层为水相。
6.分离步骤5的上下两相。回收下层的二氯甲烷相并将二氯甲烷在室温下蒸干，随后在40℃下在真空烘箱中干燥4小时。得到普瑞巴林-月桂基硫酸根络合物(2.1g)。
图16D表示制备普瑞巴林-烷基硫酸根络合物的合成反应方案。
实施例12使用在大鼠中的冲洗结扎结肠模型的体内结肠吸收采用通常被称为“结肠内结扎模型”的动物模型。将禁食的0.3-0.5kg Sprague-Dawley雄性大鼠麻醉并分离近结肠的区段。从结肠清洗排泄物。将区段在两端结扎同时将导管置于腔中将器官由腹取出位于皮肤以上用于试验制剂的递送。将结肠的内容物清洗出来并将结肠送返到动物腹腔中。根据试验设置而定，在将区段充满1mL/kg的20mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4之后加入试验制剂，以更精确地模拟临床情况中实际的结肠环境。
在手术准备之后和暴露在每种试验制剂下之前使大鼠(n＝3)平衡约1小时。将普瑞巴林-月桂基硫酸根络合物或普瑞巴林以结肠内弹丸的形式给药并以10mg普瑞巴林/大鼠的剂量递送。在0、15、30、60、90、120，180和240分钟从颈静脉导管取得血样用于分析普瑞巴林浓度。在4小时的试验期结束时，将大鼠用过量的戊巴比妥无痛处死。切除每只大鼠的结肠区段并沿着小肠系膜游离部的边界纵向打开。肉眼观察各个区段是否有发炎和任何异常。将切除的结肠置于方格纸上并测量大约的结肠表面面积。
对照组大鼠(n＝3)用1mg/大鼠的剂量的静脉内给药普瑞巴林进行治疗。在上述相同时间抽取血样。
实施例13普瑞巴林的体内吸收将二十八只大鼠随机分成七个试验组(n＝4)。将在水中的普瑞巴林或如实施例1B所述制备的普瑞巴林-月桂基硫酸根络合物以5mg/大鼠、10mg/大鼠、和20mg/大鼠通过导管插管到大鼠十二指肠的开始部分中。剩余的试验组静脉内给予1mg/kg的普瑞巴林。
在四小时时间内从每只动物取得血样并分析普瑞巴林含量。使用与实施例10中用于加巴喷丁计算的类似计算测定剂量、AUC、和生物利用度。
铁术语“铁”包括以其任何氧化状态和与任何盐组合的铁(Fe)。“亚铁”是指具有+2电荷的铁(在本领域中也表示为Fe2+、Fe++、铁(II))。“三价铁”是指具有+3电荷的铁(在本领域中也表示为Fe3+、Fe+++、铁(III))。示例性的亚铁盐和铁盐包括但不限于硫酸的、富马酸的、琥珀酸的、葡糖酸的亚铁盐和铁盐，等等。
图20表示制备铁-脂肪酸络合物的合成反应方案。
实施例14铁-脂肪酸络合物的制备进行以下步骤以形成亚铁-脂肪酸络合物。反应在图20A-20C中说明。
1.将9.15克的FeSO4·7H2O溶解于在烧杯中的300mL甲醇中。
2.将14.64克月桂酸钠(月桂酸钠)溶解于第二个烧杯中的300mL甲醇中。
3.将步骤1的溶液滴加到步骤2的溶液中。混合物在室温下搅拌1-5小时，以产生Na2SO4的沉淀。将溶液搅拌过夜。
4.通过使用#42 Whatman滤纸真空过滤除去步骤3的沉淀物，滤液收集在漏斗中。沉淀物用甲醇洗涤三次；滤液收集在漏斗中。
5.将步骤4的滤液溶液置于结晶皿中并置于通风橱中以蒸发溶剂。形成米黄色沉淀物。将沉淀物置于真空过滤器上并通过真空过滤除去剩余的溶剂。将滤饼置于结晶皿中并置于真空烘箱中过夜至干燥。
测定沉淀物的熔点为38-38℃。
实施例15使用在大鼠中的冲洗结扎结肠模型的体内结肠吸收使用通常被称为“结肠内结扎模型”的动物模型评价铁-转运部分络合物的下G.I.吸收和生物利用度。如下进行禁食麻醉的0.3-0.5kgSprague-Dawley雄性大鼠的手术准备。分离近结肠的区段并从结肠清洗排泄物。将区段在两端结扎同时将导管置于腔中将器官由腹取出位于皮肤以上用于试验制剂的递送。将结肠的内容物清洗出来并将结肠送返到动物腹腔中。根据试验设置而定，在将区段充满1mL kg的20mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4之后加入试验制剂，以更精确地模拟临床情况中实际的结肠环境。
在手术准备之后和暴露在每种铁-转运部分络合物下之前使大鼠平衡约1小时。将试验化合物以结肠内弹丸的形式给药并以10mg铁(作为Fe+2/大鼠)的剂量递送。在0、15、30、60、90、120、180和240分钟从颈静脉导管取得血样并分析血液铁浓度。在4小时的试验期结束时，将大鼠用过量的戊巴比妥处死。切除每只大鼠的结肠区段并沿着小肠系膜游离部的边界纵向打开。肉眼观察各个区段是否有发炎和任何异常。将切除的结肠置于方格纸上并测量大约的结肠表面面积。
使用上述方法评价硫酸亚铁盐、亚铁-月桂酸根络合物、亚铁-癸酸根络合物、亚铁-油酸根络合物、和亚铁-棕榈酸根络合物的吸收。
实施例16将二十八只大鼠随机分成七个试验组(n＝4)。将硫酸亚铁或如实施例11所述制备的亚铁-月桂基硫酸根络合物以5mg/大鼠、10mg/大鼠、和20mg/大鼠通过导管插管到大鼠十二指肠的开始部分中。剩余的试验组静脉内给予1mg/kg的硫酸亚铁。
二肽基肽酶IV抑制剂DPP IV抑制剂为抑制DPP-IV的酶活性的化合物，然而这些化合物也可对其它DPP酶有抑制活性。已经鉴定了多种DPP-IV抑制剂，其四个示例性的化合物如图21A-21D中所示。
图21A表示DPP IV抑制剂1-[[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷的结构，鉴定为LAF-237的化合物(Villhauer，E.B.等人，Journal of Medicinal Chemistry，46，2774-2789(2003))。图21B表示在WO2004032836中详细描述的氨基酰基三唑并吡嗪DPP IV抑制剂的结构，所述专利被并入本文作为参考。图21C表示在WO2004/024184中描述的另一个示例性的DPP IV抑制剂的结构。图21D表示在WO03/000250中描述的DPP IV抑制剂1-[N-(5，6-二氯烟酰基)-L-鸟氨酰基]-3，3-二氟吡咯烷盐酸盐的结构，所述专利被并入本文作为参考。该化合物在本文中也称为“二氟吡咯烷化合物”。
如下制备具有DPPIV抑制剂的络合物。
实施例17DPP IV抑制剂-脂肪酸络合物的制备使用二氟吡咯烷DPP IV抑制剂制备络合物通过将16.0g油酸溶解于100mL丙酮中制备油酸-丙酮溶液。
将22.0克作为鉴定为二氟吡咯烷化合物(图21D)的游离碱的DPPIV抑制剂溶解于200mL丙酮中。
在搅拌下将油酸-丙酮溶液滴加到包含DPP IV抑制剂的溶液中。在环境温度(20-25℃)继续搅拌过夜。二氟吡咯烷化合物-油酸根络合物沉淀出来。
将溶剂和沉淀的二氟吡咯烷化合物-油酸根络合物的混合物通过布氏漏斗过滤。滤饼用4×200mL丙酮漂洗，然后在真空抽吸下干燥一小时。将滤饼从滤纸上刮下并称重。
使用氰基吡咯烷DPP IV抑制剂制备络合物1.通过将16.0g油酸溶解于100mL丙酮制备油酸-丙酮溶液。
2.将16.9克作为鉴定为氰基吡咯烷化合物(图21A)的游离碱的DPP IV抑制剂溶解于200mL丙酮中。
3.在搅拌下将油酸-丙酮溶液滴加到包含DPP IV抑制剂的溶液中。在环境温度(20-25℃)继续搅拌过夜。形成氰基吡咯烷化合物-油酸根络合物。
4.使用适当的技术从溶液回收氰基吡咯烷化合物-油酸根络合物，如根据络合物的形式为过滤或提取。
使用高苯丙氨酸(Homophenylalanine)DPP IV抑制剂制备络合物通过将16.0g油酸溶解于100mL丙酮中制备油酸-丙酮溶液。
将22.7克作为鉴定为高苯丙氨酸化合物(图21B)的游离碱的DPPIV抑制剂溶解于200mL丙酮中。
在搅拌下将油酸-丙酮溶液滴加到包含DPP IV抑制剂的溶液中。在环境温度(20-25℃)继续搅拌过夜。形成高苯丙氨酸化合物-油酸根络合物。
根据络合物的形式，使用适当的技术如过滤或提取从溶液回收高苯丙氨酸化合物-油酸根络合物。
权利要求
1.一种物质，其包括包括药物部分和转运部分的络合物。
2.权利要求1的物质，其中转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。
3.权利要求2的物质，其中转运部分包括脂肪酸或其盐、苯磺酸或其盐、苯甲酸或其盐、富马酸或其盐、或水杨酸或其盐。
4.权利要求3的物质，其中脂肪酸或其盐包括C6-C18脂肪酸或其盐。
5.权利要求4的物质，其中C6-C18脂肪酸或其盐包括C12脂肪酸或其盐。
6.权利要求2的物质，其中转运部分包括烷基硫酸酯或其盐。
7.权利要求6的物质，其中烷基硫酸酯或其盐包括C6-C18烷基硫酸钠或其盐。
8.权利要求7的物质，其中C6-C18烷基硫酸钠或其盐包括月桂基硫酸钠。
9.权利要求2的物质，其中转运部分包括可药用的伯胺、仲胺、或叔胺、或其盐。
10.权利要求1的物质，其中药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。
11.一种组合物，其包括权利要求1的物质和非活性组分。
12.一种剂型，其包括权利要求11的组合物。
13.治疗疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者给药权利要求1的物质。
14.权利要求13的方法，其中物质通过口服、静脉内、皮下、肌内、透皮、动脉内、关节内、或皮内途径给药。
15.生产组合物的方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的溶剂的存在下组合，以形成络合物；和从溶剂分离络合物。
16.权利要求15的方法，其中转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。
17.权利要求15的方法，其中药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。
18.权利要求17的方法，其中药物部分包括酸性结构单元或酸性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到酸形式的药物部分。
19.权利要求17的方法，其中药物部分包括碱性结构单元或碱性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到碱形式的药物部分。
20.权利要求15的方法，其中药物部分包括两性离子结构单元或两性离子残留结构单元；并且在药物部分与转运部分反应之前将两性离子结构单元或两性离子残留结构单元的非结合结构单元或残留结构单元封闭。
21.治疗方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的溶剂的存在下组合，以形成络合物；从溶剂分离络合物；和将分离的络合物对有需要的患者给药。
22.权利要求21的方法，其中转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。
23.权利要求21的方法，其中药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。
24.权利要求23的方法，其中药物部分包括酸性结构单元或酸性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到酸形式的药物部分。
25.权利要求23的方法，其中药物部分包括碱性结构单元或碱性残留结构单元；并且药物部分经过加工以得到碱形式的药物部分。
26.权利要求23的方法，其中药物部分包括两性离子结构单元或两性离子残留结构单元；并且在药物部分与转运部分反应之前将两性离子结构单元或两性离子残留结构单元的非结合结构单元或残留结构单元封闭。
27.权利要求21的方法，其中络合物通过口服、静脉内、皮下、肌内、透皮、动脉内、关节内、或皮内途径给药。
28.改善药物部分的吸收的方法，其包括提供药物部分与转运部分的络合物；和将络合物对有需要的患者给药。
29.权利要求28的方法，其中络合物口服给药，并且改善的吸收包括改善的口服吸收。
30.权利要求29的方法，其中改善的口服吸收包括改善的下胃肠道吸收。
31.权利要求29的方法，其中改善的口服吸收包括改善的上胃肠道吸收。
32.权利要求28的方法，其中络合物透皮给药，并且改善的吸收为改善的透皮吸收。
33.权利要求28的方法，其中络合物皮下给药，并且改善的吸收为改善的皮下吸收。
全文摘要
本发明公开了药物制剂的受控递送，和用于该目的的方法、剂型和装置。具体地，公开了用于药物化合物的增强吸收和受控递送的制剂、剂型、方法、和装置。
文档编号A61K31/185GK1901881SQ200480039649
公开日2007年1月24日 申请日期2004年10月29日 优先权日2003年10月31日
发明者G·V·圭塔, 黄锡礼, 晏东 申请人:阿尔扎公司