专利名称：一种盐酸克林霉素冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素类药物注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的制备方法。具体地说，涉及一种以盐酸克林霉素为主成份的冻干粉针剂，盐酸克林霉素经超滤技术处理后，得到盐酸克林霉素超滤液，与甘露醇滤液在避光、通入氮气条件下进行配制，灌装，经过冷冻干燥后，轧盖包装，制成注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。经临床实验证明，可静脉滴注，对革兰阳性菌如葡萄球菌属(包括耐青霉素株)、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性。对革兰阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对本品高度敏感。革兰阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属均对本品耐药。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与林可霉素有完全交叉耐药性。本品适用于由革兰氏阳性菌引起的扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎、皮肤和软组织感染、泌尿系统感染、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等感染性疾病和由厌氧菌引起的脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺、皮肤和软组织感染、败血症、腹腔内感染、女性盆腔及生殖器感染等感染性疾病。
背景技术：
盐酸克林霉素别名氯洁霉素、氯林霉素、林大霉素、氯林可霉素，英文名为Clindamycin Hydrochloride，Cleocin，化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐。属林可霉素类抗生素，为林可霉素的衍生物，抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4～8倍，口服吸收明显优于盐酸林可霉素，受食物影响小，注射给药可获更高的血药浓度。克林霉素穿透力强，可广泛分布于组织和体液中，在肺、扁桃体、肝胆、腹腔液、阑尾、前列腺及子宫输卵管等到组织中均可达到高浓度。临床主要用于骨髓炎、厌气菌引起的感染、呼吸系统感染、胆道感染、心内膜炎、中耳炎、皮肤软组织感染及败血症等。
目前，国内市场上的盐酸克林霉素冻干粉针剂有多家企业生产，均采用传统工艺配制而成，其存在的产品质量稳定性差，药液刺激性强，溶解度差，澄明度不合格率高，pH值下降，含量下降，颜色加深，疗效不稳定等问题始终无法解决。其主要原因在于在制备过程中部分杂质如蛋白质、鞣质等未完全去除，再加上盐酸克林霉素本身的不稳定性造成。此盐酸克林霉素冻干粉针剂工艺的突破从根本上解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗生素类药物盐酸克林霉素冻干粉针剂的制备方法。
本发明所述的制备方法包括如下步骤将盐酸克林霉素在通氮气条件下溶解，进行超滤处理，得超滤液，再与甘露醇经脱炭过滤的滤液在避光、通入氮气条件下进行配制，灌装，经过冷冻干燥后，轧盖包装，制成盐酸克林霉素冻干粉针剂成品本发明所述的制备方法具体过程如下A)取配制量50～80％的新鲜注射用水，降温至20～40℃，通入氮气10～30分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量10～30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.1～0.5％活性炭，加热煮沸15～30分钟，将药液循环降温40～50℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值4.0～6.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
更为优选的制备方法包括如下步骤A)取配制量70％的新鲜注射用水，降温至30℃，通入氮气20分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量20％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.2％活性炭，加热煮沸20分钟，将药液循环降温45℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值4.5～5.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
上述制备方法中，为使产品质量稳定，所用注射用水的温度为20～40℃，通入氮气的时间为10～30分钟，pH值严格控制在4.5～5.5。
上述制备方法中，采用截流分子量为1万的超滤膜超滤，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品。其生产商应为行业认可的生产单位。
上述制备方法中，避光、通氮气条件是药液配制、灌装过程的关键步骤。
上述制备方法中，终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.22μm。为使产品质量稳定，滤膜应尽可能由固定生产商供应。
上述制备方法中，加入的活性炭为0.1～0.5％，加热煮沸时间为15～30分钟，药液温度为40～50℃，脱炭过滤的滤膜孔径为0.45μm。
本发明所述之注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂临床应用时，静脉滴注给药与肌肉注射给药剂量相同，静脉滴注时，需将本品0.6g用100-200ml生理盐水或5％葡萄糖液稀释成≤6mg/ml浓度的药液，滴注时间不少于30分钟。肌肉注射时需将本品用生理盐水配成50mg/ml-150mg/ml的澄明液体并即时使用。成人中度感染0.6-1.2g/日，分2、3、4等剂量，每12、8、6小时一次，严重感染1.2-2.7g/日，分2、3、4等剂量，每12、8、6小时，或遵医嘱；儿童中度感染15-25mg/kg/日，分3或4等剂量，8或6小时一次，重度感染25-40mg/kg/日，分3或4等剂量，8或6小时一次，或遵医嘱。
本发明所述之注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂，适用于由革兰氏阳性菌引起的扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎、皮肤和软组织感染、泌尿系统感染、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等感染性疾病和由厌氧菌引起的脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺、皮肤和软组织感染、败血症、腹腔内感染、女性盆腔及生殖器感染等感染性疾病。
本工艺过程中盐酸克林霉素经过超滤技术处理，并有避光、充氮保护，避免了盐酸克林霉素的降解，确保了无效成分被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1A)取配制量50％的新鲜注射用水，降温至40℃，通入氮气30分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量10％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.5％活性炭，加热煮沸15分钟，将药液循环降温40℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值4.8，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
实施例2
A)取配制量80％的新鲜注射用水，降温至20℃，通入氮气10分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸30分钟，将药液循环降温50℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值5.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
实施例3A)取配制量60％的新鲜注射用水，降温至35℃，通入氮气25分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量15％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.4％活性炭，加热煮沸25分钟，将药液循环降温46℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值5.2，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
实施例4A)取配制量75％的新鲜注射用水，降温至25℃，通入氮气15分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量25％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.3％活性炭，加热煮沸30分钟，将药液循环降温42℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值5.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
实施例5A)取配制量55％的新鲜注射用水，降温至20℃，通入氮气20分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.2％活性炭，加热煮沸15分钟，将药液循环降温45℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值4.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
实验例1本实验例为本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的性状、酸度、溶液澄清度与颜色、水分、溶解度及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。
性状本品为白色或类白色的疏松块状物，符合规定。
酸度取本品，加水制成每1ml中约含克林霉素75mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为4.0～6.0。
溶液的澄清度与颜色取本品，分别加水溶解制成每1ml中约含克林霉素75mg的溶液，溶液应澄清无色；如显色，与黄色1号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IXA第一法)比较，不得更深。经过三批注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的测定，溶液的澄清度与颜色均符合规定。
水分取本品，照水分测定法(中国药典2000年版二部附录VIIIM第一法)测定，含水分为不超过4.0％，符合规定。
溶解度取本品1瓶，加入10ml注射用水，在10分钟内完全溶解，符合规定。
其他符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的定性测定。
(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致，符合规定。
(2)本品显氯化物的鉴别反应(中国药典2000年版二部附录III)，符合规定。
以上实验说明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂含有确定的组分。
实验例3本实验例为本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂中有关物质检查。
有关物质取本品，用流动相制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成1ml中含0.4mg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满量程的10％；在精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中，除溶剂及辅料外，各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积(4.0％)，符合规定。
实验例4本实验例为本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂主要组分的定量测定。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵2.88g，加水溶解并稀释成1000ml，用80％磷酸调节pH值至3.0)-甲醇(21∶30)为流动相，检测波长为214nm。理论板数按克林霉素峰计算，应不小于1300。
测定法取本品，用流动相制成每1ml中含1mg的溶液，取10μl，注入液相色谱仪；另取克林霉素对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
标准规定含克林霉素(C18H33ClN2O5S)应为标示量的90.0％-110.0％。
通过三批的含量测定，结果见下表
实验例5本实验例为本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的安全性指标检查。
热原取本品，加灭菌生理盐水制成每1ml含24mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XID)，剂量按家兔体重每1kg注射1ml，符合规定。
异常毒性取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIC)，按静脉注射法给药，符合规定。
无菌取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含20mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。
长期毒性测定连续给药三个月观察血、尿指标，病理检查均未见异常。
通过以上实验说明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。
比较例1本比较例说明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的澄明度优于用常规制备方法生产的。
澄明度判断标准1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。
2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。
3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。
有关概念白块系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。
白点不能辨清平面或棱角的按白点计。
微量白点在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。
异物包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
检查方法分别取采用本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各200瓶，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。
通过以上实验说明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例2本比较例说明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的溶解度优于用常规制备方法生产的。
检查方法分别取采用本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各100瓶，在每瓶里加入10ml注射用水，观察并记录其溶解时间。
判断标准以溶解时间为标准。
优良在5分钟内完全溶解；合格在10分钟内完全溶解；不合格超过10分钟完全溶解。
实验结果见下表
通过以上实验说明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的溶解度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例3本比较例说明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂在临床应用时刺激性较小。
比较例4本比较例说明采用本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂与采用常规制备方法生产的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂通过六个月加速实验的稳定性比较，结果见下表。
标准规定
含量含克林霉素(C18H33ClN2O5S)应为标示量的90.0％-110.0％。pH值应为6.0～8.0。
pH值应为4.0～6.0澄明度合格率应不低于95％性状本品为白色或类白色的疏松块状物。
通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量、pH值、澄明度、颜色并未发生明显变化，而常规组的含量、pH值均有明显降低，澄明度、性状均不符合规定，表明本发明所制备的注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的稳定性明显优于采用常规制备方法生产的。
权利要求
1.一种注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的制备方法，所述的制备方法具体过程如下A)取新鲜注射用水，通入氮气后，避光加入处方中的盐酸克林霉素溶解，超滤，得超滤液；B)甘露醇滤液的制备取新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入活性炭，加热煮沸，脱炭过滤，滤液备用；C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取配制量50～80％的新鲜注射用水，降温至20～40℃，通入氮气10～30分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液；B)甘露醇滤液的制备取配制量10～30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.1～0.5％活性炭，加热煮沸15～30分钟，将药液循环降温40～50℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用；C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值4.0～6.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取配制量70％的新鲜注射用水，降温至30℃，通入氮气20分钟，避光加入处方中的盐酸克林霉素，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液；B)甘露醇滤液的制备取配制量20％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.2％活性炭，加热煮沸20分钟，将药液循环降温45℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用；C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值4.5～5.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。
4.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制产品所用注射用水的温度为20℃～40℃。
5.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于通入氮气的时间为10～30分钟。
6.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于超滤所使用的超滤膜为截留分子量为1万～3万的超滤膜。
7.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制、灌装过程中的条件为通氮气、避光。
8.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所用pH值调节剂为10％磷酸二氢钠，pH值控制在4.5～5.5。
9.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.22μm。
10.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于甘露醇滤液的制备过程中，加入的活性炭为0.1～0.5％，加热煮沸时间为15～30分钟，药液温度为40～50℃，脱炭过滤的滤膜孔径为0.45μm。
全文摘要
本发明公开了一种抗生素类药物注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的制备方法。本方法将盐酸克林霉素经超滤技术处理后，得到盐酸克林霉素超滤液，与甘露醇滤液在避光、通入氮气条件下进行配制，灌装，经过冷冻干燥后，轧盖包装，制成注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。本工艺过程中盐酸克林霉素经过超滤技术处理，并有避光、充氮保护，避免了盐酸克林霉素的降解，确保了无效成份被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。本品适用于由革兰氏阳性菌引起的扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎、皮肤和软组织感染、泌尿系统感染、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等感染性疾病和由厌氧菌引起的脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺、皮肤和软组织感染、败血症、腹腔内感染、女性盆腔及生殖器感染等感染性疾病。
文档编号A61P31/04GK1830452SQ200510051490
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月8日 优先权日2005年3月8日
发明者郭智华 申请人:巴里莫尔制药(通化)有限公司