专利名称：治疗、预防或控制不良睡眠和不良睡眠相关疾病的方法和组合物的制作方法
1.发明领域本发明部分地涉及治疗、预防和/或控制不良睡眠的方法，该方法包括单独给予或者与已知治疗法联合给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
2.发明背景据估计有四千万美国人患有各种睡眠疾病，如打鼾、睡眠呼吸暂停、失眠症、嗜眠发作、不宁腿综合症、夜惊、梦游和睡眠进食。已证实在美国约有10％的成年人患有失眠症，治疗睡眠疾病的年成本估计为$109亿。JAMA 1997；2782170-2177，2170。睡眠疾病有各种病因，包括环境和生活方式因素、身体因素如疾病或肥胖、以及精神病如抑郁症引起的压力。睡眠疾病经常与其它疾病同时发现，尤其是炎性和神经性疾病，例如，复杂性区域疼痛综合症，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，关节炎，神经根病，与癌症相关的疼痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合症，内脏痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神经病(糖尿病性的、疱疹后的、创伤性的或炎性的)，和神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化和亨廷顿舞蹈病。
失眠症患者表现出压力水平升高、焦虑、抑郁症和医学性疾病。可能的治疗可以是简单的行为改变，或可能涉及到机械、手术或药物干预。例如，睡眠呼吸暂停可通过所谓的吹气夹板的机械装置治疗或通过防过敏枕套，鼻腔用甾族化合物或匹鲁卡品治疗。参见，The PharmacologicalBasis Of Therapeutics，第9版，Goodman & Gilman，Pergamon Press，New York，1996。嗜眠发作可用三环抗镇静剂、单胺氧化酶抑制剂、安非他明、Focalin、利他林、和Provigil来治疗。The Merck Manual 953(第17版，1999)。苯二氮平或褪黑激素可用于治疗失眠症。不宁腿综合症可用苯二氮平和调节多巴胺的药物如抗帕金森药物治疗。参见，ThePharmacological Basis Of Therapeutics，第9版，Goodman & Gilman，Pergamon Press，New York，1996。
治疗失眠症的最常用类药物是苯二氮平，但是苯二氮平有副作用，包括白天镇静、活动失去协调性和认知性损害。此外，1984年国家卫生研究院对睡眠药丸和失眠症的讨论会指出不鼓励使用这种镇静-催眠药4-6周以上，因为这会使药物误用、依赖性、戒药和失眠症回弹等问题增加。JAMA 1997；2782170-2177，2170。
因此，需要新的治疗法，其可以改进睡眠发作时间、睡眠时间、睡眠质量，并改善患有不良睡眠和与慢性神经性或炎性疾病有关的睡眠疾病的患者晚间睡眠后的醒后感觉。
2.1免疫调节化合物进行了许多研究以提供能安全有效地治疗与TNF-α异常生产有关的疾病的化合物。参见，例如，Marriott，J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller等人，Journal of Medicinal Chemistry39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 82669-2674(1998)。一些研究集中于根据强效地抑制LPS刺激的PBMC产生TNF-α的能力选择的一组化合物。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(SupplI)1107-1113(1999)。这些化合物，称为IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫调节化合物，不仅强效地抑制TNF-α生成，还表现出LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生的抑制作用。LPS诱导的IL6也被免疫调节化合物抑制，虽然是部分地抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的强效刺激剂。出处同上。IMiDsTM的具体例子包括但不限于在G.W.Muller等人的美国专利6,281,230和6,316,471中公开的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。
3.发明概述本发明包括治疗、预防或控制不良睡眠的方法，该方法包括给予有这种治疗、预防或控制需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制不良睡眠的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒，它们包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明特定的实施方案中，将一种或多种免疫调节化合物与一种或多种对不良睡眠或其症状有作用的第二活性试剂一起使用、给予或配置。
4.发明详述本发明是基于免疫调节化合物可以影响睡眠的出人意料的发现。因此，本发明的第一个实施方案包括治疗或预防不良睡眠的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。不良睡眠和睡眠疾病包括但不限于打鼾、睡眠呼吸暂停、失眠症、嗜眠发作、不宁腿综合症、夜惊、梦游、睡眠进食和与慢性神经性或炎性疾病有关的不良睡眠。此外，本发明包括在患者中诱导镇静、麻醉、无痛觉、遗忘镇静、睡眠或镇静作用的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
慢性神经性或炎性疾病包括但不限于复杂性区域疼痛综合症，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，关节炎，神经根病，与癌症有关的疼痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合症，内脏痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神经病(糖尿病性的、疱疹后的、创伤性的或炎性的)，和神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、运动徐缓，肌肉强直，帕金森震颤，帕金森步态，运动冻结，抑郁症，长期记忆缺失，Rubinstein-Taybi综合症(RTS)，痴呆症，姿势不稳定，运动机能减退性障碍，synuclein障碍，多系统萎缩，纹状体黑质变性，橄榄体脑桥小脑萎缩，Shy-Drager综合征，具有帕金森病特征的运动神经元病，Lewy小体痴呆症，τ(Tau)病理学障碍，进行性核上麻痹，皮质基底变性，额颞性痴呆症，淀粉样蛋白变性疾病，轻度认知缺失，伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病，威尔逊(Wilson)病，Hallervorden-Spatz病，Chediak-Hagashi病，SCA-3脊髓小脑性共济失调，X-遗传性(linked)张力障碍性帕金森病，普利子疾病(prion disease)，运动过度性障碍，舞蹈症，颤搐，张力障碍性震颤，CNS创伤及肌阵挛。各种疼痛症公开在WO 04/037199中，在此引入该文献的全部内容作为参考。
本发明另一个实施方案包括控制不良睡眠的方法，该方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
本发明另一个实施方案包括改进睡眠发作时间、睡眠时间、睡眠质量，或改善晚间睡眠后的醒后感觉的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
本发明另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制不良睡眠的方法，该方法包括给予有这种治疗、预防和/或控制需要的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。在相关的实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制与一种或多种慢性神经性或炎性疾病如疼痛和神经退行性疾病有关的不良睡眠的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。在一个实施方案中，本发明包括治疗、预防或控制不良睡眠的方法，该不良睡眠与标题为″Methods of Using and Compositions Comprising ImmunomodulatoryCompounds for Treatment，Modification and Management of Pain″的WO04/037199中所列出的疾病有关，在此引入该文献的全部内容作为参考。
在本发明的一个实施方案中，治疗、预防或控制方法不必需作用于基础性疾病(基础性疾病如复杂性区域疼痛综合症)，但必需作用于与基础性疾病(再一次地，基础性疾病如复杂性区域疼痛综合症)有关的不良睡眠。例如，在本发明的一个实施方案中，免疫调节化合物可以给予患有与复杂性区域疼痛综合症有关的不良睡眠的患者，其中给予免疫调节化合物特定地针对不良睡眠，而不是针对复杂性区域疼痛综合症。
在本发明的一个实施方案中，治疗、预防或控制方法同时作用于基础性疾病(基础性疾病如复杂性区域疼痛综合症)和与基础性疾病(再一次地，基础性疾病如复杂性区域疼痛综合症)相关的不良睡眠。例如，在本发明的一个实施方案中，免疫调节化合物可以给予至患有与复杂性区域疼痛综合症有关的不良睡眠的患者，其中给予免疫调节化合物针对不良睡眠和复杂性区域疼痛综合症。
第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。第二活性试剂的实例包括但不限于细胞因子，造血生长因子，抗癌试剂如拓扑异构酶抑制剂，抗血管生成试剂，微管稳定剂，凋亡诱导剂，烷基化试剂和Physician′s Desk Reference 2004中所述的其它常规化疗剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，抗病毒药，抗真菌药，抗生素，抗炎性试剂，免疫调节剂，免疫抑制剂例如环孢菌素，及其它用于睡眠治疗的已知或常规药物。
可能与免疫调节化合物一起给予的其它试剂包括但不限于三环抗抑郁试剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，抗癫痫试剂(加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、levitiracetam、托吡酯)，抗心律失常试剂，钠通道阻断剂，选择性炎性介导抑制剂，阿片类试剂或组合试剂。
不受理论的限制，相信这些试剂联合使用可以减少或消除与一些免疫调节化合物有关的不良作用，因此可以给予患者更大量的免疫调节化合物和/或增加患者的依从性。还相信一些免疫调节化合物可以减少或消除与一些常规睡眠助剂、炎性试剂或神经性试剂有关的不良作用，因此可以给予患者更大量的该试剂和/或增加患者的依从性。这些不良作用包括但不限于味苦、口干、清晨疲倦、清晨松懈、头痛、头昏眼花、精神运动技巧缺失和倦睡。
本发明又一个实施方案包括药物组合物，该组合物包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。具体的组合物适用于肠胃外、经口或透皮给药。
本发明还包括单一单位剂型，该单一单位剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括试剂盒，该试剂盒包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分或试剂。
4.1免疫调节化合物本发明的化合物可以商购得到，也可以根据本文所公开的专利或专利出版物中描述的方法制备得到。此外，可不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。在本发明中使用的化合物包括免疫调节化合物，其是外消旋的、立体异构富集的或立体异构纯的，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
在本发明中使用的优选化合物是具有小于约1,000g/mol分子量的小有机分子，并且不是蛋白质、肽、低聚核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有说明，本发明所使用的术语″免疫调节化合物″和″ImiDsTM″(Celgene公司)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并部分抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下文所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-α mRNA的降解。
此外，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎特性，并有效共刺激T细胞。而且，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物可能可以间接通过激活细胞因子和直接对自然杀伤(“NK”)细胞发挥作用，并提高NK细胞产生有益的细胞因子，例如但不限于IFN-γ的能力。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利5,929,117中公开的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚啉环4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利6,458,810中；在美国专利5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请10/032,286(于2001年11月21日提交)和国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，特别是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请PCT/US97/13375(国际公开WO 98/03502)中描述的那些，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3、R4各自独立地是卤素、1～4个碳原子的烷基或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，和R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；R5是氢或1～8个碳原子的烷基；R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苄基或卤素；前提是如果X和Y是C＝O并且(i)R1、R2、R3、R4都是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，则R6不是氢。
代表性的这类化合物具有下式 其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请PCT/US01/50401(国际公开WO 02/059106)中，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R3；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II化合物另一个实施方案中，R1是 或
其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成双环烷基或芳基环。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异引哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请2002/0045643，国际公开WO 98/54170，和美国专利6,395,754中，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III 和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和
R6是含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；所述化合物的具体例子具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基。
本发明优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请5,635,517，其纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构
在另一个实施方案，本发明具体的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶形式，例如公开在2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723和2004年9月3日提交的对应美国非临时申请10/934,863中的晶形A、B、C、D、E、F、G和H，其在此均引入本文作为参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形A是非溶剂化的结晶物，其可以从非水性溶剂体系中得到。晶形A的X-射线粉末衍射图在约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。晶形A的弱吸湿或不吸湿，是至今发现的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的热力学最稳定的无水多晶形。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形B是半水合结晶物，其可以从各种溶剂体系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。晶形B的X-射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处包含明显峰，DSC曲线在约146和268℃出现吸热，通过热台显微实验证实是脱水和熔融。互变研究表明，晶形B在水性溶剂体系中转化成晶形E，在丙酮和其它无水体系中转化成其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形C是半溶剂化结晶物，其可以从溶剂例如但不限于丙酮中得到。晶形C的X-射线粉末衍射图在约15.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。晶形C在低于约85％RH下不吸湿，但是在高相对湿度下可以转化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形D是结晶的溶剂化多晶形物，其从乙腈和水的混合物中制备。晶形D的X-射线粉末衍射图在约27和28度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。晶形D弱吸湿或不吸湿，但是当在高相对湿度下压力下，一般会转化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形E是二水合的结晶物，其可通过使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成浆料，并在约9∶1的丙酮∶水的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。晶形E的X-射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。晶形E在丙酮溶剂体系中可以转化成晶形C，在THF溶剂体系中可以转化成晶形G。在水性溶剂体系中，晶形E是最稳定的形式。晶形E的反溶解实验表明，当在约125℃加热约5分钟时，晶形E可以转化成晶形B。在175℃加热约5分钟时，晶形B可以转化成晶形F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形F是非溶剂化的结晶物，其可通过使晶形E脱水得到。晶形F的X-射线粉末衍射图在约19、19.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形G是非溶剂化的结晶物，其可以从晶形B和E在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中的浆料中得到。晶形G的X-射线粉末衍射图在约21、23和24.5度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形H是部分水合的结晶物(约0.25摩尔)，其可通过使晶形E暴露在0％相对湿度中得到。晶形H的X-射线粉末衍射图在约15、26和31度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些，这两个专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基，或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中Y是氧或H2，R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、烷基或苄基。
该化合物的具体例子具有下式 其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。具体的例子包括但不限于1-氧代-2(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异吲哚啉。
其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。
具体实例包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其描述于美国专利6,380,239和于2004年7月28日提交的共同未决美国申请号10/900,270中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及其盐。
其它代表性的化合物具有下式 其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。
具体例子包括但不限于分别具有如下结构的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体
代表性的其它化合物具有下式 其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；R1和R2各自独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1～6个碳原子的烷基或酰基；并且n的值为0、1或2；以及其盐。
具体例子包括但不限于具有如下结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体
该化合物的其它具体例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；条件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式 其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；
R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；和如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利6,458,810中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中用*表示的碳原子构成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和R3是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；或苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本文所公开的专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本发明所使用的术语″溶剂化物″指本发明的化合物或其盐，还包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。如果溶剂是水，那么该溶剂化物是水合物。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
除非另有说明，本发明所使用的术语″立体异构体″包括所有对映体/立体异构纯的和对映体/立体异构富集的本发明化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”或“对映体纯的”是指化合物包括一种立体异构体且基本上不含有该化合物的相反立体异构体或对映体。例如，当化合物含有80％、90％、或95％或更多的一种立体异构体和20％、10％、或5％或更少的相反立体异构体时，该化合物是立体异构体或对映体纯的。在某些情况下，当本发明的化合物相对于特定的手性中心是约80％ee(对映体过量)或更大，优选等于或大于90％ee，更优选相对于特定的手性中心为95％ee时，则该化合物被认为相对于手性中心是光学活性的或立体异构体/对映体纯的(即，基本上R-型或基本上S-型)。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构体富集的”或“对映体富集的”包括本发明化合物的立体异构体的外消旋混合物以及其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定免疫调节化合物的对映异构体的混合物。可以不对称合成或使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂拆分这些异构体。例如参见Jacques，J.等人，Enantimoers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性成分或试剂如上所述，第二活性成分或试剂可与免疫调节化合物一起用于本发明的方法和组合物中。实例包括用于治疗或控制不良睡眠的常规试剂。特定的第二活性试剂还在细胞中体外或体内刺激定型红祖细胞的分裂和分化。
在一个实施方案中，第二活性成分或试剂是三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药、抗癫痫试剂(加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、levitiracetam、托吡酯)、抗心律失常试剂、钠通道阻断剂、选择性炎性介导抑制剂、阿片类试剂、第二免疫调节化合物或组合试剂。
在优选的实施方案中，第二活性成分或试剂是Neurontin、氧可酮、吗啡或托吡酯。
在另一个优选的实施方案中，第二活性成分或试剂是三环抗抑郁药，如阿米替林、或去甲替林、或卡马西平。
在另一个实施方案中，第二活性成分或试剂为多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)或Symmetrel。
在另一个实施方案中，第二活性成分或试剂为MAO抑制剂，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼及异卡波肼。
在另一个实施方案中，第二活性成分或试剂为COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋。
在另一个实施方案中，第二活性成分或试剂为乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟(diacetyl monoxim)、endrophonium、吡斯的明及地美溴铵。
在还另一个实施方案中，第二活性成分或试剂为抗炎性试剂，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、关洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆或倍他米松及其它糖皮质激素。
在又一个实施方案中，第二活性成分或试剂为止吐试剂，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
4.3治疗和控制方法本发明方法包括预防、治疗或控制不良睡眠的方法。本发明的方法还包括治疗、预防或控制与慢性神经性或炎性疾病有关的不良睡眠的方法。不良睡眠和睡眠疾病包括但不限于打鼾，睡眠呼吸暂停，失眠症，嗜眠发作，不宁腿综合症，夜惊，梦游，睡眠进食。慢性神经性或炎性疾病包括但不限于复杂性区域疼痛综合症，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，关节炎，神经根病，与癌症有关的疼痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合症，内脏痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神经病(糖尿病性的，疱疹后的，创伤性的或炎性的)，和神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、运动徐缓，肌肉强直，帕金森震颤，帕金森步态，运动冻结，抑郁症，长期记忆缺失，Rubinstein-Taybi综合症(RTS)，痴呆症，姿势不稳定，运动机能减退性障碍，synuclein障碍，多系统萎缩，纹状体黑质变性，橄榄体脑桥小脑萎缩，Shy-Drager综合征，具有帕金森病特征的运动神经元病，Lewy小体痴呆症，τ(Tau)病理学障碍，进行性核上麻痹，皮质基底变性，额颞性痴呆症，淀粉样蛋白变性疾病，轻度认知缺失，伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病，威尔逊(Wilson)病，Hallervorden-Spatz病，Chediak-Hagashi病，SCA-3脊髓小脑性共济失调，X-遗传性(linked)张力障碍性帕金森病，普利子疾病(prion disease)，运动过度性障碍，舞蹈症，颤搐，张力障碍性震颤，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，CNS创伤及肌阵挛。
除非另有指明，本说明书中所使用的术语″与...有关″是指某些疾病、症状、紊乱、异常或生物现象由某些其它疾病、症状、紊乱、异常或生物现象(a)所引起，(b)与它们相关联，(c)是它们的原因，(d)是它们的症状，(e)是它们的指征，或(f)以其它的方式与它们相关。
除非另有指明，本说明书中所使用的术语″不良睡眠″是指任何睡眠疾病，如打鼾、睡眠呼吸暂停、失眠症、嗜眠发作、不宁腿综合症、夜惊、梦游或睡眠进食。
除非另有指明，本说明书中所使用的术语″治疗″是指在不良睡眠的症状发作后给予组合物，优选是与一种或多种慢性神经性或炎性疾病或紊乱有关的不良睡眠。
除非另有指明，本说明书中所使用的术语″预防″是指在指症状发作前给药，具体地是向有不良睡眠危险，优选向有与一种或多种慢性神经性或炎性疾病有关的不良睡眠危险的患者给药。
除非另有指明，本说明书中所使用的术语″控制″包括防止患者的不良睡眠症状复发，以及改进睡眠发作时间、睡眠时间、睡眠质量，并增强晚间睡眠后的醒后感觉。
本发明的方法包括给予患有或可能患有不良睡眠的患者(例如人)本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。
另一种方法包括给予1)本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试剂或活性成分。本说明书还公开了第二活性试剂的实例(参见，例如4.2节)。
向患者给予免疫调节化合物和第二活性试剂可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。优选的免疫调剂化合物的给药途径为口服。优选的本发明的第二活性试剂或成分的给药途径对本领域所属技术人员来讲是已知的。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1755-1760(第57版，2003)。
在本发明的一个实施方案中，免疫调节化合物口服给予，且日剂量为约0.10～150mg/天，一次或多次给予。在一个实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约5～25mg/天，或可选择地每隔一天约10～50mg的量给予。在另一个实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以约0.10～1mg/天，或可选择地每隔一天约0.10～5mg的量给予。在本发明的一个实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮口服给予，且日剂量为约0.10～150mg/天，一次或多次给予。在特定实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1-10、3-7、或4-6mg/天的量给予。
在另一个实施方案中，免疫调节化合物与第二活性试剂联合给药。第二活性试剂每日一次或两次、以约1mg至约1,000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg的量经口、静脉内或皮下给药。第二活性试剂的具体量将取决于所使用的具体药物、被治疗或控制的疾病、不良睡眠的严重性和阶段、及免疫调节化合物和任何同时给予患者的任选的其它活性试剂的量。
在一些实施方案中，将本发明的预防性或治疗性试剂周期性地给予患者。周期性疗法包括给予第一试剂一段时间，接着给予该试剂和/或第二试剂一段时间并重复该顺序给药。周期性疗法可以降低对一种或多种治疗形成抗性，避免或减少该治疗之一的副作用，和/或提高治疗的功效。
在优选的实施方案中，以约24周的周期、每天约一次或两次给予预防性或治疗性试剂。一个周期可包括给予治疗性或预防性试剂和至少一(1)或三(3)周的休息。给药周期的数量为约1至约12个周期，更典型地为约2至约10个周期，且还更典型地为约2至约8个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性成分。因此，本发明药物组合物和剂型包含本发明所公开的活性成分(例如免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分或试剂)。本发明公开了任选的其它活性成分的例子(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，《药物稳定性原则和实践》(Drug StabilityPrincles & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者给药的途径。然而，典型的剂型包含约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体实施方案中，优选的剂型包括约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在另一个具体实施方案中，优选的剂型包括约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。典型的剂型包含约1-1000mg、约5-500mg、约10-350mg、约50-200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体试剂、所治疗或控制的疾病或病症类型，以及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标提高药物疗果以超过其非受控产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。
4.4.4局部和粘膜给药剂型本发明的局部和粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea &Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性成分的给药过程。
典型的本发明试剂盒包含由本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药组成的剂型。本发明的试剂盒还可以包含其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例以下实施例是为了举例说明本发明，不对本发明的范围产生任何限制。
5.1实施例1对大鼠睡眠EEG的作用本实施例设计来证实3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对大鼠睡眠EEG的作用。动物是250-275克的雄性Sprague-Dawley大鼠，在记录至少一周前手术植入不锈钢螺钉皮层EEG电极和不锈钢颈背EMG电极。在下午8:00用光记录一小时，使用校准到50μV/10mm、纸速为10mm/秒的复写器。根据下述标准测定30秒时间段内的睡眠阶段醒着＝低幅，混频EEG和高频EMG；无REM睡眠＝高幅，低频EEG和低幅EMG。W.B.Mendelson等人，PharmacologyBiochemistry and Behavior 2553-56，1974。表格化的两个参数是睡眠潜伏期(从记录开始到定义作至少一分钟连续睡眠的睡眠开始的时间)和总睡眠(无REM和REM睡眠的总时间)。通过单向变量分析评估统计学显著性。向四个无关的治疗组腹腔给予1)盐水安慰剂；或2)36mg/kg3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
5.2实施例2对人睡眠EEG的影响对不同程度睡眠呼吸暂停的6个个体进行两个晚上的研究，该两个晚上间隔至少5天。这些志愿者在一晚给予盐水(对照)，在另一晚给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。一旦个体睡熟之后(这可以通过其EEG证实)，没有任何干扰地监测60分钟。然后在脑电(EEG)监测证实个体睡熟之后，将1ml盐水或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮通过小导管(2.5mm外径，经鼻放置)输送至后咽。在灌输盐水或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之前60分钟和灌输之后60分钟，通过EEG监测睡眠阶段(I，II、III、IV或REM)，通过与封闭鼻膜连接的气流速度计监测吸入和呼出的气流，使用放置在腋前线中右前缘上方2～4cm处的两个表面电极通过肌电图监测吸入肌肉活性，通过耳氧测定仪连续监测动脉氧合血红蛋白状态并测量呼吸间的呼吸末CO2。
呼吸不足定义为与之前的呼吸相比在三次或更多次连续呼吸内潮气体积下降20％，呼吸暂停定义为停止气流≥5秒，和饱和度减少定义为氧饱和从基线下降≥2％。呼吸紊乱指数(RDI)定义为每小时睡眠的呼吸不足、呼吸暂停和饱和度减少。用计算机计算每次事件中的饱和度减少的程度(ΔSpO2％)。对于睡眠评分技术的详细讨论，参见Mitler等人，″SleepScoring Technique″，Sleep Disturbances，Yancy Press，NY1991。
5.3实施例3匹兹堡睡眠质量指数口服10mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来治疗12个个体，持续12周。每2周观察个体，直到研究完成。要求个体保存每天的睡眠记录，询问经历了多少次睡眠干预(0-10分)。在治疗开始和随后4周询问患者完成匹兹堡睡眠质量目录(PSQI，Pittsburgh Sleep Quality Inventory)，Buysse，DJ等人，Journal ofPsychiatricResearch，28(2)，193-213，1989。
研究结果表明，在12周的研究中，使用10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮明显改善了总睡眠质量、睡眠药物需求和日间倦睡的存在。
5.4实施例4周期疗法在一个特定的实施方案中，周期性地给予患不良睡眠的患者免疫调节化合物。周期性治疗包括给予第一试剂一段时间，接着给予该试剂和/或第二试剂一段时间并重复该顺序给药。周期性治疗可减少对一种或多种治疗形成抗性，避免或减少治疗之一的副作用，和/或改善该治疗的效果。
在一个具体的实施方案中，在约24周的周期中，以约0.1-25mg/天的量给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮，每天约一次或两次。一个周期可包含给予治疗或预防性试剂和至少休息一(1)、二(2)或三(3)周。给药周期的数量为约1至约12个周期，更典型地为从约2至约10个周期，且还更典型地为从约2至约8个周期。
本文所述的本发明的实施方案仅是举例说明本发明的范围。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围。
权利要求
1.治疗或预防不良睡眠的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.控制不良睡眠的方法，所述方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
3.改进睡眠发作时间、睡眠时间或睡眠质量，或改善晚间睡眠后的醒后感觉的方法，该方法包括给予有这种改进或改善需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
4.如权利要求1，2或3所述的方法，其中所述免疫调节化合物是 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
5.如权利要求1，2或3所述的方法，其中所述免疫调节化合物是 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述不良睡眠与以下疾病有关复杂性区域疼痛综合症、慢性下背痛、肌肉骨骼疼痛、关节炎、神经根病、与癌症有关的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、内脏痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、糖尿病性神经病、疱疹后神经病、创伤性神经病、炎性神经病、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、运动徐缓、肌肉强直、帕金森震颤、帕金森步态、运动冻结、抑郁症、长期记忆缺失、Rubinstein-Taybi综合症(RTS)、痴呆症、姿势不稳定、运动机能减退性障碍、synuclein障碍、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征、具有帕金森病特征的运动神经元病、Lewy小体痴呆症、τ(Tau)病理学障碍、进行性核上麻痹、皮质基底变性、额颞性痴呆症、淀粉样蛋白变性疾病、轻度认知缺失、伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病、威尔逊(Wilson)病、Hallervorden-Spatz病、Chediak-Hagashi病、SCA-3脊髓小脑性共济失调、X-遗传性(linked)张力障碍性帕金森病、普利子疾病(prion disease)、运动过度性障碍、舞蹈症、颤搐、张力障碍性震颤、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、CNS创伤及肌阵挛。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述不良睡眠与以下疾病有关复杂性区域疼痛综合症、慢性下背痛、肌肉骨骼疼痛、关节炎、神经根病、与癌症有关的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、内脏痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、糖尿病性神经病、疱疹后神经病、创伤性神经病、炎性神经病、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、运动徐缓、肌肉强直、帕金森震颤、帕金森步态、运动冻结、抑郁症、长期记忆缺失、Rubinstein-Taybi综合症(RTS)、痴呆症、姿势不稳定、运动机能减退性障碍、synuclein障碍、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征、具有帕金森病特征的运动神经元病、Lewy小体痴呆症、τ(Tau)病理学障碍、进行性核上麻痹、皮质基底变性、额颞性痴呆症、淀粉样蛋白变性疾病、轻度认知缺失、伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病、威尔逊(Wilson)病、Hallervorden-Spatz病、Chediak-Hagashi病、SCA-3脊髓小脑性共济失调、X-遗传性(linked)张力障碍性帕金森病、普利子疾病(prion disease)、运动过度性障碍、舞蹈症、颤搐、张力障碍性震颤、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、CNS创伤及肌阵挛。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述不良睡眠与复杂性区域疼痛综合症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化或亨廷顿舞蹈病有关。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述不良睡眠与复杂性区域疼痛综合症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化或亨廷顿舞蹈病有关。
10.治疗或预防不良睡眠的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分或试剂。
11.控制不良睡眠的方法，所述方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分或试剂。
12.改进睡眠发作时间、睡眠时间或睡眠质量，或改善晚间睡眠后的醒后感觉的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分或试剂。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述第二活性成分或试剂是三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药、抗癫痫试剂、抗心律失常试剂、钠通道阻断剂、选择性炎性介导抑制剂、阿片类试剂、加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡马西平。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述第二活性成分或试剂是三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药、抗癫痫试剂、抗心律失常试剂、钠通道阻断剂、选择性炎性介导抑制剂、阿片类试剂、加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡马西平。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述第二活性成分或试剂是三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药、抗癫痫试剂、抗心律失常试剂、钠通道阻断剂、选择性炎性介导抑制剂、阿片类试剂、加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡马西平。
16.如权利要求1、2、3、10、11、或12中任一项所述的方法，其中 所述免疫调节化合物的立体异构体是R或S对映异构体。
17.药物组合物，所述药物组合物包含治疗、预防或控制不良睡眠有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和载体。
18.药物组合物，所述药物组合物包含治疗、预防或控制不良睡眠有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和第二活性成分或试剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述第二活性成分或试剂是三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药、抗癫痫试剂、抗心律失常试剂、钠通道阻断剂、选择性炎性介导抑制剂、阿片类试剂、加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡马西平。
20.适用于治疗、预防或控制不良睡眠的试剂盒，其包括免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
全文摘要
公开了治疗、预防和/或控制不良睡眠的方法，包括但不限于与慢性神经性或炎性疾病如疼痛和神经退行性疾病有关的不良睡眠，该方法包括单独给予或者与已知治疗联合给予一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物或前药。也公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。
文档编号A61K31/4523GK1980667SQ200580017546
公开日2007年6月13日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年4月1日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯, 赫伯特·费莱克, 唐纳德·C·曼宁 申请人:细胞基因公司