专利名称：卡左双多巴口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种卡左双多巴口腔崩解片和其生产方法，具体来说，涉及一种以卡比多巴和左旋多巴作为主药的口腔崩解片及其生产方法。所述的卡左双多巴口腔崩解片可用于治疗帕金森氏病或帕金森综合症等。
背景技术：
左旋多巴口服后进入中枢转化成多巴胺而发挥作用，卡比多巴为外周脱酸酶抑制剂，不易进入中枢，仅抑制外周左旋多巴转化成多巴胺，使得循环中左旋多巴含量增加，因而进入中枢的左旋多巴的量也增多，左旋多巴在脑内经过多巴胺脱羧酶作用转化为多巴胺而发挥药理作用，改善震颤麻痹症状，用于治疗帕金森氏病或帕金森综合症等。
CN1358090A中公开了一种治疗帕金森氏病药剂，其主要成分为左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋。CN1329487A中披露了一种L-多巴乙酯的可分散组合物，其中包含卡比多巴、崩解剂、填充剂和润滑剂。
发明内容
口腔崩解片是难于吞咽整片药物的中度或重度症状的帕金森氏病或帕金森综合症患者的理想服药剂型。
本发明在现有技术的基础上，通过处方筛选和辅料选择，意外地发现，卡比多巴和左旋多巴通过选用适宜的崩解剂和稀释剂制备而成的口腔崩解片，具有优异的片剂效果。本发明的卡左双多巴口腔崩解片，制剂组成不同于现有的可分散药剂。
本发明提供了一种口腔崩解片，以卡比多巴和左旋多巴作为主药，其中卡比多巴和左旋多巴的重量比为1∶(4～10)，包含崩解剂和稀释剂，其特征在于所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，所述的稀释剂为微晶纤维素(CMCC)和甘露醇。
其中所述的微晶纤维素，可以为微晶纤维素pH102、微晶纤维素pH301或微晶纤维素KG802，也可以为微晶纤维素-90(CMCC 90)或微晶纤维素-50(CMCC 50)。其中，优选微晶纤维素为微晶纤维素pH102、微晶纤维素pH301或微晶纤维素KG802。
其中，微晶纤维素和甘露醇的用量，按重量比计算，可以为(1～2)∶(1～1.5)，优选为2∶1。
上述所述的口腔崩解片，还包含助流剂、润滑剂或矫味剂。其中，所述的助流剂例如为微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等中的一种或几种；所述的润滑剂例如为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等中的一种或几种；所述的矫味剂例如为阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等中的一种或几种。
优选本发明所述的口腔崩解片为按重量份计算，卡比多巴10～25份，左旋多巴100份，微晶纤维素150～200份，甘露醇100～150份，低取代羟丙基纤维素20～30份，微粉硅胶2～8份，硬脂酸酶2～6份，阿斯巴甜0.5～4份，香橙香精0.5～2份，薄荷香精0.5～2份。
作为本发明具体实施方案之一，所述的口腔崩解片为按重量份计算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纤维素pH102 150份，微晶纤维素pH301 50份，甘露醇100份，低取代羟丙基纤维素25份，微粉硅胶5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
作为本发明具体实施方案之一，所述的口腔崩解片为按重量份计算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纤维素pH102 200份，甘露醇100份，低取代羟丙基纤维素25份，微粉硅胶5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
本发明所述的口腔崩解片，具有适宜的硬度，优选硬度为20～40N(牛顿)之间。
上述所述的口腔崩解片，可用于制备治疗帕金森氏病或帕金森综合症等疾病的药物。
可采用直接压片法制备本发明所述的口腔崩解片。本发明的口腔崩解片的生产方法，其包含如下步骤(1)将处方中原料药与辅料用适宜方法(例如递加稀释法等)混合均匀；(2)调整压片力至适宜的片硬度(例如20～40N)，进行压片。经过质量检查合格后，包装即得口腔崩解片。
发明人参考现有的口腔崩解片的相关研究，并结合卡比多巴和左旋多巴的自身特点，通过对辅料进行筛选，意外地发现，以低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂，以微晶纤维素特别是微晶纤维素pH102、微晶纤维素pH301或微晶纤维素KG802和甘露醇作为稀释剂，制得的口腔崩解片，具有优异的有益效果。本发明的口腔崩解片生产方法，工艺简单、稳定，特别适宜于工业生产。
附图1实施例1口腔崩解片的卡比多巴溶出曲线图附图2实施例1口腔崩解片的左旋多巴溶出曲线图具体实施方式
下面通过实施例来进一步对本发明作出说明，但不应当被理解为是对本发明范围构成限制。
实施例1制备实施例卡比多巴10克，左旋多巴100克，微晶纤维素pH102 200克，甘露醇100克，低取代羟丙基纤维素25克，微粉硅胶5克，硬脂酸酶3.6克，阿斯巴甜2克，香橙香精1克，薄荷香精1克。将原料药和辅料等过80目筛，按递加稀释法混匀，测粉末含量，调节片剂装量使片重为理论片重±3％片重，调节压片力压片，取片剂测硬度，调节压片力使片剂硬度在20～40牛顿，用φ12mm圆形浅凹冲，压制成1000片。
实施例2制备实施例卡比多巴10克，左旋多巴100克，微晶纤维素pH102 150克，微晶纤维素pH30150克，甘露醇100克，低取代羟丙基纤维素25克，微粉硅胶5克，硬脂酸酶3.6克，阿斯巴甜2克，香橙香精1克，薄荷香精1克。按照实施例1所述方法制成1000片。
实施例3制备实施例卡比多巴25克，左旋多巴100克，微晶纤维素pH102 150克，微晶纤维素KG80250克，甘露醇100克，低取代羟丙基纤维素30克，微粉硅胶5克，硬脂酸酶3.6克，阿斯巴甜2克，香橙香精1克，薄荷香精1克。按照实施例1所述方法制成1000片。
实施例4对比试验实施例4a以交联羧甲基纤维素钠25克替换实施例1中的低取代羟丙基纤维素，其余均同于实施例1。按照实施例1所述方法制成1000片。
实施例4b以交联聚维酮25克替换实施例1中的低取代羟丙基纤维素，其余均同于实施例1。按照实施例1所述方法制成1000片。
实施例4c以赤藓醇100克替换实施例1中的甘露醇，其余均同于实施例1。按照实施例1所述方法制成1000片。
对实施例1～4的口腔崩解片的基本性能进行考察。结果见表1。
其中崩解时限测定法为方法1小烧杯法取1只5ml小烧杯，加2ml水，将片置于其中，记录片剂的崩解时间。
方法2仪器测试法为了解决中国药典现行的崩解时限测定方法中使用的崩解仪的升降频率是固定的这一缺点，同时参考国外口崩片专利中提及的一些崩解时限测定方法，本发明利用现有的中国药典2000版二部溶出度测定仪及升降式崩解仪的吊篮。前者是可以调节转速的。
检查将溶出仪随机配备的烧杯置于溶出度测定仪的37摄氏度恒温水浴中，注入750毫升水，将吊篮通过篮轴安装于溶出度测定仪上，将吊篮浸入水中，使吊篮底距离烧杯底5厘米，取本品，置于吊篮的玻璃管中。启动转轴同时计时，转速为粉制剂。
对用本发明实施例1制得的本发明的含有头孢曲松钠和盐酸利多卡因的无菌分装制剂进行稳定性实验，条件是分别置光照(照度4500±500Lx)和高温(60℃)条件下放置10天，并于第5天和第10天进行测定，主要质量指标稳定性考察数据如下表1-2。
表1本发明的含有头孢曲松钠和盐酸利多卡因的无菌分装制剂在光照(4500±500Lx)下稳定性
表2本发明的含有头孢曲松钠和盐酸利多卡因的无菌分装制剂在高温(60℃)下的稳定性
对实施例1制得的本发明的含有头孢曲松钠和盐酸利多卡因的无菌分装制剂，置40℃±2℃、相对湿度75％±5％的加速试验条件下考察6个月，分别于第1、2、％)条件下考察10，考察其稳定性。试验结果表明产品稳定性良好，有关物质及含量均符合要求。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种口腔崩解片，以卡比多巴和左旋多巴作为主药，其中卡比多巴和左旋多巴的重量比为1∶(4～10)，包含崩解剂和稀释剂，其特征在于所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，所述的稀释剂为微晶纤维素(CMCC)和甘露醇。
2.权利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的微晶纤维素选用微晶纤维素pH102、微晶纤维素pH301或微晶纤维素KG802。
3.权利要求1-2所述的口腔崩解片，其中微晶纤维素和甘露醇的重量比为2∶1。
4.权利要求1-3所述的口腔崩解片，其中还包含助流剂、润滑剂或矫味剂。
5.权利要求1-4所述的口腔崩解片，其特征在于按重量份计算，卡比多巴10～25份，左旋多巴100份，微晶纤维素150～200份，甘露醇100～150份，低取代羟丙基纤维素20～30份，微粉硅胶2～8份，硬脂酸酶2～6份，阿斯巴甜0.5～4份，香橙香精0.5～2份，薄荷香精0.5～2份。
6.权利要求1-5所述的口腔崩解片，其特征在于按重量份计算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纤维素pH102 150份，微晶纤维素pH301 50份，甘露醇100份，低取代羟丙基纤维素25份，微粉硅胶5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
7.权利要求1-5所述的口腔崩解片，其特征在于按重量份计算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纤维素pH102 200份，甘露醇100份，低取代羟丙基纤维素25份，微粉硅胶5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
8.权利要求1-7所述的口腔崩解片，其特征在于片的硬度为20～40牛顿之间。
9.权利要求1-8所述的口腔崩解片在制备用于治疗帕金森氏病或帕金森综合症药物中的用途。
10.权利要求1-8所述的口腔崩解片的生产方法，其特征在于包含如下步骤(1)将处方中原料药与辅料用适宜方法混合均匀；(2)调整压片力至适宜的(优选20～40N)片硬度，进行压片。
全文摘要
本发明公开一种卡左双多巴口腔崩解片，以卡比多巴和左旋多巴作为主药，包含崩解剂和稀释剂，其特征在于所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述的稀释剂为微晶纤维素和甘露醇。本发明还提供一种工艺简单、稳定、特别适宜于工业生产的卡左双多巴口腔崩解片的生产方法。
文档编号A61P25/16GK1857245SQ20061006505
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月17日 优先权日2006年3月17日
发明者王锦刚, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司