专利名称：制备替米沙坦的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备替米沙坦烷基酯中间体以及进一步将其转化为替米沙坦的方法。本发明还涉及一种在单个容器中制备替米沙坦的方法。
背景技术：
具有式I结构的替米沙坦，4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸 式IC33H30N4O2Mw 514.63是一种非肽血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。美国食品与药品管理局(FDA)批准其用于高血压的治疗。它可以单独使用或与其他高血压药剂例如氢氯噻嗪相结合使用。Boehringer Ingelheim以Micardis(替米沙坦)为商标、以40及80毫克口服片剂形式销售替米沙坦。对于替米沙坦，在FDA电子橙皮书中列出了两项专利，美国专利号6,358,986(“‘986专利”)及美国专利号5,591,762(“‘762专利”)。
所述‘986专利公开了替米沙坦及其生理学上可接受的盐还可以用于治疗心功能不全、缺血性外周循环障碍、心肌局部缺血(心绞痛)、糖尿病性神经病变、青光眼、胃肠疾病、膀胱疾病以及在心肌梗塞之后防止心功能不全的发展。
除以上替米沙坦治疗应用之外，所述‘762专利公开了其他治疗应用，包括治疗糖尿病性肾病、肺疾病例如肺水肿及慢性支气管炎。它还公开了使用替米沙坦来防止血管成形术之后的动脉再狭窄、血管手术之后的血管壁增厚及糖尿病性血管病。所述‘762专利进一步公开了使用替米沙坦来减轻中枢神经系统病症，例如抑郁症、阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、贪食症以及由于血管紧张素引起乙酰胆碱及多巴胺在脑中释放而导致的认知功能障碍。
欧洲申请号EP 0502314及其相应的所述美国专利‘762专利公开了通过用4′-[(溴甲基)[1，1′-联苯基]-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯(称为BMBP烷基酯)将1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(称为BIM)烷基化并接着水解来制备替米沙坦。
于2001年7月申请的中国专利申请CN 1344712A公开一种通过将1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑与4′-溴甲基-联苯基-2-羧酸甲酯或乙酯反应，从而形成替米沙坦甲基或乙酯中间体，将其通过酸或碱水解转化为替米沙坦来制备替米沙坦的方法。
BIM可以按J.Med.Chem.(1993)，36(25)，4040-51、国际专利申请WO 0063158及美国申请号2003/0139608中所公开的方法，通过将2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与N-甲基-邻-亚苯基-二胺二盐酸盐混合来制备，这些文献所公开的制备BIM的方法在此引入作为参考。美国申请号2003/0139608公开了一种方法，其可以用来以工业规模制备及纯化BIM，其中将所述粗制产物进行活性炭处理。
其中所述烷基基团为C1-4支链或直链的BMBP烷基酯可以按EP专利号253,310、Meyers等人的Tetrahedron 1985 vol.41，837-860、欧洲专利号324,377以及日本专利号06298684所公开的方法来制备。这些参考文献每个所公开的制备BMBP烷基酯的方法在此引入作为参考。
此前用于制备替米沙坦的溶剂，例如二甲基甲酰胺及二甲亚砜，具有高于大约150℃的高沸点。这些溶剂难以用本领域已知的各种蒸发技术从所述反应中除去。这些反应条件是较少环境友好性的、较低效率的以及所述产品是较粗糙的，由此导致所述替米沙坦烷基酯中间产物的较低收率。此前其他用于制备替米沙坦的溶剂是可与水混溶的，由此在从所述反应中萃取所述有机替米沙坦烷基酯中间产物的过程中引起困难。其他溶剂是毒性的或因为其他种种原因而是不安全的。此外，此前所公开的方法每当量BMBP烷基酯使用1.5当量BIM，这超过了理论上所需要的量。在BIM的制备及分离过程中所述试剂的消耗导致替米沙坦的全合成较理论上应当需要的更为昂贵。
因此，就存在着对对环境友好的、易于实施的、获得高产率的替米沙坦、较低成本的以及可以适合于工业规模生产的制备替米沙坦烷基酯及替米沙坦的方法的需要。
发明概述在一个方面，本发明提供一种用于制备式II的替米沙坦烷基酯中间体的方法 式II包括以下步骤(a)将式III的1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(称为BIM)
式III与式IV的4′溴甲基-联苯基-2-羧酸烷基酯(称为BMBP烷基酯)、 式IV无机碱及低沸点有机溶剂混合从而得到混合物；(b)将步骤(a)中得到的混合物加热到大约55℃至大约120℃的温度；(c)将步骤(b)中得到的混合物保持大约1小时至大约8小时，从而得到式II的替米沙坦烷基酯；以及(d)回收式II的替米沙坦烷基酯；其中，R为直链或支链C1-C4烷基。
在另一个方面，本发明提供一种通过将如上所述的式II的替米沙坦烷基酯中间体转化为式I的替米沙坦，优选通过在酸性或碱性条件下水解的方法来制备替米沙坦的方法。
在又一个方面，本发明提供一种在单个反应容器中制备式I的替米沙坦的方法
式I包括以下步骤(a)将式III的BIM、式IV的BMBP烷基酯、无机碱及酮溶剂混合，从而得到混合物；(b)将步骤(a)中得到的混合物加热到大约55℃至大约120℃的温度；(c)将步骤(b)中得到的混合物保持大约6小时至大约24小时，从而得到式V的替米沙坦盐； 式V(d)将包含式V的替米沙坦盐的有机相与所述水相分离；(e)将式V的替米沙坦盐转化为式I的替米沙坦；以及(f)回收式I的替米沙坦，其中，R为直链或支链C1-C4烷基，及M为金属原子。
在一个方面，本发明提供包含根据本发明的方法制备的替米沙坦及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供一种用于制备药物制剂的方法，其包括将根据本发明的方法制备的替米沙坦与药学上可接受的载体混合。
发明详述当在此使用时，术语“低沸点温度”是指大约55℃至大约120℃的沸点温度。
当在此使用时，术语“PTC(相转移催化剂)”是指一种在二相反应中以少量使用来将所述反应物从一相萃取到另一相的试剂。典型的PTC是例如冠醚及季铵盐。
当在此使用时，术语“碱”是指倾向于接受质子的物质。典型的碱是例如碱性氢氧化物及胺。因此，当与有机碱(其是一种包含有机部分的物质)比较时，无机碱是一种包含金属阳离子并且不包含有机部分的物质。典型的无机碱是例如金属氢氧化物，如氢氧化钠及氢氧化钾，金属碳酸盐，如碳酸钠及碳酸氢钾。
当在此使用时，术语“酸”是指倾向于释放质子的物质。典型的酸是例如无机酸，如HCl以及有机酸，如三氟乙酸及乙酸。因此，弱酸是指倾向于在水中部分解离的物质。典型的弱酸是例如乙酸、对甲苯磺酸及H2CO3。
本发明提供一种制备式II的替米沙坦烷基酯中间体的方法 式II包括以下步骤(a)将式III的1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(称为BIM)
式III与式IV的4′溴甲基-联苯基-2-羧酸烷基酯(称为BMBP烷基酯)、 式IV无机碱及低沸点有机溶剂混合，从而得到混合物；(b)将步骤(a)中得到的混合物加热到大约55℃至大约120℃的温度；(c)将步骤(b)中得到的混合物保持大约1小时至大约8小时，从而得到式II的替米沙坦烷基酯，以及(d)回收式II的替米沙坦烷基酯；其中，R为直链或支链C1-C4烷基。
优选的所述直链或支链C1-C4烷基为甲基。
在本发明的方法中所使用的溶剂具有小于大约120℃的沸点温度。因此，这些溶剂易于使用本领域已知的各种蒸发技术从所述反应除去。因此，采用较低的反应温度。而且，几乎所有用于本发明来制备替米沙坦的溶剂与水是微溶到不溶混的，因而不会在从所述反应萃取所述有机替米沙坦烷基酯中间产物的过程中引起困难。此外，这些溶剂是无毒的、安全的以及对环境友好的。
优选地，所述低沸点溶剂选自C6-10芳烃、酮及酯以及它们的混合物。优选地，所述C6-10芳烃为甲苯。优选地，所述酮为甲乙酮、甲基异丁基酮或丙酮。优选的酯为乙酸异丁酯。更优选的溶剂为甲苯。
优选地，可以将水加入到步骤(a)中的低沸点有机溶剂中。
本发明的方法每摩尔当量BMBP烷基酯使用大约0.9至大约1摩尔当量BIM。因此，使得易于将所述产物与BIM分离，因而导致显著地更为便宜的并且耗时较少的方法。
优选地，步骤(a)中所使用的BIM的量为每摩尔当量的BMBP大约0.8至大约1.5摩尔当量，更优选地，每摩尔当量的BMBP大约0.9至大约1摩尔当量。
本发明的方法使用无机碱代替有机碱。因此，所述碱在处理阶段的去除是非常简单而且更加对环境友好的。优选地，所述无机碱选自金属氢氧化物及金属碳酸盐。优选地，所述金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化锶。优选地，所述金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。优选地，所述无机碱或为碳酸钾或为氢氧化钠。
优选地，在步骤(a)中使用无机碱的水溶液。任选地，当使用固体无机碱时可以将水加入到步骤(a)中。
当形成二相系统时，例如，当所述溶剂为甲苯时，所述反应可以在所述两相之间的分界面处发生。因此，这种界面反应的速率可以通过使用相转移催化剂(PTC)来极大地提高。优选地，所述PTC选自季铵化合物、冠醚及磷化合物。优选的季铵化合物包括三丁基甲基氯化铵(Aliquat175)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸氢铵(TBAHS)、苄基三乙基氯化铵及四丙基溴化铵(TPAB)。
优选地，步骤(b)的温度为大约78℃至大约100℃。
式II的替米沙坦烷基酯可以通过本领域已知的任何方法加以回收，例如通过以下步骤冷却步骤(c)的反应混合物、过滤、用水洗涤所述有机相并干燥所述有机相、过滤以及蒸发所述溶剂。
本发明还提供一种通过将如上所述的式II的替米沙坦烷基酯中间体转化为式I的替米沙坦来制备替米沙坦的方法，优选根据在酸性条件下的水解方法，如美国专利号5,591,762中所公开的或在碱性条件下的水解方法，如中国专利申请号1344712A所公开的。
如上所述，用来得到替米沙坦的替米沙坦烷基酯的水解式II可以在酸性条件下或在碱性条件下进行。
本发明的方法可以在单个容器中进行，通过替米沙坦烷基酯水解后得到替米沙坦的盐。因为盐在所述水相中的高浓度，所述相自发地分离以及然后通过将酸加入到所述反应容器中而将存在于所述有机相中的替米沙坦盐分离。
本发明进一步提供一种在单个容器中制备式I的替米沙坦的方法 式I包括以下步骤(a)将式III的BIM、式IV的BMBP烷基酯、无机碱及酮溶剂混合从而得到混合物；(b)将步骤(a)中得到的混合物加热到大约55℃至大约120℃的温度；(c)将步骤(b)中得到的混合物保持大约6小时至大约24小时，从而得到式V的替米沙坦盐； 式V
(d)将包含式V的替米沙坦盐的所述有机相与所述水相分离；(e)将式V的替米沙坦盐转化为式I的替米沙坦；以及(f)回收式I的替米沙坦，其中，R为直链或支链C1-C4烷基；M为金属原子。
优选地，所述直链或支链C1-C4烷基为甲基。
优选地，所述金属原子源自于所述无机碱。
所述无机碱、BIM及它们的量与在所述制备式II的替米沙坦烷基酯的方法中所描述的那些相同。
优选地，所述酮为甲乙酮、甲基异丁基酮或丙酮。更优选的溶剂为丙酮。
优选地，可以将水加入到步骤(a)中的所述酮溶剂中。
步骤(b)的温度与在所述制备式II的替米沙坦烷基酯的方法中所描述的温度相同。
优选地，可以通过将酸加入到步骤(d)所得到的有机相中而将替米沙坦盐转化为替米沙坦，所述有机相包含式V的替米沙坦盐，优选地从而得到小于大约6的pH值，更优选大约4到大约6的pH值。优选地，所使用的酸为三氟乙酸、硫酸或乙酸。更优选的酸为乙酸。
替米沙坦可以通过本领域已知的任何方法例如过滤及干燥来回收。
总之，本发明的方法中所应用的反应条件更加对环境友好、更高效且所述产物纯度中等，导致所述替米沙坦烷基酯中间产物的更高收率，因而可以适合于工业规模。
本发明提供包含根据本发明的方法制备的替米沙坦及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明进一步提供一种制备药物制剂的方法，其包括将根据本发明的方法制备的替米沙坦与药学上可接受的载体混合。
当在此使用时，术语“药物组合物”包括片剂、丸剂、粉剂、液体、混悬液、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂或注射剂。包含本发明的替米沙坦的药物组合物可以通过使用稀释剂或赋形剂例如填充剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂及润滑剂来制备。可以取决于治疗目的而选择本发明药物组合物的各种给药形式，例如片剂、丸剂、粉剂、液体、混悬液、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂或注射剂。
可以将本领域通常已知的并广泛使用的任何赋形剂在所述药物组合物中使用。所使用的载体包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸，等等。所使用的粘合剂包括但不限于水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮，等等。所使用的崩解剂包括但不限于干燥了的淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、laminalia粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸的甘油单酯、淀粉、乳糖，等等。所使用的崩解抑制剂包括但不限于白糖、甘油三硬脂酸酯(stearin)、椰子油(coconut butter)、氢化油，等等。所使用的吸收促进剂包括但不限于季铵碱、月桂硫酸钠，等等。所使用的润湿剂包括但不限于甘油、淀粉，等等。所使用的吸附剂包括但不限于淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸，等等。所使用的润滑剂包括但不限于净化滑石粉、硬脂酸酯、硼酸粉末、聚乙二醇，等等。片剂可以进一步用通常已知的包衣材料包衣，例如糖包衣片、明胶膜包衣片、肠溶衣包衣的片剂、膜包衣的片剂、双层片剂以及多层片剂。
当将所述药物组合物成形为丸剂形式时，可以使用任何通常已知的本领域所使用的赋形剂。例如，载体包括但不限于乳糖、淀粉、椰子酯、硬化植物油、高岭土、滑石粉，等等。所使用的粘合剂包括但不限于阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇，等等。所使用的崩解剂包括但不限于琼脂、laminalia，等等。
为了将所述药物组合物成形为栓剂形式，可以使用任何通常已知的本领域中所使用的赋形剂。例如，赋形剂包括但不限于聚乙二醇、椰子酯、高级醇及高级醇的酯、明胶以及半合成的甘油酯。
当制备可注射的药物组合物时，对溶液及混悬液灭菌并优选制成与血液等渗的。注射制剂可以使用本领域通常已知的载体。例如，用于可注射制剂的载体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)以及聚氧化乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。本领域普通技术人员可以几乎不进行试验而轻易地确定使得所述可注射制剂等渗所必需的氯化钠、葡萄糖或甘油的量。
可以加入其他成分，例如溶解试剂、缓冲剂及止痛剂。如果必要，还可以将着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂以及其他药物加入到所希望的制剂中。
包含在用于治疗精神分裂症的药物组合物中的替米沙坦或其盐的量应当足以治疗、改善或减轻与精神分裂症有关的症状。优选地，替米沙坦以按重量计大约1％到大约70％的量存在，以及更优选地按所述剂量的重量计从大约1％到大约30％。
本发明的药物组合物可以根据患者的年龄、性别及症状以多种方法给药。例如，片剂、丸剂、溶液、混悬液、乳剂、粒剂及胶囊剂可以口服。注射制剂可以单独给药或者与注射液例如葡萄糖溶液及氨基酸溶液混合静脉内给药。如果必要，所述注射制剂可以肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂可以给药入直肠中。
根据本发明的用于治疗精神分裂症的药物组合物的剂量将取决于使用的方法，患者的年龄、性别及病况。优选地，替米沙坦以大约0.1mg/kg到大约10mg/kg体重/日的量给药。更优选地，在一个剂量中可以包含大约1mg到200mg替米沙坦。
本发明还包括制备药物制剂的方法，其包括将替米沙坦与药学上可接受的赋形剂混合。当在此使用时，术语“药物制剂”包括片剂、丸剂、粉剂、液体、混悬液、溶液、乳剂、粒剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。
已经根据一定优选实施方案描述了本发明，从本说明书的考虑出发其他实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。本发明参考以下详细描述本发明的化合物的制备的实施例进一步加以说明。在不背离本发明的范围的情况下，可以对材料以及方法二者实施许多修改，这对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
实施例实施例1式II的替米沙坦烷基酯的制备将1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(BIM)(4g)、Aliquat175(1.36ml)、K2CO3(8.19g)及甲苯(50ml)加入到配备有磁性搅拌棒及回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中。将该混合物加热到回流(大约85-90℃)，直到得到透明的褐色有机溶液。将甲苯(24ml)中的4′溴甲基-联苯基-2-羧酸(BMBP)甲基酯(4.5g)加入到所述透明的褐色有机溶液中，从而形成反应混合物。将所述反应混合物搅拌大约6小时，然后用冰浴冷却并过滤，形成冷却了的反应混合物。然后用水(20ml)将所述冷却过的反应混合物萃取两次，用MgSO4干燥而后蒸发，形成替米沙坦甲酯(5.02g)，其收率为大约69％。
实施例2式II的替米沙坦烷基酯的制备将1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(BIM)(4g)、NaOH(4.26g，在15ml水中)及甲乙酮(40ml)加入到配备有磁性搅拌棒及回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中形成混合物。将所述混合物加热到回流，直到得到透明的BIM溶液。将4′溴甲基-联苯基-2-羧酸(BMBP)甲酯(4.5g)在甲乙酮(16ml)中的溶液加入到所述透明的BIM溶液中形成反应混合物。将所述反应混合物搅拌大约2小时，然后冷却到室温。然后用水(15ml)将所述冷却过的反应混合物萃取两次，用MgSO4干燥而后蒸发，从而得到替米沙坦甲酯(5.76g)，其收率为大约79％。
实施例3式II的替米沙坦烷基酯的制备将1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(BIM)(4g)、四丁基硫酸氢铵(TBAHS)(0.45g)及NaOH(1.05g)、水(15ml)以及甲苯(40ml)加入到配备有磁性搅拌棒及回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中形成BIM混合物。在回流(80-90℃)下加热所述BIM混合物。将4′溴甲基-联苯基-2-羧酸(BMBP)甲酯(4.5g)在甲苯(16ml)中的溶液加入到所述温热的BIM混合物中，形成反应混合物，而后将所述反应混合物搅拌3.5小时，然后冷却到室温。然后用水(15ml)萃取所述冷却过的反应混合物，形成水相及有机相。用MgSO4干燥所述有机相然后蒸发，从而得到替米沙坦甲酯(7.41g)，其收率为大约100％。
实施例4式II的替米沙坦烷基酯的制备将1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(BIM)(4g)、Aliquat175(0.47ml)、NaOH(4.85g)、水(16ml)以及乙酸异丁酯(40ml)加入到配备有磁性搅拌棒及回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中，并在回流(80℃)下加热形成温热的BIM混合物。将在乙酸异丁酯(16ml)中的4′溴甲基-联苯基-2-羧酸(BMBP)甲酯(4.5g)加入到所述温热的BIM混合物中，从而形成反应混合物，而后将所述反应混合物搅拌大约一小时，然后冷却到室温。然后用水(20ml)萃取所述冷却过的反应混合物，形成水相及有机相。用MgSO4干燥所述有机相然后蒸发，从而得到替米沙坦甲酯(5.56g)，其收率为大约76％。
实施例5替米沙坦的制备向250-ml圆底烧瓶中装入BIM(4g)、甲乙酮(40ml)及NaOH水溶液(22％或19.26克)，从而形成BIM混合物。将所述BIM混合物加热到80℃，并将BMBP甲酯(4g)在甲乙酮(16ml)中的溶液加入到所述BIM混合物中，形成反应混合物。将所述反应混合物搅拌大约24小时，形成有机相及水相。分离所述两相并将所述有机相分成两部分。将大约1ml冰醋酸加入到所述两部分之一中，直到将pH值调节到大约4.7，在几分钟后形成带有沉淀的溶液。在室温下将所述溶液搅拌过夜，形成产物。通过真空过滤将所述产物分离并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，从而得到2.7g或80％收率的替米沙坦。
将第二部分蒸发形成固体。将该固体溶解于被加热到回流的绝对乙醇或甲醇中，加入冰醋酸调节pH值到5.5，形成乙醇溶液。40分钟后，将所述乙醇溶液冷却到室温并搅拌24小时，形成替米沙坦沉淀。通过真空过滤分离所述替米沙坦沉淀，用乙醇洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时。
实施例6替米沙坦的制备向250-ml圆底烧瓶中装入BIM(8g)、丙酮(96ml)及NaOH水溶液(35％，20ml)，从而形成BIM混合物，将其在回流下加热。将在丙酮(32ml)中的BMBP甲酯(8g)加入到所述温热的BIM混合物中，形成反应混合物。在回流下将所述反应混合物搅拌大约24小时，形成有机相及水相。分离所述两相并将所述有机相分成两部分。将所述第一有机部分(48ml)加热到回流而后加入冰醋酸(1ml)，将pH值调节到5.5。然后将所述第一有机部分冷却到室温并搅拌过夜，形成沉淀。通过真空过滤分离所述沉淀，用丙酮(40ml)洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，从而得到6.58g替米沙坦(收率79％)。
将第二部分(48ml)蒸发形成固体。将该固体溶解于被加热到回流的绝对乙醇或甲醇中，加入冰醋酸(大约1ml)将pH值调节到5.5，形成乙醇溶液。40分钟后，将所述乙醇溶液冷却到室温并搅拌24小时，形成替米沙坦沉淀。通过真空过滤分离所述替米沙坦沉淀，用乙醇(40ml)洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，从而得到4.92g替米沙坦(收率71％)。
实施例7替米沙坦的制备向100ml反应器中装入BIM(4g)、甲异丁酮(48ml)及NaOH水溶液(35％，10ml)，形成BIM混合物。将该BIM混合物加热到78℃，并将BMBP甲酯(4g)在甲异丁酮(16ml)中的溶液加入到所述温热的BIM混合物中，形成反应混合物。在回流下将所述反应混合物搅拌24小时，形成具有机相及水相的反应混合物。将所述相分离并将冰醋酸(2ml)加入到所述有机相中。2小时后，将所述反应混合物冷却到室温并搅拌3小时，形成替米沙坦沉淀。通过真空过滤分离所述替米沙坦沉淀，用乙醇(40ml)洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，从而得到4.59g替米沙坦(收率68％)。
权利要求
1.一种制备式II的替米沙坦烷基酯中间体的方法 式II包括以下步骤(a)将式III的1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]联苯并咪唑基(称为BIM) 式III与式IV的4′-溴甲基-联苯基-2-羧酸烷基酯(称为BMBP烷基酯)、 式IV无机碱及低沸点有机溶剂混合，从而得到混合物；(b)将步骤(a)中得到的混合物加热到大约55℃至大约120℃的温度；(c)将步骤(b)中得到的混合物保持大约1小时至大约8小时，从而得到式II的替米沙坦烷基酯；以及(d)回收式II的替米沙坦烷基酯；其中，R为直链或支链C1-C4烷基。
2.一种在单个反应容器中制备替米沙坦的方法，其包括以下步骤(a)将式III的BIM、式IV的BMBP烷基酯、无机碱及酮溶剂混合，从而得到混合物；(b)将步骤(a)中得到的混合物加热到大约55℃至大约120℃的温度；(c)将步骤(b)中得到的混合物保持大约6小时至大约24小时，从而得到式V的替米沙坦盐； 式V(d)将包含式V的替米沙坦盐的所述有机相与所述水相分离；(e)将式V的替米沙坦盐转化为式I的替米沙坦；以及(f)回收式I的替米沙坦，其中，R为直链或支链C1-C4烷基；M为金属阳离子。
3.权利要求1和2的方法，其中所述直链或支链C1-C4烷基是甲基。
4.权利要求1的方法，其中所述低沸点溶剂选自C6-10芳烃、酮、酯以及它们的混合物。
5.权利要求1的方法，其中可以将水加入到步骤(a)中的所述低沸点溶剂中。
6.权利要求2的方法，其中可以将水加入到步骤(a)中的所述酮溶剂中。
7.权利要求4的方法，其中所述C6-10芳烃是甲苯。
8.权利要求4和2的方法，其中所述酮甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮。
9.权利要求4的方法，其中所述酯是乙酸异丁酯。
10.权利要求4的方法，其中所述低沸点有机溶剂是甲苯。
11.权利要求7的方法，其中所述酮是丙酮。
12.权利要求1和2的方法，其中在步骤(a)中所使用的BIM的量为每摩尔当量的BMBP大约0.8至大约1.5摩尔当量。
13.权利要求12的方法，其中在步骤(a)中所使用的BIM的量为每摩尔当量的BMBP大约0.9至大约1摩尔当量。
14.权利要求1和2的方法，其中所述无机碱选自金属氢氧化物和金属碳酸盐。
15.权利要求14的方法，其中所述金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化锶。
16.权利要求14的方法，其中所述金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
17.权利要求14的方法，其中所述无机碱是碳酸钾或氢氧化钠。
18.权利要求1和2的方法，其中在步骤(a)中使用无机碱的水溶液。
19.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中使用PTC。
20.权利要求19的方法，其中所述PTC选自季铵化合物、冠醚和磷化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述季铵化合物选自三丁基甲基氯化铵(Aliquat 175)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸氢铵(TBAHS)、苄基三乙基氯化铵及四丙基溴化铵(TPAB)。
22.权利要求1和2的方法，其中步骤(c)的温度为大约78℃至大约120℃的温度。
23.权利要求2的方法，其中通过将酸加入到步骤(d)中所得到的有机相中而将所述式V的替米沙坦盐转变为替米沙坦。
24.权利要求23的方法，其中将所述酸加入从而获得小于大约6的pH值。
25.权利要求24的方法，其中将所述酸加入从而获得大约4至大约6的pH值。
26.权利要求23的方法，其中所述酸选自三氟乙酸、硫酸及乙酸。
27.权利要求26的方法，其中所述酸为乙酸。
28.权利要求1的方法，其中通过在酸性或碱性条件下水解的方法而将所述替米沙坦烷基酯转变为式I的替米沙坦。 式I
29.一种药物组合物，其包含根据权利要求1和2的方法制备的式I的替米沙坦以及药学上可接受的赋形剂。
30.一种制备药物制剂的方法，其包括将根据权利要求1和2制备的式I的替米沙坦与药学上可接受的载体混合。
全文摘要
本发明提供使用对环境友好的并且易于从所述反应混合物去除的有机溶剂来制备替米沙坦烷基酯及替米沙坦的方法，其中将替米沙坦烷基酯分离并水解，从而形成替米沙坦，或者使用单个反应容器中的合成法来制备替米沙坦。
文档编号A61P9/12GK101039917SQ200580034694
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月15日
发明者N·佩尔曼, E·吉尔博亚 申请人:特瓦制药工业有限公司