专利名称：一种复方苦豆草有效部位群及其结肠定位制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于中药剂型技术领域，具体地说是涉及一种应用于治疗溃疡性结肠炎的复方苦豆草有效部位群及其结肠定位制剂。
背景技术：
结肠炎包含两个独立的疾病溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。其中，UC是肠道非特异性慢性炎症，病变主要局限于结肠的粘膜，以溃疡和糜烂为主，多累及远端结肠，但可向近端蔓延，以至遍及整个结肠。临床表现为腹泻、腹痛、粘液血便和里急后重等，部分伴有肠外表现，反复发作，呈慢性经过。该病首次发作后约10％患者可得到缓解，并可维持15年之久。另有10％患者可长期持续患活动性结肠炎。其他大多数患者则缓解与发作交替，并长期不愈。患病10年以上者，并发结肠癌的危险性增加，患者受到精神和躯体的折磨。
目前，针对该病的治疗还主要依靠药物。常用的西药包括氨基水杨酸类、皮质类固醇激素类、免疫抑制剂、抗感染药等。虽然氨基水杨酸类药物是治疗溃疡性结肠炎的首选药物，但是其口服后在肠道细菌偶氮还原酶的作用下，裂解产物之一的磺胺吡啶会引起过敏反应、胃肠道反应和肝肾功能损害及精子动力异常等不良反应。皮质类固醇激素类西药是临床上治疗中重度溃疡性结肠炎的首选药物，但是长期大剂量使用该药能引发诸如骨质疏松、高血压、糖尿病等不良反应，这些不良反应带来的临床问题的严重性并不亚于其原发病，而且停用后不能防止复发。免疫抑制剂类西药起效慢，且最严重的不良反应会引发肿瘤。抗感染药主要针对有并发感染的患者，但用量大、用时较久，易发生胃肠反应。
因本病易复发，需要长期用药，所以上述西药的不良反应将会影响病人用药的依从性。为此，现改用中药进行治疗。一般采用内服加灌肠的方法。内服一般采用传统汤剂，煎煮麻烦，口感不好。灌肠治疗给病人带来不便和痛苦，且给药不均匀。现有的治疗溃疡性结肠炎的普通苦参和五倍子的复方制剂，经口服后在胃内即会解离为苦参总碱和鞣酸，苦参总碱经肝代谢后转化，药物的有效浓度下降，被吸收入血，不能在结肠部位发挥药效，而且，苦参总碱入血后对心血管系统有影响。在申请号为01143446.5的发明专利中公开了一种以苦参、五倍子等药材为主要成分的结肠定位胶囊，其胶囊内容物为三种或三种以上的中药群药合煎而得，合煎后药物中的有效成分结合成难溶盐，被当作药渣废弃掉，使发挥药效的有效成分损失殆尽，不能达到治疗目的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有提取方法的使复方苦豆草有效部位群中药制剂的有效成分损失殆尽，或是在胃内即被吸收，不能在结肠部位发挥药效的缺陷，从而提供一种有效成分高的复方苦豆草有效部位群。
本发明的另一目的在于克服现有的复方制剂口服后在胃内分解会产生对身体不利的物质的缺陷，从而提供两种只在结肠部位释放的上述复方苦豆草有效部位群的结肠定位制剂。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的本发明提供的复方苦豆草有效部位群，其为通过下述步骤得到的1)提取苦豆草有效部位使用传统的水提醇沉方法从苦豆草中提取有效部位；所述的传统的水提醇沉方法具体包括如下步骤使用药材重量10～20倍的水，先浸泡30分钟，再进行煎煮，每次1小时，煎煮两次；将得到的煎煮液浓缩，使得浓缩的煎煮液与药材重量比为1∶1～3；将浓缩的煎煮液放置冷却，然后边搅拌边加入与浓缩煎煮液同样体积的75wt％乙醇；将混合液在0～4℃冷藏24小时，过滤，滤液为苦豆草有效部位；使用酸性染料比色法测定，其苦参类生物碱的重量含量为1.2～1.6wt％；所述的酸性染料比色法为将溴麝香草酚蓝溶于pH7.6的0.1mol/mL磷酸二氢钾-0.1mol/mL氢氧化钠缓冲液中，然后加入步骤1)中的滤液，将得到的混合液用氯仿提取，分出氯仿层，在417nm处进行紫外吸收波长测定；2)提取五倍子有效部位使用20倍重量的水从五倍子中冷浸提取2次，每次冷浸24小时并时时振摇，离心过滤，合并两次的滤液，得到五倍子有效部位；使用药典中常规的鞣质含量测定方法测定，其鞣质的重量含量为50～60wt％；3)制备复方苦豆草有效部位群将步骤1)和步骤2)得到的两种药物的有效部位按药材重量4∶1混合，静置24小时，然后再过滤，将滤渣烘干，得到本发明的复方苦豆草有效部位群。
本发明提供的复方苦豆草有效部位群为棕黄色粉末状，在酸或碱中均能溶解，在近中性及中性溶液中不溶，其苦参类生物碱的重量含量为12～18wt％。
本发明提供一种上述复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂，其包括有效药量的上述复方苦豆草有效部位群，以及药用辅料和包衣。
所述的药用辅料包括10wt％淀粉和1wt％硬脂酸镁。
所述的包衣液配方为丙烯酸树脂L、丙烯酸树脂S、95wt％乙醇溶液组成的混合液，还包括占丙烯酸树脂L和丙烯酸树脂S总重量的20wt％聚乙烯醇4000作为增塑剂，其中，丙烯酸树脂L与丙烯酸树脂S的重量比为1∶1～7，丙烯酸树脂与乙醇溶液的重量比为1∶12。
作为优选，上述复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂，其包括复方苦豆草有效部位群 400～2800重量份淀粉 100重量份硬脂酸镁 10重量份丙烯酸树脂L50重量份丙烯酸树脂S50～350重量份聚乙烯醇4000 20～80重量份95wt％乙醇 1200～4800重量份对上述的复方苦豆草有效部位群结肠定位片剂进行体外溶出度的实验，结果如下37℃人工胃液2h溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出小于1％；pH7.8人工结肠液中1h内溶出大于85％以上。
结果显示，该结肠定位片剂在胃及小肠中均未溶出，而在结肠环境中溶出，表明该制剂达到结肠定位制剂要求。
本发明提供一种上述复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊，其包括有效药量的上述复方苦豆草有效部位群，以及药用辅料和胶囊。
所述的药用辅料优选淀粉。
作为优选，上述复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊，其胶囊内容物包括复方苦豆草有效部位群400重量份淀粉100重量份。
本发明提供两种方法制备上述结肠定位胶囊方法一1)按常规方法将上述复方苦豆草有效部位群与药用辅料混合，制软材、制粒、干燥、整粒，制得中间品；2)将中间品直接装入结肠定位胶囊，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊；所述的结肠定位胶囊优选安徽黄山胶囊有限公司或广东潮州市强基制药厂制备的产品。
方法二1)按方法一步骤1)制得中间品，2)将中间品装入普通胶囊，外喷一层包衣膜，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊；所述的包衣液配方为丙烯酸树脂L、丙烯酸树脂S、95wt％乙醇溶液组成的混合液，还包括占丙烯酸树脂L和丙烯酸树脂S总重量的20wt％聚乙烯醇4000作为增塑剂，其中，丙烯酸树脂L与丙烯酸树脂S的重量比为1∶1～7，丙烯酸树脂与乙醇溶液的重量比为1∶12。
对本发明的复方苦豆草有效部位群结肠定位胶囊采用含硫酸钡示踪胶囊，进行4人次的体内跟踪试验，x-ray检查，拍片记录。结果表明，服用该胶囊后4人所服4粒胶囊中，2粒在回盲部崩解，2粒在升结肠崩解，说明该制剂定位效果准确，达到该制剂的目的。
与现有技术相比，本发明提供的复方苦豆草有效部位群是将两种中药的有效成分分别提取后，合并在一起而形成的有效部位群。两种中药可以发挥清除自由基的作用同时收敛止泻。比单方制剂能更好的发挥药效。
本发明提供的两种复方苦豆草有效部位群结肠定位制剂，均采用特选的辅料，依据人体胃、小肠和结肠各部位pH值的不同，使药物只在结肠pH环境下崩解、释放药物剂，达到结肠定位释放药物的目的。其定位准确，疗效显著，对轻、中、重度溃疡性结肠炎均有疗效。
具体实施例方式
实施例1、制备复方苦豆草有效部位群将苦豆草100g，用100g水先浸泡30分钟，再进行煎煮1小时，倒出煎煮液。重新加入100g水，再进行煎煮1小时。合并两次煎煮液，并进行浓缩，直至浓缩的煎煮液为100g。将浓缩的煎煮液放置冷却，然后边搅拌边加入与浓缩煎煮液同样体积的75wt％乙醇；将混合液在0℃冷藏24小时，过滤，滤液为苦豆草有效部位。使用酸性染料比色法测定，将溴麝香草酚蓝溶于pH7.6的0.1mol/mL磷酸二氢钾-0.1mol/mL氢氧化钠缓冲液中，然后加入步骤1)中的滤液，将得到的混合液用氯仿提取，分出氯仿层，在417nm处进行紫外吸收波长测定；结果表明，该苦豆草有效部位中，苦参类生物碱的重量含量为1.2wt％。
将五倍子25g，用250g水冷浸24小时，并时时振摇，离心过滤出滤液；将滤渣再次用250g水冷浸24小时，同样时时振摇，离心过滤；合并两次的滤液，得到五倍子有效部位；使用药典中常规的鞣质含量测定方法测定，其鞣质的重量含量为50wt％。
将上述苦豆草有效部位和上述五倍子有效部位(即两种药物的有效部位按药材重量为4∶1)混合，静置24小时，然后再过滤，将滤渣烘干，得到棕黄色粉末10g，即本发明的复方苦豆草有效部位群。该复方苦豆草有效部位群在酸或碱中均能溶解，在近中性及中性溶液中不溶，其苦参类生物碱的重量含量为12wt％。
实施例2、制备复方苦豆草有效部位群将苦豆草100g，用500g水先浸泡30分钟，再进行煎煮1小时，倒出煎煮液。重新加入500g水，再进行煎煮1小时。合并两次煎煮液，并进行浓缩，直至浓缩的煎煮液为33g。将浓缩的煎煮液放置冷却，然后边搅拌边加入与浓缩煎煮液同样体积的75wt％乙醇；将混合液在4℃冷藏24小时，过滤，滤液为苦豆草有效部位。使用实施例1中的酸性染料比色法测定，该苦豆草有效部位中，苦参类生物碱的重量含量为1.6wt％。
将五倍子25g，用250g水冷浸24小时，并时时振摇，离心过滤出滤液；将滤渣再次用250g水冷浸24小时，同样时时振摇，离心过滤；合并两次的滤液，得到五倍子有效部位；使用药典中常规的鞣质含量测定方法测定，其鞣质的重量含量为60wt％。
将上述苦豆草有效部位和上述五倍子有效部位(即两种药物的有效部位按药材重量为4∶1)混合，静置24小时，然后再过滤，将滤渣烘干，得到棕黄色粉末12g，即本发明的复方苦豆草有效部位群。该复方苦豆草有效部位群在酸或碱中均能溶解，在近中性及中性溶液中不溶，其苦参类生物碱的重量含量为18wt％。
实施例3、制备复方苦豆草有效部位群将苦豆草100g，用750g水先浸泡30分钟，再进行煎煮1小时，倒出煎煮液。重新加入750g水，再进行煎煮1小时。合并两次煎煮液，并进行浓缩，直至浓缩的煎煮液为50g。将浓缩的煎煮液放置冷却，然后边搅拌边加入与浓缩煎煮液同样体积的75wt％乙醇；将混合液在2℃冷藏24小时，过滤，滤液为苦豆草有效部位。使用实施例1中的酸性染料比色法测定，该苦豆草有效部位中，苦参类生物碱的重量含量为1.4wt％。
将五倍子25g，用250g水冷浸24小时，并时时振摇，离心过滤出滤液；将滤渣再次用250g水冷浸24小时，同样时时振摇，离心过滤；合并两次的滤液，得到五倍子有效部位；使用药典中常规的鞣质含量测定方法测定，其鞣质的重量含量为55wt％。
将上述苦豆草有效部位和上述五倍子有效部位(即两种药物的有效部位按药材重量为4∶1)混合，静置24小时，然后再过滤，将滤渣烘干，得到棕黄色粉末9g，即本发明的复方苦豆草有效部位群。该复方苦豆草有效部位群在酸或碱中均能溶解，在近中性及中性溶液中不溶，其苦参类生物碱的重量含量为15wt％。
实施例4、制备本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂将实施例1制得的复方苦豆草有效部位群400g和淀粉100g混合，用95％乙醇为湿润机制软材，过16目筛制粒，晾干，整粒，加硬脂酸镁10g混匀，压片。另取丙烯酸树脂L50g，丙烯酸树脂S150g，聚乙烯醇4000 40g溶于95wt％乙醇2400g，制成包衣液。然后将上述制备的片剂进行包衣，制得1000片复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂。
进行体外溶出度的实验结果为37℃人工胃液2h溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出小于1％；pH7.8人工结肠液中1h内溶出大于85％以上。由此结果可以看出，该结肠定位片剂在胃及小肠中均未溶出，而在结肠环境中溶出，表明该制剂达到结肠定位制剂要求。
实施例5、制备本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂将实施例3制得的复方苦豆草有效部位群2800g和淀粉100g混合，用95％乙醇为湿润机制软材，过16目筛制粒，晾干，整粒，加硬脂酸镁10g混匀，压片。另取丙烯酸树脂L50g，丙烯酸树脂S350g，聚乙烯醇4000 80g溶于95wt％乙醇4800g，制成包衣液。然后将上述制备的片剂进行包衣，制得2000片复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂。
进行体外溶出度的实验结果为37℃人工胃液2h溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出小于1％；pH7.8人工结肠液中1h内溶出大于85％以上。由此结果可以看出，该结肠定位片剂在胃及小肠中均未溶出，而在结肠环境中溶出，表明该制剂达到结肠定位制剂要求。
实施例6、制备本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂将实施例2制得的复方苦豆草有效部位群1500g和淀粉100g混合，用95％乙醇为湿润机制软材，过16目筛制粒，晾干，整粒，加硬脂酸镁10g混匀，压片。另取丙烯酸树脂L50g，丙烯酸树脂S50g，聚乙烯醇400020g溶于95wt％乙醇1200g，制成包衣液。然后将上述制备的片剂进行包衣，制得500片复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂。
进行体外溶出度的实验结果为37℃人工胃液2h溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出小于1％；pH7.8人工结肠液中1h内溶出大于85％以上。由此结果可以看出，该结肠定位片剂在胃及小肠中均未溶出，而在结肠环境中溶出，表明该制剂达到结肠定位制剂要求。
实施例7、制备本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊将实施例1制得的复方苦豆草有效部位群400g与淀粉100g混合，制软材、制粒、干燥、整粒，制得中间品；然后将中间品直接装入安徽黄山胶囊有限公司或广东潮州市强基制药厂制备的结肠定位空胶囊，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊。
对该复方苦豆草有效部位群结肠定位胶囊采用含硫酸钡示踪胶囊，进行4人次的体内跟踪试验，x-ray检查，拍片记录。结果表明，服用该胶囊后4人所服4粒胶囊中，2粒在回盲部崩解，2粒在升结肠崩解，说明该制剂定位效果准确，达到该制剂的目的。
实施例8、制备本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊将实施例2制备的复方苦豆草有效部位群400g与淀粉100g混合，制软材、制粒、干燥、整粒，制得中间品；然后将中间品装入普通胶囊，外喷一层包衣膜，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊；其中，的包衣液配方为丙烯酸树脂L50g，丙烯酸树脂S150g，聚乙烯醇400040g溶于95wt％乙醇2400ml中。
对该复方苦豆草有效部位群结肠定位胶囊采用含硫酸钡示踪胶囊，进行4人次的体内跟踪试验，x-ray检查，拍片记录。结果表明，服用该胶囊后4人所服4粒胶囊中，2粒在回盲部崩解，2粒在升结肠崩解，说明该制剂定位效果准确，达到该制剂的目的。
权利要求
1.一种复方苦豆草有效部位群，其为通过下述步骤得到的1)提取苦豆草有效部位使用传统的水提醇沉方法从苦豆草中提取有效部位，得到苦参类生物碱的重量含量为1.2～1.6wt％的苦豆草有效部位；2)提取五倍子有效部位使用20倍重量的水从五倍子中冷浸提取2次，每次冷浸24小时并时时振摇，离心过滤，合并两次的滤液，得到鞣质的重量含量为50～60wt％的五倍子有效部位；3)制备复方苦豆草有效部位群将步骤1)和步骤2)得到的两种药物的有效部位按药材重量4∶1混合，静置24小时，然后再过滤，将滤渣烘干，得到本发明的复方苦豆草有效部位群。
2.如权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群，其特征在于所述的传统的水提醇沉方法具体包括如下步骤使用药材重量10～20倍的水，先浸泡30分钟，再进行煎煮，每次1小时，煎煮两次；将得到的煎煮液浓缩，使得浓缩的煎煮液与药材重量比为1∶1～3；将浓缩的煎煮液放置冷却，然后边搅拌边加入与浓缩煎煮液同样体积的75wt％乙醇；将混合液在0～4℃冷藏24小时，过滤，滤液为苦豆草有效部位。
3.一种权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂，其包括有效药量的权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群，以及药用辅料和包衣。
4.如权利要求3所述的复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂，其特征在于所述的药用辅料包括10wt％淀粉和1wt％硬脂酸镁；所述的包衣液配方为丙烯酸树脂L、丙烯酸树脂S、95wt％乙醇溶液组成的混合液，还包括占丙烯酸树脂L和丙烯酸树脂S总重量的20wt％聚乙烯醇4000作为增塑剂，其中，丙烯酸树脂L与丙烯酸树脂S的重量比为1∶1～7，丙烯酸树脂与乙醇溶液的重量比为1∶12。
5.一种权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂，其包括复方苦豆草有效部位群400～2800重量份淀粉100重量份硬脂酸镁10重量份丙烯酸树脂L50重量份丙烯酸树脂S50～350重量份聚乙烯醇4000 20～80重量份95wt％乙醇 1200～4800重量份。
6.一种权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊，其包括有效药量的权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群，以及药用辅料和胶囊。
7.如权利要求6所述的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊，其特征在于所述的药用辅料为淀粉。
8.一种权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊，其胶囊内容物包括复方苦豆草有效部位群400重量份淀粉100重量份。
9.一种制备权利要求6或8所述的结肠定位胶囊的方法，包括如下的步骤1)按常规方法将权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群与药用辅料混合，制软材、制粒、干燥、整粒，制得中间品；2)将中间品直接装入结肠定位胶囊，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊。
10.一种制备权利要求6或8所述的结肠定位胶囊的方法，包括如下的步骤1)按常规方法将权利要求1所述的复方苦豆草有效部位群与药用辅料混合，制软材、制粒、干燥、整粒，制得中间品；2)将中间品装入普通胶囊，外喷一层包衣膜，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊；所述的包衣液配方为丙烯酸树脂L、丙烯酸树脂S、95wt％醇溶液组成的混合液，还包括占丙烯酸树脂L和丙烯酸树脂S总重量的20wt％聚乙烯醇4000作为增塑剂，其中，丙烯酸树脂L与丙烯酸树脂S的重量比为1∶1～7，丙烯酸树脂与乙醇溶液的重量比为1∶12。
全文摘要
本发明涉及一种应用于治疗溃疡性结肠炎的复方苦豆草有效部位群及其结肠定位制剂。该复方苦豆草有效部位群是将两种药物的有效部位按药材重量4∶1混合，静置并过滤，将滤渣烘干而得。该有效部位群为棕黄色粉末状，其苦参类生物碱的重量含量为12～18wt％。将其与药用辅料混合后包衣，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位片剂。将其与药用辅料混合后装入结肠定位胶囊，或装入普通胶囊后包衣，得到本发明的复方苦豆草有效部位群的结肠定位胶囊。本发明提供的两种复方苦豆草有效部位群结肠定位制剂，使药物只在结肠pH环境下崩解、释放药物剂，达到结肠定位释放药物的目的。其定位准确，疗效显著，对轻、中、重度溃疡性结肠炎均有疗效。
文档编号A61P1/04GK1954837SQ20051011675
公开日2007年5月2日 申请日期2005年10月28日 优先权日2005年10月28日
发明者杨毅恒, 翟所迪 申请人:北京大学第三医院