一种新的甜梦软胶囊及其制备方法

专利名称：一种新的甜梦软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及甜梦硬胶囊新剂型一种新的甜梦软胶囊及其制备方法。
背景技术：
目前市场上出现和销售的甜梦口服液和甜梦硬胶囊源于我国古代著名的医药著作《奇效良方》中的枸杞丸，并经多年的临床实践加减化载，以及灵活运用现代制剂学新理论和新技术而研制成功。实践证明该方组方严谨，标本兼治，全方配合阴中求阳，阳中求阴，达到阴平阳秘，充分发挥了益气补肾，建脾和胃，养心安神之功效，为治疗神经衰弱之良药。
甜梦硬胶囊收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第11册，标准号WS3-B-2230-96。
处方刺五加177.59g 黄精222.01g 蚕蛾44.39g桑椹110.99g 党参133.20g 黄芪133.20g砂仁17.75g 枸杞子133.20g 山楂532.80g熟地黄88.81g 淫羊藿(制)88.81g 陈皮88.81g茯苓88.81g 马钱子(制)4.43g 法半夏88.81g泽泻133.20g 山药88.81g制法以上十七味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达65％，静置，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，粉碎成细粉，加辅料适量，制粒，干燥，装胶囊，制成1000粒，即得硬胶囊。每粒重0.4g。
目前改造现有中药剂型是广大业内人士普遍追求的目标，在不改变原处方及提取工艺基础上，将制剂新技术、新辅料应用于中药剂型改善，在这方面已经取得了令人鼓舞的进步。CN1537624“一种软胶囊及其制备方法”专利公开了甜梦软胶囊及其制备方法，但其最大缺欠是提取物占内容物总质量配比是10～30％，药用辅料占70～90％。制备软胶囊的技术关键是如何解决内容物均匀、稳定，由于中药提取物复杂性，为得到符合质量标准的产品，该专利采用了常规的以植物油为稀释剂，以油蜡混合物、蜂蜡为助悬剂的方式，因而造成每粒软胶囊活性成分低下，服用量增加，一方面使患者依从性差，另一方面辅料用量过大，带来不可遇见的不良反应。

发明内容
为改善现有技术制备甜梦软胶囊带来的缺欠，本发明提供一种新的甜梦软胶囊及其制备方法。
中药复方制剂一般经过提取活性成分后，加入辅料制备成相应的剂型，由于活性成分的复杂性，使得辅料的选择成为中药制剂的技术关键。对于中药软胶囊，如何选择辅料使内容物达到均匀、稳定，是一个重要难题。在本发明中，由于所使用药材多达十七种，每味药的化学成分复杂，仅黄芪而言，已经清楚的化学成分如下黄酮类成分芒柄花黄素(formononetin)、毛蕊异黄酮(calycosin)及其葡萄糖苷、2，3二羟基-4，5二甲氧基异黄烷、3-羟基-9，10-二甲氧基紫檀烷及其葡萄糖苷等。
皂苷类膜荚黄芪皂苷甲、乙、丙(astragalus saponin I.II.III)、乙酰黄芪皂苷(acetylastragaloside)、异黄芪皂苷I和II(isoastrqagalosideI.II)，黄芪皂苷I-VIII(astragaloside I-VIII)(其中黄芪皂苷VI又叫黄芪皂苷甲)及大豆皂苷I。
多糖类黄芪多糖(I-III)以及两种葡萄糖AG-1，AG-2，两种杂多糖AH-1，AH-2。
并且含有21种氨基酸、14种微量元素、其中含量较高者为铁、锰、锌、铷等。此外，尚含有香豆素、叶酸、苦味素、胆碱、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸、β-谷甾醇等。
处方中另一主要药材黄精，其根茎中可分离出三种多糖成分，即黄精多糖甲、乙、丙，及黄精多聚糖甲、乙、丙。多糖甲、乙、丙均由葡萄糖、甘露糖、半乳糖醛酸结合而成。低聚糖甲、乙、丙均由葡萄糖和果糖结合而成，甲醇提取部分含有赖氨酸等11种氨基酸，另含醌类化合物。
由此不难看出，本发明面对如此种类繁多的药材，如此复杂的化学成分，就软胶囊内容物而言，如何选择良好的稀释剂等辅料使内容物稳定，如何选择良好的囊材使囊壳与内容物稳定，同时考虑内容物装量不得过大，制备工艺是否可行，是本发明需要解决的四个关键问题。
发明人运用制备软胶囊的常规方法，首先选择水溶性稀释剂，加入不同的助悬剂等辅料，发现聚乙二醇类物质不适合用作本处方的稀释剂，即使聚乙二醇-400在助悬剂为聚乙二醇-10000、稳定剂为丙二醇或丙三醇情况下，也没有在此体现出优良的稀释剂性质，同样的使用聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-600，助悬剂使用聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，仍然没有取得良好的效果，而且成本偏高，因此发明人放弃了使用水溶性稀释剂这一途径。
同样地发明人使用了常规的油溶性稀释剂、助悬剂，其结果是辅料占总重量的80％以上，从前述的甜梦硬胶囊1000粒，药材处方总量2175.62g、出膏率按18％计算，得到392g活性成分，需要使用辅料1566g，则1000粒的内容物总重量是二者之和1958g，每粒软胶囊达1.958g，按照中药软胶囊一般规格不超过0.8g计算，将出现大约2.5粒软胶囊相当于1粒硬胶囊活性成分现象，原来的服用量每次3粒、每日2次，全天6粒，将变成全天服用量15粒，显然对患者是不易接受的。为改善装量过大问题，本发明人通过尝试添加表面活性剂，取得了另人惊喜的效果，经过反复实验摸索出了表面活性剂的有效含量范围，从而使稀释剂、助悬剂用量大幅度下降，而加入的表面活性剂呈现微量。
本发明中甜梦软胶囊由内容物和囊材组成，内容物由按照甜梦硬胶囊处方提取的活性成分和吐温、司盘或泊洛沙姆188与适量的植物油和助悬剂组成，活性成分与吐温、司盘或泊洛沙姆188的重量比为1∶0.006～0.010。每粒软胶囊装量0.6g克，与硬胶囊服用方式一致，患者每次服用3粒，每天2次。
吐温选自吐温20、40、60、65、80、85；司盘选自司盘20、80、85。
植物油选自麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物，豆油是既物美价廉又好用的植物油之一。
助悬剂选自能增加分散媒粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，使内容物流动性好，油蜡混合物用起来方便，非常适用于本发明。
甜梦软胶囊的囊材由明胶、甘油、水和尼泊金甲脂组成，它们的重量比大约为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003，为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，具有防腐作用的尼泊金甲酯可由苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。
本发明中甜梦软胶囊制备方法如下(1)提取活性成分处方同中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第11册中的甜梦硬胶囊。
以上十七味药材，加10倍量水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达65％，静置，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，粉碎成细粉。
(2)制备内容物取与活性成分适量的稀释剂、助悬剂，加热使熔化，放冷，加入吐温或司盘或泊洛沙姆188，搅匀，作为基质，与细粉混合后再搅匀，得内容物。
(3)压制软胶囊采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。
本发明甜梦软胶囊解决了内容物稳定、囊壳与内容物之间性质稳定、装量合理、制备工艺可行等四个关键问题，同现有技术和其它剂型相比，具有可掩盖中药异味、生物利用度高、外形美观等特点，由于中药材味道怪异，为掩盖其苦味又能尽量保留前期有效成分，软胶囊制剂具有非常理想的效果。作为甜梦硬胶囊的新剂型克服了现有其它剂型存在的缺陷，保证了患者的合理服用量，崩解时限短，体内吸收快，生物利用度高，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求。
甜梦软胶囊在人工胃液(9ml盐酸加水至1000ml，37℃)中的崩解时限为0天是7分钟；室温留样12个月后为40分钟，符合中国药典2000版要求。
具体实施例方式
本发明甜梦软胶囊内容物优选由活性成分和司盘80、植物油、油蜡混合物组成，它们的重量比大约是1∶0.006～0.010∶0.6～1.0∶0.15～0.25；更优选的重量比大约是1∶0.007～0.009∶0.7～0.9∶0.175～0.235；最优选的重量比大约是1∶0.008∶0.8∶0.2。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、提取制备甜梦软胶囊的活性成分处方刺五加177.59g 黄精222.01g 蚕蛾44.39g桑椹110.99g 党参133.20g 黄芪133.20g砂仁17.75g 枸杞子133.20g 山楂532.80g熟地黄88.81g 淫羊藿(制)88.81g 陈皮88.81g茯苓88.81g 马钱子(制)4.43g 法半夏88.81g泽泻133.20g 山药88.81g以上十七味药材处方总重量2176g，加10倍量水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达65％，静置，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，粉碎得药粉大约400g。
实施例二、制备助悬剂油蜡混合物取蜂蜡200g、氢化椰子油600g、氢化植物油200g，加热至80℃使熔化，得油蜡混合物，搅匀放冷。
实施例三、制备软胶囊囊材制备囊材取明胶5000g、水4500g，加热至70℃，取甘油1750g、尼泊金甲酯15g，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶/水混合，70℃保温静置过夜。
实施例四、制备甜梦软胶囊分别取实施例一中的活性成分200g，实施例二中的油蜡混合物，通过选择活性成分与花生油、油蜡混合物、吐温80不同的配比，确定可使用范围。以每粒软胶囊0.6g规格计算，每组压制软胶囊的数量一般控制在320～380粒范围内。

本组实验说明活性成分为100g时，使用花生油60～90g、油蜡混合物17.5～25g和吐温80 0.7～1.0g，内容物符合要求。
将实施例三制得的囊材液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制0.6g规格的软胶囊。
实施例五、制备甜梦软胶囊分别取实施例一中的活性成分200g，通过选择活性成分与豆油、油蜡混合物、司盘80不同的配比，确定可使用范围。以每粒软胶囊0.6g规格计算，每组压制软胶囊的数量一般控制在320～420粒范围内。

本组实验说明活性成分为100g时，使用豆油60～100g、油蜡混合物15～25g和司盘80 0.6～1.0g，内容物符合要求。
将实施例三制得的囊材液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制0.6g规格的软胶囊。
实施例六、制备甜梦软胶囊分别取实施例一中的活性成分200g，通过选择活性成分与麻油、蜂蜡、泊洛沙姆188不同的配比，确定使用范围。以每粒软胶囊0.6g规格计算，每组压制软胶囊的数量一般控制在350～400粒范围内。

本组实验说明活性成分为100g时，使用麻油70～90g、蜂蜡17.5～22.5g和泊洛沙姆188 0.7～0.9g，内容物符合要求。
将实施例三制得的囊材液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制0.6g规格的软胶囊。
权利要求
1.一种甜梦软胶囊，由内容物和囊材组成，其特征在于内容物由按照甜梦硬胶囊处方提取的活性成分和吐温、司盘或泊洛沙姆188与适量的植物油和助悬剂组成，活性成分与吐温、司盘或泊洛沙姆188的重量比为1∶0.006～0.010。
2.按照权利要求1所述的甜梦软胶囊，其特征在于吐温选自吐温20、40、60、65、80、85。
3.按照权利要求1所述的甜梦软胶囊，其特征在于司盘选自司盘20、80、85。
4.按照权利要求1所述的甜梦软胶囊，其特征在于植物油选自麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
5.按照权利要求1所述的甜梦软胶囊，其特征在于助悬剂选自羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。
6.按照权利要求1所述的甜梦软胶囊，其特征在于内容物优选由活性成分和司盘80、植物油、油蜡混合物组成，它们的重量比大约是1∶0.006～0.010∶0.6～1.0∶0.15～0.25。
7.按照权利要求1所述的甜梦软胶囊，其特征在于内容物更优选的重量比大约是1∶0.007～0.009∶0.7～0.9∶0.175～0.235。
8.按照权利要求1所述的甜梦软胶囊，其特征在于内容物最优选的重量比大约是1∶0.008∶0.8∶0.2。
9.按照上述任何一项权利要求所述的甜梦软胶囊，其特征在于囊材由明胶、甘油、水和尼泊金甲酯组成，它们的重量比大约为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003。
10.一种甜梦软胶囊的制备方法，其特征在于(1)提取活性成分处方同中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第11册中的甜梦硬胶囊。以上十七味药材，加10倍量水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达65％，静置，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，粉碎成细粉。(2)制备内容物取与活性成分适量的稀释剂、助悬剂，加热使熔化，放冷，加入吐温或司盘或泊洛沙姆188，搅匀，作为基质，与细粉混合后再搅匀，得内容物。(3)压制软胶囊采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种新的甜梦软胶囊及其制备工艺。其特征在于内容物由按照甜梦硬胶囊处方提取的活性成分和吐温、司盘或泊洛沙姆188与适量的植物油和助悬剂组成，活性成分与吐温、司盘或泊洛沙姆188的重量比为1∶0.006～0.010。与现有技术相比，本发明大幅度降低了内容物中植物油、助悬剂的用量，解决了软胶囊生产中的具体问题。
文档编号A61K9/48GK1876147SQ20051007486
公开日2006年12月13日 申请日期2005年6月7日 优先权日2005年6月7日
发明者赵凯, 苑洪忠, 肖宝华 申请人:北京市圣普华医药科技开发有限公司