专利名称：一种防治肝胆病围术期肺水肿的扩容利尿剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种用于临床肝移植等肝胆手术围术期防治肺水肿的扩容利尿剂。
背景技术：
临床上肝移植手术后早期病人常常发生肺水肿损伤、循环不稳、急性肾衰等一连串并发症，严重影响肝移植术后的早期恢复和生存率。临床医生往往通过大量使用常规利尿剂(如呋塞米等)纠正肺水肿损伤和改善氧合，但很容易导致血液循环不稳甚至休克。如果为维持血液循环稳定大量补液或输注白蛋白，又可能会导致肺水肿等进一步加重。因此，如何保证血液循环稳定同时改善肺水肿和肾衰，是亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种兼有扩容和利尿两方面作用的药物组合物，将利尿药呋塞米与白蛋白按一定配比混合后同时使用，使白蛋白的扩容作用与呋塞米的利尿作用协同进行。临床实践证明两者按一定配比混合后同时应用的效果远优于两者分别应用，既确保了消肿防止出现肺水肿，又能扩容稳定循环，且因有效利尿而防止出现肾衰。它不仅能避免白蛋白和利尿剂分别使用的副作用，而且能数倍提高消肿和利尿的治疗效果。
本发明扩容利尿剂的组成和配比如下人白蛋白10～20g呋塞米0.01～0.06g加入无菌注射用水至总容积100ml制备方法按配比将白蛋白和呋塞米溶于注射用水，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌即可，置于2～8℃避光保存，严禁冰冻。
具体实施例方式
现结合实施例，对本发明作详细描述。
人白蛋白 上海新兴医药公司产品呋塞米南通精华制药公司产品实施例1制备扩容利尿剂A人白蛋白∶呋塞米＝10∶0.02(w/w)，用注射用水配制，白蛋白浓度10％，呋塞米浓度0.02％，过滤后分装成100ml/袋，用60Co γ-线辐照灭菌后于2～8℃避光保存。
实施例2制备扩容利尿剂B人白蛋白∶呋塞米＝10∶0.04(w/w)，白蛋白浓度10％，呋塞米浓度0.04％，制备方法同实施例1。
实施例3制备扩容利尿剂C人白蛋白∶呋塞米＝20∶0.01(w/w)，白蛋白浓度20％，呋塞米浓度0.01％，制备方法同实施例1。
上述A、B、C三种扩容利尿剂依次为均衡型、利尿型和扩容型。
临床试用一、肝移植术后急性肺损伤患者采用随机法先后观察肝移植术后患者40例，其中20例作为治疗组，另20例作为对照组。治疗组静脉滴注A型扩容利尿剂每日三次，每次100ml，共用三日；对照组将呋塞米和白蛋白分别静脉滴注，剂量和方法同治疗组。观察尿量、血压和中心静脉压(CVP)波动时间、氧合指数变化等指标，结果如表1所示。由表1可见虽然两组呋塞米和白蛋白实际用量一样，但治疗组尿量明显大于对照组(约2倍，P＜0.01)，每日出入量负平衡程度大于对照组(约10倍，P＜0.01)，且血液循环较对照组更稳定，治疗组血压和CVP波动幅度明显小于对照组(P＜0.01)，肾功能较对照组恢复更快，氧合指数(PaO2/FiO2)明显优于对照组(约2倍，P＜0.01)，治疗组平均机械通气时间和重症监护病房住院时间明显短于对照组(P＜0.01)。本扩容利尿剂A适用于防治肝移植术后急性肺损伤和急性肾功能衰竭，能促进此类危重患者快速康复。
二、肝移植术后急性肾功能衰竭患者采用随机法先后对肝移植术后急性肾衰患者16例进行对照性试用，其中8例作为治疗组，另8例为对照组。治疗组静脉滴注B型扩容利尿剂每日三次，每次100ml，共用三日；对照组将呋塞米和白蛋白分别静脉滴注，剂量和方法同治疗组。观察尿量、出入量、血压和中心静脉压(CVP)波动时间、血肌酐变化等指标，结果如表2所示。由表2可见虽然两组呋塞米和白蛋白实际用量一样，但治疗组尿量明显大于对照组(约3倍，P＜0.01)，经三日治疗后比较发现治疗组血肌酐降低程度明显低于对照组(约2倍，P＜0.01)，血循环较对照组更稳定(P＜0.01)，治疗组平均机械通气时间和重症监护病房住院时间明显短于对照组(P＜0.01)。本扩容利尿剂B适用于治疗肝移植术后急性肾功能衰竭，能加快此类危重患者康复。
三、阻塞性黄疸患者麻醉状态下循环不稳患者采用随机法先后观察总胆红素＞200μmol/L的胆道手术患者68例，其中34例为治疗组，另34例为对照组。麻醉方式相同，均用异氟醚维持麻醉，在麻醉诱导后30min内，对照组快速补扩容剂贺斯1000ml(北京费森尤斯公司产品，其理论扩容能力应明显强于白蛋白20g)，治疗组用C型扩容利尿剂100ml滴注1次，其余治疗相同。观察尿量、血压和中心静脉压(CVP)波动时间、升压药使用情况等指标，结果如表3所示。由表3可见尽管对照组术中平均补液量大于治疗组(P＜0.01)，但治疗组术中血压稳定时间明显长于对照组(P＜0.01)，治疗组术中升压药使用次数和总量明显少于对照组(差异约5～6倍，P＜0.01)，治疗组术中尿量明显大于对照组(P＜0.01)，且术后肺水肿、软组织水肿和肾衰者较少。因此，虽然本扩容利尿剂C型100ml理论扩容能力低于贺斯1000ml，但是在术中稳定黄疸患者循环的作用明显高于贺斯，其作用不仅仅局限于扩容能力，还可能与黄疸病人胆红素与麻醉药竞争结合白蛋白有关，且有效预防了水肿和肾衰发生。
本发明可根据病情需要，将白蛋白和呋塞米的配比作适当调整，本扩容利尿剂也可用于其他手术后肺水肿、肾衰患者或存在组织脏器水肿、肾衰的非手术患者。
上述临床试用结果表明，白蛋白和利尿剂呋塞米混合后注射的治疗效果明显优于分别注射，能避免或减轻白蛋白和利尿剂分别滴注时的副作用。既能有效防治围术期肺水肿，又能扩容稳定血液循环，还能防止肾衰。三种配方均能有效纠正肝胆疾患手术后肺水肿损害，同时更好地维持了循环稳定、脏器灌注和氧合。其中，B型更适合于肾功障碍的患者；C型更适合于循环不稳为突出表现的患者。
表1扩容利尿剂(A)用于肝移植术后防治急性肺损伤效果比较
注“血压波动时间”是指平均动脉血压较基础值上下波动超过20mmHg的时间；“CVP波动时间”是指中心静脉压较基础值上下波动超过4mmHg的时间；“氧合指数变化”是指PaO2/FiO2值的变化＝治疗后—治疗前。
表2扩容利尿剂(B)用于治疗肝移植术后急性肾功能衰竭效果比较
注“血肌酐变化”是指治疗后与治疗前的差值。
表3扩容利尿剂(C)用于阻黄患者麻醉效果比较
注升压药使用的是麻黄素。
权利要求
1.一种防治肝胆病围术期肺水肿的扩容利尿剂，其特征在于组成与配比如下人白蛋白10～20g呋塞米 0.01～0.06g加注射用水至100ml。
2.按权利要求1所述的扩容利尿剂，其特征在于配比为人白蛋白10g，呋塞米为0.02g，加注射用水至100ml。
3.按权利要求1所述的扩容利尿剂，其特征在于配比为人白蛋白10g，呋塞米为0.04g，加注射用水至100ml。
4.按权利要求1所述的扩容利尿剂，其特征在于配比为人白蛋白20g，呋塞米为0.01g，加注射用水至100ml。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种用于临床肝移植等肝胆手术围术期防治肺水肿的扩容利尿剂。组成与配比为人白蛋白∶呋塞米(w/w)＝10～20∶0.01～0.06，用注射用水配制，白蛋白和呋塞米的浓度分别为10～20％和0.01～0.06％。经临床试用，白蛋白和利尿剂呋塞米混合后注射的治疗效果明显优于分别注射，能避免或减轻白蛋白和利尿剂分别滴注时的副作用。既能有效防治围术期肺水肿，又能扩容稳定血液循环，还能防止肾衰。
文档编号A61K31/341GK1772289SQ20051003067
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月20日 优先权日2005年10月20日
发明者李泉, 俞卫锋, 杨广顺, 杨甲梅, 周脉涛, 姜小青 申请人:中国人民解放军第二军医大学