专利名称：香丹注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种香丹注射液及其制备方法，属中药制剂领域。
背景技术：
丹参，为唇形科鼠尾草属植物丹参的根。味苦，性微寒。有活血化瘀、养血安神、凉血消痈和排浓生肌的功能，主要成份中分为脂溶性成份和水溶性成份两类，脂溶性成份主要为丹参酮、隐丹参酮、丹参醇、丹参醌等。水溶性成份中主要为丹参素，丹参酸甲、乙、丙，原儿茶醛等。丹参水溶性成份能明显扩张冠状动脉使冠状动脉血流量显著增加，促进侧枝循环；对心肌缺血和心肌梗塞有保护作用；实验表明丹参可使微循环血流量明显增加；丹参亦具有抗血液凝固、增加心肌抗缺氧能力、抗菌、镇静等作用。
降香，为豆科植物降香檀及印度黄檀的根部心材。味辛、性温。含2’-O-甲基异甘草苷元、甘草苷元、异甘草苷元等，降香可显著促进小肠肠系膜实验性微循环障碍血流的恢复，以及微动脉收缩后的恢复及局部微循环的恢复，其抗肾上腺素所致微动脉的收缩作用较强。降香还有降低血脂作用，降香中某些成份还有显著抑制血小板聚集的作用。
香丹注射液是纯中药制剂，保存中易出现药液混浊、沉淀、变色现象，影响产品质量，有效期仅为二年。
本发明针对原有技术中的香丹注射液在放置过程中的容易出现沉淀变色等现象，经过进一步的技术处理，得到稳定性更好的香丹注射液。
发明内容
本发明目的在于提供一种中药注射剂。
本发明目的在于提供一种中药注射剂的制备方法。
本发明涉及一种香丹注射液其制备方法，属中药制剂领域。含有丹参、降香药材，其中丹参为1～1000重量份、降香为1～1000重量份，本发明通过将处方中的药材分别处理，降香水蒸气蒸馏，得芳香水，丹参水提、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤多种技术手段得到丹参提取液，然后将芳香水与丹参提取液混合均匀，得到香丹注射液有效成份，经过分装、灭菌，得到成品制剂，每ml含原儿茶醛为不少于0.17mg。本发明的注射液具有扩张血管，增进冠状动脉血流量的功效。用于心绞痛，亦可用于心肌梗塞等。由于制备工艺过程采用了多种技术手段对药液进行处理，所得到的制剂有效地避免了传统中药注射液储存过程中出现的药液混浊、沉淀、变色等现象，使制剂稳定，有效期延长。
详细描述本发明的发明目的可以通过以下方式得以实现其特征在于将药材降香用水蒸气蒸馏法收集芳香水，将丹参水煮、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤包括如下过程取1-1000重量份的降香，加入药材重量3-6倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/3～1/2，将蒸馏液冷藏24小时，分去油层，用滤纸过滤，得降香芳香水，备用；将丹参药材5～8倍的纯化水煎煮3次，每次1-2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70-75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6～8g；加浓缩液1-3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-7.0，加入0.01％～0.5％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入降香芳香水和5‰吐温-80，补加适量注射用水，过滤，灌装于安瓿中，100～121℃灭菌15～30分钟。
所得制品规格为2ml/支、4ml/支、5ml/支、10ml/支、15ml/支、20ml/支，优选2ml/支、10ml/支、20ml/支，每ml含原儿茶醛为不少于0.17mg，优选每ml含原儿茶醛为0.17～15mg；肌内注射，一次2ml，一日1～2次。静脉滴注，一次10～20ml，用5～10％葡萄糖注射液250～500ml稀释后使用，或遵医嘱。
制备过程中，澄清剂为商购，为使工艺、产品质量稳定，澄清剂B、澄清剂A由固定生产商提供。上述澄清剂购自天津正天成澄清技术有限公司，型号有两种，分别标为澄清剂A、澄清剂B。
本发明注射液在具有良好药效的前提下，增加了制剂的稳定性，有效的避免了传统注射剂在长期贮存中发生的降解、浑浊、沉淀等现象，延长了药物制剂的质量有效期。
具体实施例方式
实施例1取降香1000g，加入药材重量3倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/2，将蒸馏液冷藏24小时，分去油层，滤纸过滤，得降香芳香水，备用；将1000g丹参药材加药材重量8、6、6倍的纯化水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1.5小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至5.5，加入0.5％的活性炭，煮沸30分钟，过滤，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入降香芳香水和5‰吐温-80，补加注射用水使每ml含原儿茶醛为1.5mg，过滤，灌装于安瓿中，100℃灭菌30分钟。
实施例2取降香500g，加入药材重量5倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/3，将蒸馏液冷藏24小时，分去油层，滤纸过滤，得降香芳香水，备用；将800g丹参药材加药材重量8、5、5倍的纯化水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1.5小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.05％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.025％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0，加入0.05％的活性炭，煮沸30分钟，过滤，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入降香芳香水和5‰吐温-80，补加注射用水使每ml含原儿茶醛为0.5mg，过滤，灌装于安瓿中，108℃灭菌30分钟。
实施例3取降香300g，加入药材重量4倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/2，将蒸馏液冷藏24小时，分去油层，滤纸过滤，得降香芳香水，备用；将500g丹参药材加药材重量8、6、6倍的纯化水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1.5小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.04％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.02％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.0，加入0.1％的活性炭，煮沸30分钟，过滤，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入降香芳香水和5‰吐温-80，补加注射用水使每ml含原儿茶醛为0.8mg，过滤，灌装于安瓿中，121℃灭菌15分钟。
实施例4取降香1000g，加入药材重量3倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/3，将蒸馏液冷藏24小时，分去油层，滤纸过滤，得降香芳香水，备用；将700g丹参药材加药材重量6、6、6倍的纯化水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1.5小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至7.0，加入0.06％的活性炭，煮沸30分钟，过滤，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入降香芳香水和5‰吐温-80，补加注射用水使每ml含原儿茶醛为0.87mg，过滤，灌装于安瓿中，110℃灭菌25分钟。
实施例5取降香800g，加入药材重量5倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/2，将蒸馏液冷藏24小时，分去油层，滤纸过滤，得降香芳香水，备用；将1000g丹参药材加药材重量8、5、6倍的纯化水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1.5小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.08％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.04％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量4g，加入乙醇，使含醇量为80％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6g；加浓缩液2.5倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.5，加入0.2％的活性炭，煮沸30分钟，过滤，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入降香芳香水和5‰吐温-80，补加注射用水使每ml含原儿茶醛为0.20mg，过滤，灌装于安瓿中，115℃灭菌20分钟。
实验例1本实验例为本发明注射剂实施例1的外观性状、PH值项目的检查，检查结果如下pH值取本品，依照中国药典2000年版一部附录VII G进行检查，PH值为5.0-7.0，符合规定。
澄明度依照中国药典2000年版标准检验操作规程“注射剂”检验通则进行检查，符合规定。
性状本发明注射剂为棕色的澄明液体。
实验例2本实验例为毒性实验参数热原测定依法检查(中国药典2000年版一部附录VIII A)。剂量按家兔体重每kg注射本品0.5ml，结论为本品符合规定。
异常毒性依照中国药典2000年版二部附录XI C异常毒性检查法检查，符合规定。
长期毒性测定连续给药三个月观察血常规、肝功、肾功等指标均正常，主要脏器病理检查均未见异常，未出现中毒反应。
实验例3本实验例为本发明注射液实施例1的定性测定。
取本品数滴，点于滤纸条上，干后，悬挂在氨水瓶中(不按触液面)，20分钟后取出，置紫外光灯(365nm)下观察，显淡蓝色荧光。
取本品2ml，置分液漏斗中，加石油醚(30～60℃)10ml，振摇提取，分取石油醚层，挥干，残渣加5％香草醛硫酸溶液1～2滴，即显棕红色，放置后渐变紫红色.
取本品4ml，置蒸发皿中，水浴上蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2～5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(8∶5∶0.8)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁溶液与1％铁氰化钾溶液(1∶1)的混合液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实验例4
本实验例为本发明注射液实施例1有关项目的测定。
吸收度取本品1ml，加水稀释成500ml，照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V A)测定，在281±3nm的波长处有最大吸收，基吸收度应不小于0.30.本品符合规定。
溶血与凝聚试验取家兔心脏血，置有玻璃珠的容器内，振摇数分钟，除去纤维蛋白元使成脱纤血，加生理盐水，摇匀，离心，倾去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水洗涤3～4次，至离心后上清液不显红色，按所得红细胞体积，用生理盐水稀释成2％混悬液.取供试品0.0、0.3、0.3ml分别置三个试管中，分别加入生理盐水2.5、2.2、2.2ml和上述红细胞混悬液2.5ml，摇匀，迅速置恒温箱内，保持36.5℃±0.5℃的温度，观察3小时，不得有溶血和凝血现象.若有凝聚，经振摇，凝聚物应能均匀分散.
炽灼残渣不得过1.0％(中国药典2000年版一部附录IX J)。本品符合规定。
蛋白质取本品1ml，加鞣酸试液1～3滴，不得出现浑浊。本品符合规定。
鞣质取本品1ml，加新配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5ml，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。本品符合规定。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2000版一部附录IXE)，不得过百万分之十。本品符合规定。
砷盐取本品2ml，依法检查(中国药典2000版一部附录IX F)，不得过百万分之五。本品符合规定。
草酸盐取本品2ml，加3％氯化钙试液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。本品符合规定。
钾离子取本品2ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解。置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.0～9.0)12滴，3％乙二胺四醋酸钠溶液2滴，3％四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管中显出的浊度与甲管比较，不得更浓。
标准钾离子溶液的配制取硫酸钾适量，研细，于110℃干燥至恒重，精密称取2.330g，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每ml相当于100μg的K)。
本品钾离子检查符合规定。
树脂取本品5ml，加氯仿10ml振摇提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加醋酸2ml使溶解，置具塞试管中，加水3ml，混匀，放置30分钟，应无絮状物析出。本品符合规定。
总固体精密量取本品10ml，置恒重的蒸发皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥3小时，移置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量。遗留残渣不得少于0.5％。本品符合规定。
实验例5本实验例为本发明注射液实施例1的定量测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％冰醋酸溶液(8∶92)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按原儿茶醛峰计算，应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取在硅胶干燥器中干燥至恒重的原儿茶醛10mg，置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含原儿茶醛0.02mg)。
供试品溶液的制备精密量取本品5.00ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定法分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含原儿醛不得少于0.17mg。
通过三批测定，结果1ml含原儿茶醛均不少于0.17mg。
本发明注射液经4500LX光照10天、60℃加热10天后，澄明度良好、含量结果稳定、PH值稳定，说明本发明注射液对光、热稳定。
结论本发明注射液符合注射剂质量要求，无任何毒性作用，应用人体安全，制剂稳定性测试结果良好。
比较例1本比较例说明用本发明工艺处理所生产的香丹注射液质量优于用常规配制方法生产的。(其中项目前标有#的为常规制剂质量标准中未规定的项目，但按即将下发执行的2005年版药典，将进行此这些项目的检查)表2
比较例2本比较例说明用本发明的香丹注射液在临床上应用时刺激性小，不良反应少。
表3
比较例3临床上治疗心绞痛患者与常规工艺组比较表4 2组治疗结果比较例(％)
权利要求
1.一种香丹注射液，通过将处方中的药材降香水蒸气蒸馏得芳香水，药材丹参水煮、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤多种技术手段得到丹参提取液，将降香芳香水与丹参提取液混合均匀，得到丹参注射液的有效活性成份，经过分装、灭菌，得到成品制剂。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的降香、丹参分别为1-1000重量份。
3.一种香丹注射液的制备方法，其特征在于将处方中的药材降香水蒸气蒸馏得芳香水，药材丹参水煮、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤多种技术手段得到丹参提取液，将降香芳香水与丹参提取液混合均匀，得到丹参注射液的有效活性成份，经过分装、灭菌，得到成品制剂。
4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述香丹注射液每ml含原儿茶醛为不少于0.17mg。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于将药材降香用水蒸气蒸馏法收集芳香水，将丹参水煮、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤包括如下过程取1-1000重量份的降香，加入药材重量3-6倍重量的纯化水用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液为药材量的1/3～1/2，将蒸馏液冷藏24小时，分去油层，用滤纸过滤，得降香芳香水，备用；将丹参药材5～8倍的纯化水煎煮3次，每次1-2小时，滤纸过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，向浓缩液中加入浓缩液重量的0.03％～0.06％的澄清剂B，加热至70～90℃，静置2小时后，再加入浓缩液重量的0.015％～0.03％的澄清剂A，静置4小时后，离心，上清液倾出，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g；缓慢搅拌下加入乙醇，加乙醇使含醇量为70-75％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至每ml药液含生药量3～4g，加入乙醇，使含醇量为80-85％，4-8℃冷藏48小时，滤纸过滤，滤液回收乙醇，浓缩滤液，并浓缩至每ml药液含生药量6～8g；加浓缩液1-3倍重量的注射用水，4-8℃冷藏24小时，滤纸过滤，滤液用10-20％氢氧化钠溶液调节PH至5.0-7.0，加入0.01％～0.5％的活性炭，煮沸30分钟，滤纸过滤，放冷，4-8℃冷藏24小时，用离心机离心，取上清液，超滤，加入降香芳香水和5‰吐温-80，补加适量注射用水，过滤，灌装于安瓿中，100～121℃灭菌15～30分钟。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于收集蒸馏液为药材量的1/3～1/2。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于水沉前，滤液浓缩至每ml药液含生药量6～8g。
8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于提取液与精溜液混合均匀后用离心机离心，转数为3000～4000转/分钟。
9.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于超滤为截留分子量10万的超滤柱。
10.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于灌装于安瓿前加入注射用水至每ml含原儿茶醛不少于0.17mg。
全文摘要
本发明涉及一种香丹注射液及其制备方法，属中药制剂领域。香丹注射液为含有丹参、降香药材成份的注射液，其制备方法为丹参1～1000重量份、降香为1～1000重量份，分别处理，降香水蒸气蒸馏，得芳香水，丹参水提、加澄清剂、醇沉、水沉、离心、超滤多种技术手段得到丹参提取液，然后将芳香水与丹参提取液混合均匀，得到香丹注射液有效成份，经过分装、灭菌，得到成品制剂。本发明的注射液具有扩张血管，增进冠状动脉血流量的功效。用于心绞痛，亦可用于心肌梗塞等。由于制备工艺采用了多种技术手段对药液进行处理，所得到的制剂有效地避免了传统中药注射液储存过程中出现的药液混浊、沉淀、变色等现象，使制剂稳定，有效期延长。
文档编号A61P9/10GK1830465SQ200510051488
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月8日 优先权日2005年3月8日
发明者郭智华 申请人:诺氏制药(吉林)有限公司