含甘草酸的直肠注入栓剂的制作方法

专利名称：含甘草酸的直肠注入栓剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含甘草酸的直肠注入栓剂组合物及其制备方法、含有该含甘草酸直肠注入栓剂组合物的肝脏疾病用药物、皮肤病用药物、抗变态反应药物、SARS治疗药物以及AIDS治疗药物。
本申请以2004年6月29日提出的日本申请2004-191275和2004年12月22日提出的日本申请2004-371222为基础而要求优先权，本申请引用其在先申请的内容。
背景技术：
已经知道甘草酸(以下简称GL)及其盐具有抗变态反应作用、抗炎症作用、免疫调节作用、肝细胞损害抑制作用、肝细胞繁殖促进作用、病毒繁殖抑制作用等广泛的生理活性作用，自古以来被用作临床药物。如今，单独或者作为与氨基酸的混合试剂，被广泛地用于肝脏疾病、皮肤疾病、各种变态反应、炎症、重症急性呼吸器官综合症(SARS)或者获得性免疫缺陷综合症(AIDS)等的处理(例如，参照非专利文献1和2)。
非专利文献1THE LANCET、Vol.361，No.934，Pages 2045-2046、2003非专利文献2Antiviral Research，11(1989)、255-262大多用作病毒性慢性肝炎的肝病治疗药物。在现在的病毒性慢性肝病的治疗中，正在建立旨在完全排除病毒，利用干扰素(以下简称IFN)等的根治疗法，但是，大约半数是不能根治的。因此，为了抑制肝炎的病变或肝硬化的进展以及肝癌的发生等，利用GL制剂使转氨酶稳定的长期保肝治疗法是不可获缺的。
作为GL制剂的给药途径，一般有静脉内给药和口服给药两条途径。但是，当口服GL时，其效果不能充分发挥，因此，在实际的临床现场几乎都是利用注射剂进行的静脉内给药。这是由于在口服投药中，GL在pH中性附近的肠内几乎以阴离子性的离解形式存在而表现难吸收性，另外，在消化道内，利用肠内细菌等，GL会被分解成作为糖苷配基的甘草亭酸(以下简称GA)，从而GL几乎不转移至体内。
然而，静脉内给药损伤血管等侵入性高，患者的负担大。尤其在慢性肝病的情况下，其治疗是长久的，因此，存在显著降低患者Q.O.L(生活质量)的问题。
因此，直肠栓剂受到关注。例如，专利文献1记载了在油性基剂内混合GL的栓剂组合物。另外，利用普通的油性基剂的GL栓剂组合物一般被用作医院制剂(例如，参照非专利文献3)。含有这些栓剂组合物的栓剂是非侵入性的，因此，能够大幅提高患者的Q.O.L。
专利文献1特开平3-2122号公报非专利文献3Hepatol.Res.26(2003)，10-14另外，这些栓剂组合物存在GL吸收性低，其效果不能充分发挥的问题。因此，在这些栓剂组合物中混合的GL量或每天的给药量必需比常用量多。例如，以上述医院制剂为例，1天需要服用2次混合了300mg的GL的栓剂，这已经大幅超过了现在临床中GL的一天最大服用量200mg。这样大量的GL给药、尤其在长期服用的情况下会引起各种副作用，存在安全性的问题。
另外，GL本身具有以凝胶化剂使用那样高的凝胶化作用，因此，如果将其与油性基剂和水共混，就会变硬。因此，当利用均质机或乳化机等设备进行混合时，难以均匀地混合，耗费时间和费用，从而难以在工业上制备。
另一方面，为了提高GL的吸收性，提出了利用癸酸等吸收促进剂的口服制剂(例如，参照专利文献2、3)。
专利文献2特开平10-226650号公报专利文献3特开平6-192107号公报然而，这些口服制剂必需添加粘膜刺激性强的癸酸等中链脂肪酸作为吸收促进剂，如上述同样地存在安全性问题。另外，如上所述，几乎所有的GL在消化道内被分解成GA，因而其效果也不充分。

发明内容
本发明是为了解决上述课题而完成的，其目的在于提供即使是少于现有技术的给药量也能够发挥足够的效果，且能够容易地在工业上制造的含GL直肠注入栓剂组合物及其制备方法、含有该含GL直肠注入栓剂组合物的肝病药物、皮肤病药物、抗变态反应药物、SARS治疗药物以及AIDS治疗药物。
本发明者们进行精心地研究，结果发现含有GL和/或其盐、油性基剂、非离子表面活性剂和水的组合物在37℃下的相变点与GL的直肠吸收性之间存在联系，而且，通过使该相变点在特定的范围内，能够提高GL的直肠吸收性。
另外，本发明者们进行精心地研究，结果还发现通过组合GL和/或其盐、油性基剂、水、碱，在混合时得到的混合物的硬度会变软，从而能够容易地在工业上制造。
即，本发明在第1实施方式中提供一种含GL直肠注入栓剂组合物，其中，含有选自GL及其药学上可接受的盐的至少1种、非离子表面活性剂、油性基剂、水，在37℃下的(固-液)相变点在10～4500Pa的范围内。
另外，本发明在第2实施方式中提供一种含GL直肠注入栓剂组合物，其中，含有选自GL及其药学上可接受的盐的至少1种、油性基剂、水、碱。
上述碱可以是选自碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、胺、铵的至少1种。
另外，上述实施方式二的含GL直肠注入栓剂组合物可以进一步含有非离子表面活性剂，上述非离子表面活性剂可以是选自蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯的至少1种。
另外，本发明提供含上述含GL直肠注入栓剂组合物的肝病药物。
另外，本发明提供含上述含GL直肠注入栓剂组合物的皮肤病药物。
另外，本发明提供含上述含GL直肠注入栓剂组合物的抗变态反应药物。
另外，本发明提供含上述含GL直肠注入栓剂组合物的SARS治疗药物。
另外，本发明提供含上述含GL直肠注入栓剂组合物的AIDS治疗药物。
另外，本发明提供上述含GL直肠注入栓剂组合物的制备方法。
根据本发明的含GL直肠注入栓剂组合物在直肠给药中显示优异的GL吸收性，能够发挥高的药效。因此，能够与现有技术的制剂相比降低含GL的直肠注入栓剂组合物中的GL混合量，安全性高。
根据本发明的含GL的直肠注入栓剂组合物可以高浓度地混合GL而不破坏其吸收性。因此，例如，如果是10％的GL制剂，当给药量为2g时，能够服用GL的一天最大给药量200mg，在临床利用上是现实的，能够提高与静脉内给药相媲美的治疗效果。
另外，根据本发明的直肠注入栓剂组合物，其硬度软，因此，能够容易地在工业上制造。另外，在将组合物形成制剂后还保持该柔软度，因此，容易从容器排出组合物，容易使用。
本发明的含GL的直肠注入栓剂组合物容易使用，而且是非侵入性的，从而能够大幅地提高患者的Q.O.L。
此外，在所述的含GL的直肠注入栓剂组合物中，还可以混合担忧刺激粘膜的癸酸等吸收促进剂，安全性高。
本发明的含GL直肠注入栓剂组合物容易在工业上制造，而且容易使用，因此，能够应用于与现在临床使用的含GL注射剂同样的疾病，例如，急性和慢性肝病的肝功能异常的改善、湿疹·皮炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、药疹·毒性疹等皮肤病、各种变态反应、SARS或AIDS等。
本发明的含GL的直肠注入栓剂组合物能够特别优选地用于肝脏疾病用药物、皮肤病用药物、抗变态反应药物、SARS治疗药物以及AIDS治疗药物。其中，能够优选地用于肝脏疾病用药物，尤其对于需要长期治疗的慢性肝病患者来说，与以前的注射剂相比，能够非常简便地使用。
另外，使用本发明的含GL直肠注入栓剂组合物的治疗与IFN治疗相比，非常便宜，从医疗费用方面考虑，也是有用的。
附图的简要说明[

图1]表示试验例4的结果的图表。
表示试验例7的结果的图表。
发明实施方式下面描述本发明的优选实施例。但是，本发明并不限于以下各实施例。
本发明的第一实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物含有选自GL及其药学上可接受的盐的至少1种、非离子表面活性剂、油性基剂、水，在37℃下的(固-液)相变点在10～4500Pa的范围内。
37℃(固-液)的相变点在上述范围内，从而GL的直肠吸收性提高，即使是比现有技术更少的给药量，也能够发挥充分的效果。作为GL的直肠吸收性提高的理由之一，一般认为通过将相变点处在上述范围内，使得含GL的直肠注入栓剂组合物在直肠内的分散性适于直肠吸收GL。即，一般认为，以前的GL栓剂组合物由于GL具有高凝胶化效果，因此，利用在直肠内分泌的微量水分而凝胶化，在直肠内的分散性变差，使GL的吸收降低。与此相对，对于本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物，一般认为通过使(固-液)相变点在特定范围内，在直肠内的分散性提高，结果提高GL的直肠吸收性。
在本实施方式中，(固-液)相变点更优选为10～3000Pa，进一步优选为10～2000Pa，更进一步优选为15～1500Pa。
其中，所谓“37℃的(固-液)相变点”表示该含GL直肠注入栓剂组合物在37℃下由液相相变至固相，或者由固相相变至液相的剪切力(Pa)。
(固-液)相变点例如可以按照如下过程求得。
首先，针对含GL的直肠注入栓剂组合物，利用粘弹性测定装置(例如Thermo Electron(Karlsruhe)公司生产的RheoStressRS600)，作为测定ジオメトリ一适当地选择利用平行板(20φ，35φ，60φ)或者锥板(60φ，1°)，在设想生物体内37。的条件下，利用振动应力扫描测定方式，测定粘弹性(G’(贮能模量))和G”(损耗模量)。
接着，取粘弹性(Pa)作为左纵轴，取剪切力τ(Pa)作为横轴，制作G’＝f(τ)、G”＝g(τ)的图表。另外，取相位角δ(。)作为右纵轴，制作图表。
以对应于G’和G”的交点的剪切力τ(Pa)，即相位角δ为45。(即tangentδ为1)时的剪切力τ(Pa)作为(固-液)相变点。
对于含GL的直肠注入栓剂组合物的(固-液)相变点，例如通过增加非离子表面活性剂的混合量、混合碱、pH调节剂等，能够降低(固-液)相变点。另外，还可以通过使用的非离子表面活性剂的HLB或种类、水分量等的调节而进行调节。
作为在本实施方式中使用的GL及其药学上可接受的盐，例如，可以列举能够由Minophagen制药公司获得的物质。其中，作为药学上可接受的盐，例如，可以列举GL单铵等铵盐；GL单钠、GL二钠等钠盐；GL单钾、GL二钾等钾盐等。另外，除此以外还可以列举GL钙盐、镁盐、铝盐或各种有机胺盐等。这些可以单独或组合2种以上使用。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物中的选自GL及其药学上可接受的盐的至少1种(以下将其总称为GL(盐))的含量优选为30质量％以下，更优选为20质量％以下，进一步优选为1～20质量％，更进一步优选为1～15质量％，特别优选为5～15质量％。如果GL(盐)的含量超过30质量％，难以保证在含GL的直肠注入栓剂组合物中的GL(盐)的均匀分散，有可能降低GL(盐)的吸收性的担心。另外，通过含有1质量％以上，能够充分地获得GL(盐)带来的效果。另外，如果含量在上述范围内，例如在含10质量％的制剂的情况下，通过2g制剂的给药，可以给予GL的一天最大给药量200mg，在含GL直肠注入栓剂的临床应用上是现实的。
作为在本实施方式中使用的非离子表面活性剂，可以列举聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(C12～18)、聚氧乙烯(POE)山梨糖醇酐脂肪酸酯(C12-18)、蔗糖脂肪酸酯等糖酯类、POE脂肪酸酯(C12-18)、POE树脂酸酯、POE脂肪酸二酯(C12～18)等脂肪酸酯类；POE烷基醚(C12～18)等醇类；POE烷基(C8～12)苯基醚、POE二烷基(C8～12)苯基醚、POE烷基(C8～12)苯基醚吗啉缩合物等烷基酚类；POE·聚氧丙烯(POP)嵌段聚合物、烷基(C12～18)POE·POP嵌段聚合物醚等POE·POP嵌段聚合物类；POE烷基胺(C12～18)、POE脂肪酰胺(C12～18)等烷基胺类；POE蓖麻油、POE固化蓖麻油等植物油类等。
其中，优选选自蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯的至少1种。
作为蔗糖脂肪酸酯，脂肪酸酯是月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯等碳原予数12～18的酯，可以列举酯组成是单酯55％以上的酯。另外，作为这样的市售品，例如，可以列举三菱化学フ-ズ(株式)的商品名“J-1811”、“J-1816”、“J-1616”、“J-1216”和第一工业制药(株式)的商品名“SS”、“F-160”、“F-110”、“F-20W”、“F-10”等。
作为聚甘油脂肪酸酯，市售的有三菱化学フ-ズ(株式)的商品名“S-24D”、“L-7D”、日清オイリオ(株式)的PGMSV等。
非离子表面活性剂其HLB(亲水性-亲油性平衡)为8～19，更优选为10～19。如果HLB在上述范围内，GL的吸收性特别好。另外，非离子表面活性剂可以单独使用1种，还可以混合2种以上使用。当利用2种以上的非离子表面活性剂时，优选利用2种以上具有不同HLB值的表面活性剂，各HLB值可以是1～19，可以组合使用HLB值高的非离子表面活性剂和HLB值低的非离子表面活性剂。
在本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物中，非离子表面活性剂的含量优选为0.5～20质量％，更优选为1～15质量％。如果非离子表面活性剂的含量在上述范围内，GL在直肠内的乳化、分散性提高，GL(盐)的直肠吸收迅猛增加，能够发挥高药效。
作为本实施方式使用的油性基剂，没有特别限制，可以使用一般用于栓剂的物质，例如，可以列举中链脂肪酸三甘油酯、大豆油、橄榄油等植物脂肪酸甘油酯等。
作为中链脂肪酸三甘油酯，可以列举具有己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸等碳原子数6～12的脂肪酸作为结构要素的物质。在所述中链脂肪酸三甘油酯的1个分子中具有的3个中链脂肪酸可以相同，还可以不同。
作为中链脂肪酸三甘油酯，特别优选脂肪酸组成是辛酸50～80质量％、癸酸20～45质量％。作为这样的中链脂肪酸三甘油酯，例如，市售的有Sasol公司的“ミグリオ-ル812”。
本实施方式的含GL的直肠注入栓剂组合物中，油性基剂的含量优选为10～50质量％，更优选为10～40质量％。如果油性基剂的含量在上述范围内，制剂的稳定性高，能够充分地发挥本实施方式的效果。
作为本实施方式使用的水，可以列举精制水等。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物中的水含量优选为20～70质量％，更优选为30～60质量％。当水含量在上述范围之外时，难以保证含GL直肠注入栓剂组合物中的GL的均匀分散，可能降低GL(盐)的吸收性。
除上述成分之外，在没有妨碍本实施方式效果的范围内，本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物还可以含有任意成分。作为任意成分，例如，可以列举防腐剂、各种稳定剂等。
另外，本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物还可以混合碱、pH调节剂。通过混合pH调节剂，可以调节含GL直肠注入栓剂组合物的相变点。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物例如可以是在混合溶解有GL(盐)、非离子表面活性剂和油性基剂的溶液中添加、混合水而制得的半固态组合物。可以将其容纳在注射器、管子等容器中，并以注入型栓剂形式使用。
混合例如可以利用均浆器、自动研钵等，并通过一般用于调制乳剂的方法进行。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物中的GL(盐)的吸收性可以通过测定排泄至胆汁中的GL(盐)的量，并求得相对其给药量的比例，即胆汁回收率(％)而进行评价。
非专利文献4研究了GL(盐)的肠道吸收与肝脏排泄的廓清率，发现GL(盐)的吸收与排泄的廓清除率接近。因此，一般认为肠道吸收的GL(盐)经过门静脉到达肝脏，在肝脏获得强的首过效应，几乎没有变化地排泄至胆汁中，一部分在体循环血液中循环。另外，在体内静脉注射的GL(盐)的大部分排泄至胆汁中，大白鼠为80～90％(参照非专利文献5)，人类80％(非专利文献6)。
实际上本发明者们的研究结果如下在大白鼠颈静脉中静脉注射的GL(盐)其94.8％在6小时内排泄至胆汁中。因此，一般认为消化道吸收的GL(盐)也几乎从肝脏排泄至胆汁中，一部分在体循环血液中循环。因此，一般认为根据作为通过肝脏的GL量而捕捉的胆汁中的回收率判断吸收性的方法更具合理性。
非专利文献4Chem.Pharm.Bull.38(1)，p212-218，(1990)非专利文献5J.Pharm.Sci.75、(7)，p672-p675(1986)非专利文献6日本药学会111年会要旨集，28M，11-3具体地讲，通过常规方法采集胆汁，作为各试样，利用半微量HPLC法，对试样中的GL(盐)量进行定量分析，根据胆汁中的GL(盐)量，并通过以下方法计算胆汁回收率(％)，进行吸收性的评价。
胆汁回收率(％)＝[在胆汁中回收的GL(盐)量]×100/[给药的GL(盐)量]如上所述，本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物的GL(盐)的吸收性高，即使是比现有技术更少的给药量也能够发挥充分的效果。因此，能够应用于与现在临床使用的含GL注射剂同样的疾病，例如，急性和慢性肝病的肝功能异常的改善、湿疹·皮炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、药疹·毒性疹等皮肤病、各种变态反应、SARS或AIDS等。其中，可以优选用于肝病药物，尤其对于需要长期治疗的慢性肝病患者来说，与以前的注射剂相比，能够非常方便地利用。
含有含GL直肠注入栓剂组合物的肝病药物、皮肤病药物、抗变态反应药物、SARS治疗药物和AIDS治疗药物根据患者的体重或健康状态等，适当地由临床医生开处方。作为用量，例如，每天200mgGL为上限，可以在1天内1次或分多次给药。
如上所述，在本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物中，通过添加GL(盐)、油性基剂、水和非离子表面活性剂，能够提高GL(盐)的吸收性，从而即使是比现有技术更少的给药量也能够发挥充分的效果。可以认为通过使相变点在特定范围内提高直肠内含GL直肠注入栓剂组合物的分散性是原因之一。
另外，本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物无需混合癸酸那样生物体刺激性强的吸收促进剂，因此，安全性优异。
本发明的第二实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物，其特征在于含有选自GL及其药学上可接受的盐的至少1种(以下有总称为GL(盐)的情况)、油性基剂、水、碱。另外，该含GL直肠注入栓剂组合物的制备方法包括混合GL(盐)、油性基剂、水和碱。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物通过含有碱，其硬度变软，容易制造。一般推测这是由于通过含有碱而抑制GL(盐)的凝胶化作用。另外，可以认为通过抑制GL的凝胶化效果，能够提高直肠内的分散性，提高GL的吸收。
作为碱，只要是形成水溶液时显示碱性就没有特别限制，例如，可以使用一般用作pH调节剂的化合物。作为所述化合物，例如，可以列举钠、钾等碱金属元素的磷酸盐、碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、钙等碱土金属的氢氧化物、三乙醇胺等胺、氨等。
作为碱金属的磷酸盐，可以列举磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸三钾(K3PO4)等。
作为碱金属的碳酸盐，可以列举碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钾(K2CO3)等。
作为碱金属的氢氧化物，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等。
其中，优选为选自铵、碱金属元素的磷酸盐、碳酸盐和氢氧化物的至少1种，尤其从制剂的性状稳定性优异考虑，优选碱金属元素的磷酸盐。
上述含GL直肠注入栓剂组合物中的碱的含量例如可以考虑GL(盐)的含量、所用的碱的种类而适当地设定。例如优选GL(盐)的含量越多，碱的含量越多。
例如，当GL(盐)的含量为制剂的5～15质量％时，优选含GL直肠注入栓剂组合物中的碱含量在制剂中的质量为0.001～10.0质量％，更优选为0.01～7.5质量％，进一步优选为0.1～5.0质量％。如果碱含量为上述范围的下限值以上，能够充分地发挥由混合碱带来的效果。另外，如果是上述范围的上限值以下，制剂的性状稳定性优异。
例如，当碱是氢氧化钠(NaOH)和/或氢氧化钾(KOH)时，含GL直肠注入栓剂组合物中的碱含量优选为0.001～1.0质量％。
当碱是单乙醇胺(H2NCH2CH2OH)时，含GL直肠注入栓剂组合物中的碱含量优选为0.002～1.0质量％。
当碱是碳酸钠(Na2CO3)时，含GL直肠注入栓剂组合物中的碱含量优选为0.004～3.0质量％。
当碱是磷酸氢二钠(Na2HPO4)时，含GL直肠注入栓剂组合物中的碱含量优选为0.005～7.5质量％。
当碱是氨时，含GL直肠注入栓剂组合物中的碱含量优选为0.002～1.0质量％。
上述“含GL直肠注入栓剂组合物的硬度”例如可以通过按照以下顺序求得贯入度进行评价。
将含GL直肠注入栓剂组合物填充至试样瓶(アズワン(株式)公司生产的LABORAN螺旋管No.2；容量6cc；口径(内径)10mm)，以使得空气不能进入，以贯入速度60mm/min使固定于电动试验台(アイコ-エンジニアリング公司生产，MODEL-2257)的测力计(forcegage)(A&D生产)的测量轴贯入测定试样中。求得贯入时的负荷(单位牛顿(N))，将该负荷作为贯入度。此时，在测力计的测量轴上安装伸长棒(长度12mm)和压缩圆盘型附件(attachment)(直径8mm)。
在本实施方式中，上述测定方法求得的贯入度优选为10.0N以上，更优选为5.0N以下，进一步优选为3.0N以下。作为贯入度的下限值，没有特别限制，如果考虑制剂的处理容易性等，优选为0.01N以上，更优选为0.1N。
作为本发明实施方式使用的GL及其药学上可接受的盐，例如，列举能够由Minophagen医药公司获得的物质。其中，作为药学上可接受的盐，例如，可以列举GL单铵等铵盐；GL单钠、GL二钠等钠盐；GL单钾、GL二钾等钾盐等。另外，还可以列举GL钙盐、镁盐、铝盐或各种有机胺盐等。这些可以单独或组合2种以上使用。
上述含GL直肠注入栓剂组合物中的GL(盐)的含量优选为30质量％以下，更优选为1～20质量％，更进一步优选为1～15质量％，特别优选为5～15质量％。如果GL(盐)的含量超过30质量％，难以保证GL(盐)的均匀分散，可能降低GL(盐)的吸收性。另外，通过含有1质量％以上，能够充分地获得GL(盐)带来的效果。另外，如果含量在上述范围内，例如在含10质量％制剂的情况下，通过2g制剂的给药，可以给予GL的一天最大给药量200mg，含GL直肠注入栓剂在临床应用上是现实的。
作为本实施方式使用的油性基剂，没有特别限制，可以使用一般用于栓剂的物质，例如，可以列举中链脂肪酸三甘油酯、大豆油、橄榄油等植物性脂肪酸甘油酯等。
作为中链脂肪酸三甘油酯，可以列举具有己酸、辛酸、癸酸、十二碳酸等碳原子数6～12的脂肪酸作为结构要素的物质。在所述中链脂肪酸三甘油酯的1个分子中具有的3个中链脂肪酸可以相同，还可以不同。
作为中链脂肪酸三甘油酯，特别优选脂肪酸组成是辛酸50～80质量％、癸酸20～45质量％。作为这样的中链脂肪酸三甘油酯，例如，市售的有Sasol公司的“ミブリオ-ル-812”。
本实施方式的含GL的直肠注入栓剂组合物中，油性基剂的含量优选为10～50质量％，更优选为10～40质量％。如果油性基剂的含量在上述范围内，制剂的性状稳定性高，能够充分地发挥本实施方式的效果。
作为本实施方式使用的水，可以列举精制水等。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物中的水含量优选为20～70质量％，更优选为30～60质量％。当水含量在上述范围之外时，难以保证含GL直肠注入栓剂组合物中的GL的均匀分散，可能降低GL(盐)的吸收性。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物除了上述成分之外还可以含有非离子表面活性剂。此时，GL(盐)的肠道吸收提高，GL以糖苷形式在体内转移，无需与通常的给药量相比大幅地提高1个栓剂中的GL(盐)含量或每天的给药量，可以成为安全性高的制剂。作为通过混合非离子表面活性剂提高GL(盐)的肠道吸收性的理由，可以认为是由于含GL直肠注入栓剂组合物在直肠内的乳化、分散提高。
作为非离子表面活性剂，可以列举聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(C12～18)、聚氧乙烯(POE)山梨糖醇酐脂肪酸酯(C12-18)、蔗糖脂肪酸酯等糖酯类，POE脂肪酸酯(C12-18)、POE树脂酸酯、POE脂肪酸二酯(C12～18)等脂肪酸酯类；POE烷基醚(C12～18)等醇类；POE烷基(C8～12)苯基醚、POE二烷基(C8～12)苯基醚、POE烷基(C8～12)苯基醚吗啉缩合物等烷基酚类；POE·聚氧丙烯(POP)嵌段聚合物、烷基(C12～18)POE·POP嵌段聚合物醚等POE·POP嵌段聚合物类；POE烷基胺(C12～18)、POE脂肪酰胺(C12～18)等烷基胺类；POE蓖麻油、POE固化蓖麻油等植物油类等。
其中，优选选自蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯的至少1种。
作为蔗糖脂肪酸酯，脂肪酸酯是月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯等碳原子数12～18的酯，可以列举酯组成是单酯55％以上的酯。另外，作为这样的市售品，例如，可以列举三菱化学フ-ズ(株式)的商品名“J-1811”、“J-1816”、“J-1616”、“J-1216”和第一工业制药(株式)的商品名“SS”、“F-160”、“F-110”、“F-20W”、“F-10”等。
作为聚甘油脂肪酸酯，市售的有三菱化学フ-ズ(株式)的商品名“S-24D”、“L-7D”、日清オイリオ(株式)的PGMSV等。
作为非离子性表面活性剂，可以单独使用1种，还可以使用2种以上。当使用2种以上的非离子表面活性剂时，作为非离子表面活性剂，优选利用亲水性不同的2种以上，例如可以并用亲水性的非离子表面活性剂和亲油性非离子表面活性剂。
在上述含GL直肠注入栓剂组合物中，非离子表面活性剂的含量优选为0.5～20质量％，更优选为1～15质量％。如果非离子表面活性剂的含量在上述范围内，能够充分发挥由混合非离子表面活性剂带来的效果。可以推测这是由于如果非离子表面活性剂的含量在上述范围内，含GL直肠注入栓剂组合物在直肠内的乳化、分散性高。
上述含GL的直肠注入栓剂组合物在37℃下(固-液)的相变点为10～4500Pa，更优选为10-2000Pa，进一步优选为15～1500Pa。37℃(固-液)的相变点在上述范围内，从而GL的直肠吸收性提高，即使是比现有技术更少的给药量，也能够发挥充分的效果。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物中的GL(盐)的吸收性可以通过测定排泄至胆汁中的GL(盐)的量，并求得相对其给药量的比例，即胆汁回收率(％)而进行评价。
具体地讲，通过常规方法采集胆汁，作为各种试样，利用半微量HPLC法，对试样中的GL(盐)量进行定量分析，根据胆汁中的GL(盐)量，并通过以下方法计算胆汁回收率(％)，进行吸收性的评价。
胆汁回收率(％)＝[在胆汁中回收的GL(盐)量]×100/[给药的GL(盐)量]除上述成分之外，在不妨碍本实施方式的效果的范围内，本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物还可以含有任意成分。作为任意成分，例如可以列举防腐剂、各种稳定剂等。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物是含有上述各成分的半固态组合物，例如可以在将GL(盐)、油性基剂和碱溶解于水中的碱性水溶液中任意地添加非离子表面活性剂，混合而制得半固态组合物。可以将其容纳在注射器、管子等容器中，并以注入型栓剂形式使用。
混合例如可以利用均浆器、自动研钵等，并通过一般用于调制乳剂等半固体形状的制剂的方法进行。
如上所述，在上述含GL直肠注入栓剂组合物中，通过在GL(盐)、油性基剂和水中加入碱，其硬度变柔软，从而能够容易地进行工业制造。因此，可以高浓度地混合GL(盐)，例如，能够调制超过10％的高浓度的含GL制剂。例如，如果是10％的含GL制剂，以2g的给药量而能够给予GL(盐)的一天最大给药量200mg，在临床应用上是现实的。
另外，这样的直肠注入栓剂组合物制造后也是足够软的，容易从容器排出，因而容易使用。作为获得这种效果的理由，可以推测是由于通过含有碱而抑制GL(盐)的凝胶化效果。
本实施方式的含GL的直肠注入栓剂组合物容易使用，而且是非侵入性的，从而能够大幅地提高患者的Q.O.L。
另外，当本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物含有非离子表面活性剂时，GL(盐)的肠道吸收迅猛提高。因此，例如，如果以上述那样的10％含GL制剂给予一天最大给药量的200mg的GL(盐)时，可以预测能够提高与通过静脉给药给予相同量的GL(盐)的情况相媲美的治疗效果。另外，能够降低含GL直肠注入栓剂组合物中的GL混合量或含GL直肠注入栓剂组合物的每天给药量，从而能够获得安全性高的制剂。
此外，在所述的含GL的直肠注入栓剂组合物中，还可以混合担忧刺激粘膜的癸酸等吸收促进剂，从这点上看安全性高。
本实施方式的含GL直肠注入栓剂组合物容易在工业上制造，而且容易使用，因此，能够应用于与现在临床使用的含GL注射剂同样的疾病，例如，急性和慢性肝病的肝功能异常的改善、湿疹·皮炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、药疹·毒性疹等皮肤病、各种变态反应、SARS或AIDS等。
本实施方式的含GL的直肠注入栓剂组合物能够特别优选地用于肝脏疾病用药物、皮肤病用药物、抗变态反应药物、SARS治疗药物以及AIDS治疗药物。尤其在试验中引起肝病的动物模型中，表现出作为肝病指标的转氨酶的优异的降低效果，因此，能够优选地用于肝脏疾病用药物，尤其对于需要长期治疗的慢性肝病患者来说，与以前的注射剂相比，能够非常简便地使用。
本实施方式的肝病用药物含有上述含GL的直肠注入栓剂组合物。含有含GL直肠注入栓剂组合物的肝病药物根据患者的体重或健康状态等，适当地由临床医生开处方。作为用量，例如，每天200mgGL为上限，可以在1天内1次或分多次给药。
本实施方式的皮肤病药物含有上述含GL的直肠注入栓剂组合物。含有含GL直肠注入栓剂组合物的皮肤病药物根据患者的体重或健康状态等，适当地由临床医生开处方。作为用量，例如，每天200mgGL为上限，可以在1天内1次或分多次给药。
本实施方式的抗变态反应药物含有上述含GL的直肠注入栓剂组合物。含有含GL直肠注入栓剂组合物的抗变态反应药物根据患者的体重或健康状态等，适当地由临床医生开处方。作为用量，例如，每天200mgGL为上限，可以在1天内分1次或多次给药。
本实施方式的SARS治疗药物含有上述含GL的直肠注入栓剂组合物。含有含GL直肠注入栓剂组合物的SARS治疗药物根据患者的体重或健康状态等，适当地由临床医生开处方。作为用量，例如，每天200mgGL为上限，可以在1天内分1次或多次给药。
本实施方式的AIDS治疗药物含有上述含GL的直肠注入栓剂组合物。含有含GL直肠注入栓剂组合物的AIDS治疗药物根据患者的体重或健康状态等，适当地由临床医生开处方。作为用量，例如，每天200mgGL为上限，可以在1天内分1次或多次给药。
下面通过实施例更详细地描述本发明，但是，本发明并不限于这些例子。
实施例实施例1～6和比较例1按照表1所示的混合量(质量％)混合甘草酸单铵和油性基剂，进一步添加非离子表面活性剂，在研钵中均匀搅拌，添加水，进行充分混合，制得含GL直肠注入栓剂组合物。
另外，表1的简称表示以下意义。
GL-NH4甘草酸单铵J-1811HLB为11的蔗糖脂肪酸酯(三菱化学フ-ズ(株式)生产)S-24DHLB为10的聚甘油脂肪酸酯(三菱化学フ-ズ(株式)生产)L-7DHLB为17的聚甘油脂肪酸酯(三菱化学フ-ズ(株式)生产)PGMSVHLB为14的聚甘油脂肪酸酯(日清オイリオ(株式)生产)ミブリオ-ルミブリオ-ル812(脂肪酸组成为辛酸50～65％、癸酸30～45％的中链脂肪酸三甘油酯；Sasol公司生产)
表1

试验例1针对所得的含GL直肠注入栓剂组合物，按照以下顺序测定相变点。
利用粘弹性测定装置(例如Thermo Electron(Karlsruhe)公司生产的RheoStress RS600)，适当地选择利用平行板(20φ，35φ，60φ)或者锥板(60φ，1 °)，在设想生物体内37。的条件下，测定粘弹性，求出Tangentδ为1时的(G’(贮能模量))和G”(损耗模量)的交点。其结果示于表1。
如表1所示，使用蔗糖脂肪酸酯作为非离子性表面活性剂的实施例1～3的制剂和使用聚甘油脂肪酸酯的实施例4～6的制剂与不混合非离子表面活性剂的比较例1相比，相变点更低。另外，在使用相同的非离子表面活性剂的实施例1～3中，随着非离子表面活性剂的混合量增加，相变点下降。
试验例2<GL(盐)的吸收性>
针对实施例1～4和比较例1制得的含GL直肠注入栓剂组合物，按照下列顺序计算胆汁中的回收率(％)，根据该值，评价GL(盐)的吸收性。结果示于表2。
n＝2～31.在试验前24小时，对SD系雄性大白鼠(体重约220～260g；8周龄)断食24小时。
2.利用乙醚和尿烷麻醉大白鼠。
3.开腹，进行胆管插管。
4.利用大白鼠用探针，将各含GL的直肠注入栓剂组合物给予入直肠，以使GL含量为10mg/kg。
5.给药后，利用注册商标“アロンアルファ”(东亚合成(株式)生产)固定肛门部。
6.给予后，每隔30分钟回收胆汁，历时1小时，然后，每隔1小时回收胆汁，历时4小时。
7.利用半微量HPLC法，对胆汁中的GL浓度进行定量。
表2

表2表明在利用蔗糖脂肪酸酯J-1811作为非离子表面活性剂的实施例1～3的制剂中，随着非离子表面活性剂的混合量增加，即随着相变点降低，胆汁回收率提高。由此推测具有优异的GL吸收率。
另外，利用其他非离子表面活性剂的实施例4的制剂也显示良好的吸收率。
与此相对，不混合非离子表面活性剂的相变点高的比较例1的制剂的胆汁回收率非常低。
试验例3<实施例1的制剂的药效评价>
针对实施例1调制的含GL直肠注入栓剂组合物，根据非专利文献7所述的方法，利用脂多糖(LPS)/D(+)-半乳糖胺(GalN)诱发小鼠肝炎模型，按照以下顺序评价作为肝炎指标的转氨酶(ALT)的降低效果。
非专利文献7Proc.Japan Acad.，79，Ser.B，p.170-175(2003)向小鼠的直肠内给予含GL直肠注入栓剂组合物，以使得GL给药量为100mg/kg。30分钟后，利用小鼠尾静脉注射给予LPS和GalN的混合溶液(LPS/GalN)。在8小时后，采集血液，测定ALT活性。其结果作为“实施例1直肠给药”示于表3。
作为未处理组，不给予含GL直肠注入栓剂组合物，通过小鼠尾静脉注射给予生理盐水以替代LPS/GalN。然后，与上述同样地测定ALT活性，该结果作为“未处理”示于表3。
作为LPS/GalN组，不给予含GL直肠注入栓剂组合物，通过小鼠尾静脉注射只给予LPS/GalN。然后，与上述同样地测定ALT活性，该结果作为“LPS/GalN”示于表3。
作为GL腹腔给药组，在腹腔内给予GL-NH4的水溶液，使得GL的给药量达到100mg/kg。30分钟后，与上述同样地通过小鼠尾静脉注射给予LPS/GalN，测定ALT活性。在非专利文献8中报道了该GL腹腔给药获得了与静脉注射相同的GL吸收。
非专利文献8Biol.Pharm.Bull.，18(2)，p337-341(1995)表3

*对于LPS/GalN，p＜0.05试验例4<实施例4的制剂的药效评价>
针对实施例4调制的含GL直肠注入栓剂组合物，进行与上述试验例3同样的评价。该结果示于表4和图1。
表4

*对于LPS/GalN，p＜0.05试验例3和4的结果表明实施例1和实施例4的含GL直肠注入栓剂组合物显示出与GL的腹腔给药相同的有意义的转氨酶降低效果，从而可以认为在临床上也有用。
比较例2、实施例7～13按照表5所示的组成和混合量(质量％)，利用均浆器，均匀地悬浮甘草酸单铵(GL-NH4)、油性基剂、精制水或碱水溶液，以及进一步混合时的非离子表面活性剂，充分搅拌，制得含GL直肠注入栓剂组合物。
在利用上述碱水溶液的实施例7～13中，在括号内表示组合物中的水成分和碱成分的比例(质量％)。
另外，表5中的缩写表示以下意义。
ミグリオ-ルミブリオ-ル812(脂肪酸组成为辛酸50～65％、癸酸30～45％的中链脂肪酸三甘油酯；Sasol公司生产)碱水溶液A0.05M Na2HPO4溶液碱水溶液B0.1M Na2HPO4溶液碱水溶液C0.5M Na2HPO4溶液碱水溶液D1.0M Na2HPO4溶液碱水溶液E0.3M NaOH溶液J-1811ELB为11的蔗糖脂肪酸酯(三菱化学フ-ズ(株式)生产)L-7DHLB为17的聚甘油脂肪酸酯(三菱化学フ-ズ(株式)生产)表5

试验例5<含GL直肠注入栓剂组合物的硬度>
针对比较例2、实施例7～13制得的含GL直肠注入栓剂组合物，利用固定于电动试验台(アイコ-エンジニアリング公司生产，MODEL-2257)的测力计(force gage)(A&D生产)，通过贯入度评价各制剂的物性。
将测定制剂填充至试样瓶(アズワン(株式)公司生产的LABORAN螺旋管No.2；容量6cc；口径(内径)10mm)，以使得不进入空气，使固定于电动试验台的测力计的测量轴贯入测定试样中。以牛顿(N)表示贯入时的负荷的数值作为贯入度。
此时，在测力计的测量轴上安装伸长棒(长度12mm)和压缩圆盘型附件(直径8mm)。将贯入速度设定为60mm/min。
该结果示于表6。由这些结果表明实施例7～13的含GL直肠注入栓剂组合物与比较例2的含GL直肠注入栓剂组合物相比，贯入度小，硬度软。特别是添加有非离子表面活性剂的实施例8～13的贯入度小。另外，贯入度随着碱的添加量增加而减小。
表6

试验例6<GL(盐)的吸收性>
针对比较例2和实施例7～13制得的含GL直肠注入栓剂组合物，按照下列顺序计算胆汁中的回收率(％)，根据该值，评价GL(盐)的吸收性。结果示于表7。
n＝2～51.在试验前，对SD系雄性大白鼠(体重约220～260g；8周龄)断食24小时。
2.利用乙醚和尿烷麻醉大白鼠。
3.开腹，进行胆管插管。
4.利用大白鼠用探针，将各含GL的直肠注入栓剂组合物投放入直肠，以使GL达到10mg/kg。
5.给药后，利用“アロンアルファ” (东亚合成(株式)生产)固定肛门。
6.给予后，每隔30分钟回收胆汁，历时1小时，然后，每隔1小时回收胆汁，历时4小时。
7.利用半微量HPLC法，对胆汁中的GL浓度进行定量。


表7表明在添加有非离子表面活性剂的实施例8～13中，胆汁回收率迅速提高。由此推测在临床中也具有优异的GL吸收率。
试验例7<实施例8和9的制剂的药效评价>
针对实施例8和9调制的含GL直肠注入栓剂组合物，根据非专利文献8所述的方法，利用脂多糖(LPS)/D(+)-半乳糖胺(GalN)诱发小鼠肝炎模型，按照以下顺序评价作为肝炎指标的转氨酶活性(ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)活性)的降低效果。
向小鼠的直肠内给予实施例8和9调制的含GL直肠注入栓剂组合物，以使GL给药量为100mg/kg。30分钟后，利用小鼠尾静脉注射给予LPS和GalN的混合溶液(LPS/GalN)。在8小时后，采集血液，测定ALT活性。其结果作为“实施例8直肠给药”、“实施例9直肠给药”示于表8和图2。
作为未处理组，不给予含GL直肠注入栓剂组合物，通过小鼠尾静脉注射给予生理盐水以替代LPS/GalN。然后，与上述同样地测定转氨酸活性，该结果作为“未处理”示于表8和图2。
作为LPS/GalN组，不给予含GL直肠注入栓剂组合物，通过小鼠尾静脉注射只给予LPS/GalN。然后，与上述同样地测定转氨酶活性，该结果作为“LPS/GalN”示于表8和图2。
作为GL腹腔给药组，在腹腔内给予GL-NH4的水溶液，使得GL的给药量达到100mg/kg。30分钟后，与上述同样地通过小鼠尾静脉注射给予LPS/GalN，测定转氨酶活性。其结果作为“GL腹腔给药”示于表8和图2。在非专利文献7中报道了该GL腹腔给药获得了与静脉注射相同的GL吸收。
表8

对于LPS/GalN，*P＜0.05、**P＜0.01试验例7的结果表明实施例8和实施例9的含GL直肠注入栓剂组合物显示出有意义的转氨酶活性降低效果，从而可以认为在临床上也有用。
实施例14～27按照表9～11所示的组成和混合量(质量％)，利用均浆器，均匀地悬浮甘草酸单铵(GL-NH4)、油性基剂、非离子表面活性剂、精制水或碱水溶液，充分搅拌，制得含GL直肠注入栓剂组合物。另外，实施例25中进一步添加洁尔灭(盐化ベンザルコニゥム)，调制组合物。
在上述利用了碱水溶液的实施例19～27中，在括号内表示组合物中的水成分和碱成分的比例(质量％)。
另外，表9～表11中的缩写表示以下意义。
SSHLB是19的蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药(株式)制造)F-160HLB是15的蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药(株式)制造)J-1811HLB是11的蔗糖脂肪酸酯(三菱化学フ-ズ(株式)制造)F-110HLB是11的蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药(株式)制造)F-20WHLB是2的蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药(株式)制造)F-10HLB是1的蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药(株式)制造)ミブリオ-ルミブリオ-ル812(脂肪酸组成为辛酸50～65％、癸酸30～45％的中链脂肪酸三甘油酯；Sasol公司生产)针对获得的含GL直肠注入栓剂，利用与试验例1相同的方法，测定相变点，利用与试验例5相同的方法测定贯入度。另外，利用与试验例6相同的方法，测定胆汁回收率，结果示于表12～13。
表9

表10

表11

表12

表13

如表12～13所示，上述实施例获得的含GL直肠注入栓剂组合物也显示高的胆汁回收率，可以推测在临床上也具有优异的GL吸收率。
本发明提供能够容易地在工业上制造，显示优异的GL吸收性的含GL直肠注入栓剂组合物及其制备方法、含有该含GL直肠注入栓剂组合物的肝病药物、皮肤病药物、抗变态反应药物、SARS治疗药物以及AIDS治疗药物。
此外，本发明的含GL的直肠注入栓剂组合物，可以高浓度地混合GL而不破坏其吸收性。因此，例如，如果是10％的GL制剂，当给药量为2g时，能够服用GL的一天最大给药量200mg，在临床利用上是现实的，能够提高与静脉内给药相媲美的治疗效果。
另外，根据本发明的直肠注入栓剂组合物，其硬度软，在将组合物形成制剂后还保持该柔软度，因此，容易从容器排出组合物，容易使用。
本发明的含GL的直肠注入栓剂组合物容易使用，而且是非侵入性的，从而能够大幅地提高患者的Q.O.L。
另外，当本发明的含GL直肠注入栓剂组合物含有非离子表面活性剂时，GL(盐)的直肠吸收迅速提高，GL以糖苷形式在体内转移，因此，能够获得与静脉给药相媲美的高治疗效果。因此，与一天最大给药量相比，无需大幅提高含GL直肠注入栓剂组合物中的GL混合量，完全性高。
此外，在所述的含GL的直肠注入栓剂组合物中，还可以混合担忧刺激粘膜的癸酸等吸收促进剂，从这个角度上讲安全性高。
本发明的含GL直肠注入栓剂组合物容易在工业上制造，而且容易使用，因此，能够应用于与现在临床使用的含GL注射剂同样的疾病，例如，急性和慢性肝病的肝功能异常的改善、湿疹·皮炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、药疹·毒性疹等皮肤病、各种变态反应、SARS或AIDS等。
本发明的含GL的直肠注入栓剂组合物能够特别优选地用于肝脏疾病用药物、皮肤病用药物、抗变态反应药物、SARS治疗药物以及AIDS治疗药物。其中，能够优选地用于肝脏疾病用药物，尤其对于需要长期治疗的慢性肝病患者来说，与以前的注射剂相比，能够非常简便地使用。
另外，利用含有含GL直肠注入栓剂组合物的栓剂的治疗与IFN治疗相比，非常便宜，从医疗费用方面考虑，也是有用的。
权利要求
1.一种含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其中，含有选自甘草酸及其药学上可接受的盐的至少1种、非离子表面活性剂、油性基剂、水，其特征在于在37℃下的(固-液)相变点在10～4500Pa的范围内。
2.如权利要求1所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其特征在于上述非离子表面活性剂是选自蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯的至少1种。
3.一种含有权利要求1或2所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的肝病用药物。
4.一种含有权利要求1或2所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的皮肤病用药物。
5.一种含有权利要求1或2所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的抗变态反应用药物。
6.一种含有权利要求1或2所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的SARS治疗用药物。
7.一种含有权利要求1或2所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的AIDS治疗用药物。
8.一种含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其特征在于含有选自甘草酸及其药学上可接受的盐的至少1种、油性基剂、水和碱。
9.如权利要求8所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其特征在于上述碱是选自碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物、胺和铵的至少1种。
10.如权利要求8或9所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其特征在于进一步含有非离子表面活性剂。
11.如权利要求10所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其特征在于上述非离子表面活性剂是选自蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯的至少1种。
12.如权利要求8～11任一项所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的制备方法，其特征在于混合选自甘草酸及其药学上可接受的盐的至少1种、油性基剂、水和碱。
13.一种含有如权利要求8～11任一项所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的肝病用药物
14.一种含有如权利要求8～11任一项所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的皮肤病用药物。
15.一种含有如权利要求8～11任一项所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的抗变态反应用药物。
16.一种含有如权利要求8～11任一项所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的SARS治疗用药物。
17.一种含有如权利要求8～11任一项所述的含甘草酸的直肠注入栓剂组合物的AIDS治疗用药物。
全文摘要
本发明提供一种含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其中，含有选自甘草酸及其药学上可接受的盐的至少1种、非离子表面活性剂、油性基剂和水，其特征在于在37℃下的(固－液)相变点在10～4500Pa的范围内。另外，本发明提供一种含甘草酸的直肠注入栓剂组合物，其特征在于含有选自甘草酸及其药学上可接受的盐的至少1种、油性基剂、水和 碱。
文档编号A61K47/26GK1980679SQ200580020750
公开日2007年6月13日 申请日期2005年6月29日 优先权日2004年6月29日
发明者花田卓, 石黑晓子, 浜田雄二, 井上秀雄, 佐藤俊次 申请人:日本米诺发源制药株式会社