专利名称：盐酸贝那普利原料的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种盐酸贝那普利的新的制备方法，属医药化工领域。
背景技术：
盐酸贝那普利是由瑞士Ciba-Geigy公司研制，英文名Benazepril Hydrochloride化学名3-{[1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基}2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐。
结构式 CAS86541-74-4分子式C24H28N2O5.HCl分子量460.96盐酸贝那普利原料制备专利Giba-Geigy公司于1982-08-05申请了欧洲专利EP72352(GB2103614)。相关的制备专利还有US4575503，WO0179176，US4785089，WO03/092698，WO02/076375。
盐酸贝那普利的合成文献有J.Med.Chem.1985，28，1511，US4575503，GB2103614，WO0179176，US4785089，WO02/076375，WO03/092698，总结各文献的合成路线，可将其合成方法归为以下四类(1)是以2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为原料、辛可尼定做为手性修饰剂，在高压下进行不对称催化反应得到手性中间体R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，该中间体再与相应的磺酰氯或磺酸酐反应得到其相应的磺酸酯，中间体磺酸酯与(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯经缩合、水解成盐得到盐酸贝那普利，如专利US4785089，WO02/076375。
合成路线1(US4785089) 合成路线2(WO02/076375) (2)是用2-氧代-4-苯基丁酸酯与关键中间体(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸钠经缩合、还原、成盐得到盐酸贝那普利，如J.Med.Chem.1985，28，1511，GB2103614，US4575503。
合成路线3(GB2103614)
合成路线4(J.Med.Chem.1985，28，1511-1516，US4575503) (3)是用4-氧代-4-苯基-2-丁烯酸酯与中间体(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯经缩合、还原、重结晶拆分、酯化、成盐得到盐酸贝那普利，如WO03/092698。
合成路线5(WO03/092698)
(4)是以手性中间体L-苯基丁氨酸乙酯和3-溴-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2-酮为主要原料经缩合、取代、水解成盐得到盐酸贝那普利，如WO0179176。
合成路线6(WO0179176) 各路线的利弊比较路线1和路线2的制备方法合成收率较高，但需进行高压催化反应，且需用到价格较贵的对硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
路线3和路线4的区别在于中间体(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸钠的制备方法不同，路线3的主要原料需自制，路线4需用到危险的叠氮化钠，两路线均不适于工业生产。
路线5所用原料4-氧代-4-苯基-2-丁烯酸酯国内无供应，且其知识产权状态不明。
路线6由于此工艺需用手性中间体L-苯基丁氨酸乙酯为原料，原料成本极高，且国内难于购买。
因此，寻求一个制备方法简单，条件温和，所需中间体原料易于得到且没有污染的制备方案已是迫在眉睫。
发明内容
基于传统制备方法的种种弊端，我们通过大量研究，发明了一种盐酸贝那普利的新的制备方法。
本发明盐酸贝那普利原药的制备方法，是以溴代苯并己内酰胺为起始原料进行合成的。
原料溴代苯并己内酰胺、邻苯二甲酰亚胺钾、N，N-二甲基甲酰胺、去离子水、溴乙酸叔丁酯、叔丁醇钾、甲苯、5％氯化钠水溶液、L-(+)酒石酸、苯甲醛、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环氧丙烷、环氧丙烷、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、乙酸、无水乙醇、氰化硼氢化钠、异丙醚、丁酮。
具体工艺第一步制备4，5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮(II)反应釜中投入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌状态下依次投入溴代苯并己内酰胺(化合物I)、邻苯二甲酰亚胺钾，升温至100-105℃，维持此温度反应16小时，冷却反应液至20-30℃，慢慢滴加足量去离子水，加毕，于5-10℃搅拌结晶至少2小时，过滤，滤饼水洗，60-65℃减压干燥24小时，得4，5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮，淡黄色固体。
反应式 第二步2.2 2，3，4，5-四氢-2-氧代-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(III)的制备反应釜中投入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌状态下投入4，5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮，降温至0-10℃，缓慢投入叔丁醇钾，搅拌反应30分钟，温控5-10℃内滴加溴乙酸叔丁酯，滴毕，5-10℃搅拌反应3小时，温热至30-40℃，缓慢滴加57L去离子水，加毕，于30-40℃搅拌1小时，过滤，滤饼水洗，于60-65℃下减压干燥得2，3，4，5-四氢-2-氧代-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(III)，类白色固体，以甲基叔丁基醚重结晶。
反应进程及终点控制方法采用薄层色谱法，用硅胶GF254薄板，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V)，化合物(II)的Rf值为0.40，化合物(III)的Rf值为0.58，以化合物(II)基本消失为反应终点的判断指标。
反应式 第三步3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(IV)的制备反应釜中投入化合物III、乙醇胺，搅拌升温至75-80℃，维持此温度反应30分钟，呈澄清溶液，冷却反应液至30-35℃，加入甲苯稀释，搅拌均匀后加入5％氯化钠水溶液，搅拌后静止分层，取有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入甲基叔丁基醚，于20-25℃搅拌结晶2小时，过滤，滤饼于40-50℃减压干燥3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(IV)，淡黄色结晶。
第四步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(V)的制备反应釜中投入上述制的化合物IV、L-(+)酒石酸、无水乙醇，搅拌升温到60-65℃，维持此温度反应30分钟，冷至30-35℃，投入苯甲醛，搅拌升温到75-80℃回流反应8小时，冷至30-35℃搅拌结晶至少1小时，过滤，滤饼以无水乙醇重结晶，过滤，滤饼50-55℃减压干燥，为白色结晶。
反应式 第五步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸(VI)的制备反应釜中投入化合物V、乙酸乙酯，搅拌降温，于0-10℃下缓慢通入干燥氯化氢气体反应4小时，减压浓缩乙酸乙酯，往剩余物中加入无水乙醇、少量环氧丙烷，10-15℃搅拌反应至少8小时，析出结晶，过滤，滤饼以无水乙醇洗涤，于45-50℃减压干燥，得到化合物VI，白色结晶。
反应式 第六步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮杂卓-1-乙酸(VII)的制备反应釜中投入化合物VI、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、乙酸和无水乙醇，于20-25℃下搅拌反应1.5小时(氮气保护)。缓慢滴加氰化硼氢化钠溶于无水乙醇的混合溶液，滴毕后于20-25℃搅拌反应12小时。反应毕，加入12N盐酸，于20-25℃搅拌1h后减压回收溶剂，向残留物中加入去离子水和异丙醚，溶解后用氨水调PH至9.0-9.3，分出有机层，水层用12N盐酸调PH至4.25-4.35，用乙酸乙酯(20L/次共3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，往残余物中加入乙酸乙酯，于5-10℃通入干燥氯化氢气体4小时，减压回收溶剂，向残留物中加入丁酮，搅拌升温至60-70℃溶解，过滤，滤液于15-20℃搅拌结晶至少2小时，过滤，滤饼以丁酮洗涤，于45-50℃减压干燥得盐酸贝那普利粗品化合物VII，白色结晶。
化学式 第七步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐(盐酸贝那普利)的制备将盐酸贝那普利粗品投入到反应釜中，加入丙酮，于5-10℃搅拌至少4小时，抽滤，丙酮洗涤。滤饼在45-50℃下减压干燥得盐酸贝那普利精品。
化学式 所述的化合物I、II、III、IV、V、VI、VII依次为溴代苯并己内酰胺、4，5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮、2，3，4，5-四氢-2-氧代-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯、3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯、(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯、(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸、3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮杂卓-1-乙酸。
并且，本发明制备方法所制得的盐酸贝那普利可以按常规制剂方法加入药学上允许的医用辅料制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、口腔崩解剂。
本发明提到的制备工艺无需特殊反应试剂，反应条件温和，所需原料国内均有销售，三废处理容易解决，得到的产品经结构确证符合要求，适合于工业化生产。
具体实施例实施例11.1 4，5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮(II)的制备投料比
操作步骤及过程控制反应釜中投入32L N，N-二甲基甲酰胺，搅拌状态下依次投入8.00kg溴代苯并己内酰胺(化合物I)、7.30kg邻苯二甲酰亚胺钾，升温至100-105℃，维持此温度反应16小时，冷却反应液至20-30℃，慢慢滴加80L去离子水，加毕，于5-10℃搅拌结晶至少2小时，过滤，滤饼水洗，60-65℃减压干燥24小时，得8.89kg 4，5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮(II)，淡黄色固体，粗品收率87.2％。mp.185-195℃。
反应进程及终点控制方法采用薄层色谱法，用硅胶GF254薄层板，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V)，化合物(II)的Rf值为0.40，化合物(I)的Rf值为0.68，以化合物(I)基本消失为反应终点的判断指标。1.2 2，3，4，5-四氢-2-氧代-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-乙酸叔丁酯(III)的制备投料比
操作步骤及过程控制反应釜中投入28L N，N-二甲基甲酰胺，搅拌状态下投入8.80kg化合物II，降温至0-10℃，缓慢投入3.95kg叔丁醇钾，搅拌反应30分钟，温控5-10℃内滴加6.80kg溴乙酸叔丁酯，滴毕，5-10℃搅拌反应3小时，温热至30-40℃，缓慢滴力57L去离子水，加毕，于30-40℃搅拌1小时，过滤，滤饼水洗，于60-65℃下减压干燥得10.28kg 2，3，4，5-四氢-2-氧代-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(III)，类白色固体，粗品收率82.2％。以甲基叔丁基醚重结晶，mp.194-197℃。
反应进程及终点控制方法采用薄层色谱法，用硅胶GF254薄板，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V)，化合物(II)的Rf值为0.40，化合物(III)的Rf值为0.58，以化合物(II)基本消失为反应终点的判断指标。
8.4.3 3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(IV)的制备投料比
操作步骤及过程控制反应釜中投入10.00kg化合物III、20L乙醇胺，搅拌升温至75-80℃，维持此温度反应30分钟，呈澄清溶液，冷却反应液至30-35℃，加入150L甲苯稀释，搅拌均匀后加入5％氯化钠水溶液200L，搅拌后静止分层，取有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入甲基叔丁基醚30L，于20-25℃搅拌结晶2小时，过滤，滤饼于40-50℃减压干燥得6.25kg 3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(IV)，淡黄色结晶，收率93.7％。mp.117-118℃。
1.4 (3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(V)的制备投料比
操作步骤及过程控制反应釜中投入6.00kg上述制的化合物I V、3.11kg L-(+)酒石酸、30L无水乙醇，搅拌升温到60-65℃，维持此温度反应30分钟，冷至30-35℃，投入0.4L苯甲醛，搅拌升温到75-80℃回流反应8小时，冷至30-35℃搅拌结晶至少1小时，过滤，滤饼以无水乙醇重结晶，过滤，滤饼50-55℃减压干燥得4.61kg酒石酸盐，为白色结晶。mp.195-196℃，[α]D20＝-152°(C＝0.5，甲醇)。
游离碱反应釜中投入60L去离子水、27L二氯甲烷，搅拌下投入4.60kg酒石酸盐，搅拌降温至5-10℃，滴加氨水调PH9.3-9.6，静止分层，分取有机相，水相用6L二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以甲基叔丁基醚搅拌结晶，过滤，滤饼于40-50℃减压干燥得2.92kg(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(V)，类白色结晶，收率48.8％。mp.113-115℃，[α]D20＝-276.2°(C＝0.5，甲醇)。
1.5(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸(VI)的制备投料比
操作步骤及过程控制反应釜中投入2.90kg上述制的化合物V、29L乙酸乙酯，搅拌降温，于0-10℃下缓慢通入干燥氯化氢气体反应4小时，减压浓缩乙酸乙酯，往剩余物中加入无水乙醇29L、环氧丙烷0.5L，10-15℃搅拌反应至少8小时，析出结晶，过滤，滤饼以无水乙醇洗涤，于45-50℃减压干燥，得到2.22kg酸(VI)，白色结晶，收率94.9％。mp.275-276℃，[α]D20＝为-285°(C＝0.71，盐酸)(文献值)。
反应进程及终点控制方法采用薄层色谱法，用硅胶GF254薄板，展开剂为氯仿∶甲醇＝1∶1(V/V)，化合物(VI)的Rf值为0.72，化合物(V)的Rf值为0.55，以化合物(V)基本消失为反应终点的判断指标。
1.6 3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐(盐酸贝那普利粗品)(VII)的制备投料比
操作步骤及过程控制反应釜中投入VI 2.00kg、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯2.67kg、乙酸16L和无水乙醇11L，于20-25℃下搅拌反应1.5小时(氮气保护)。缓慢滴加0.67kg氰化硼氢化钠溶于5L无水乙醇的混合溶液，滴毕后于20-25℃搅拌反应12小时。反应毕，加入12N盐酸1.6L，于20-25℃搅拌1h后减压回收溶剂，向残留物中加入去离子水20L和异丙醚15L，溶解后用氨水调PH至9.0-9.3，分出有机层，水层用12N盐酸调PH至4.25-4.35，用乙酸乙酯(20L/次共3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，往残余物中加入乙酸乙酯20L，于5-10℃通入干燥氯化氢气体4小时，减压回收溶剂，向残留物中加入丁酮20L，搅拌升温至60-70℃溶解，过滤，滤液于15-20℃搅拌结晶至少2小时，过滤，滤饼以丁酮洗涤，于45-50℃减压干燥得1.86kg盐酸贝那普利粗品VII，白色结晶，收率47.2％。
反应进程及终点控制方法采用薄层色谱法，用硅胶GF254薄板，展开剂为氯仿∶甲醇＝1∶1(V/V)，化合物(VI)的Rf值为0.72，化合物(VII)的Rf值为0.88，以化合物(VI)基本消失为反应终点的判断指标。
1.7成品精制投料比
将1.80kg盐酸贝那普利粗品投入到反应釜中，加入18升丙酮，于5-10℃搅拌至少4小时，抽滤，丙酮洗涤。滤饼在45-50℃下减压干燥得1.53kg盐酸贝那普利精品，精制收率85.0％。mp.188-190℃，[α]D20＝-141.0(C＝0.9，C2H5OH)(文献值)。
总收率87.2％×82.2％×93.7％×48.8％×94.9％×47.2％×85.0％＝12.4％成品质量符合临床质量标准。
权利要求
1.一种盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于它的工艺包括以下步骤第一步制备4，5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮；第二步2，3，4，5-四氢-2-氧代-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备；第三步3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备；第四步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备；第五步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸的制备；第六步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮杂卓-1-乙酸的制备；第七步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐的制备。
2.如权利要求1所述盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于所述第一步反应温度为100-105℃，反应时间为16小时，投料摩尔比为1∶1.18∶4∶10。
3.如权利要求1所述盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于所述第二步反应温度初为0-10℃，反应时间为30分钟，然后再温控5-10℃内滴加溴乙酸叔丁酯，滴毕，5-10℃搅拌反应3小时。
4.如权利要求1所述盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于所述第三步反应温度为75-80℃，反应时间为30分钟。
5.如权利要求1所述盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于所述第四步反应温度为60-65℃，反应30分钟后冷至30-35℃，再投入苯甲醛，搅拌升温到75-80℃回流反应8小时，冷至30-35℃搅拌结晶至少1小时，过滤，滤饼以无水乙醇重结晶，过滤，滤饼50-55℃减压干燥。
6.如权利要求1所述盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于所述第五步反应温度为0-10℃，通入干燥HCL反应时间为4小时。
7.如权利要求1所述盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于所述第六步反应温度为20-25℃，氮气保护下反应1.5小时，然后再缓慢滴加氰化硼氢化钠溶于无水乙醇的混合溶液，滴毕后于20-25℃搅拌反应12小时。
8.如权利要求1所述盐酸贝那普利的新的制备方法，其特征在于所制得的盐酸贝那普利可以按常规制剂方法加入药学上允许的医用辅料制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、口腔崩解剂。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸贝那普利的新的制备方法，以溴代苯并已内酰胺为起点通过合成中间体4，5－二氢－3－邻苯二甲酰亚胺基－1H－1－苯并氮杂卓－2－(3H)－酮、2，3，4，5－四氢－2－氧代－3－邻苯二甲酰亚胺基－1H－1－苯并氮杂卓－1－乙酸叔丁酯、3－氨基－2，3，4，5－四氢－2－氧代－1H－1－苯并氮杂卓－1－乙酸叔丁酯、(3S)－3－氨基－2，3，4，5－四氢－2－氧代－1H－1－苯并氮杂卓－1－乙酸叔丁酯、(3S)－3－氨基－2，3，4，5－四氢－2－氧代－1H－1－苯并氮杂卓－1－乙酸最终制得盐酸贝那普利的新颖的制备方法，该路线无需特殊反应试剂，反应条件温和，所需原料国内均有销售，三废处理容易解决，得到的产品经结构确证符合要求，适合于工业化生产。
文档编号A61K31/55GK1844102SQ20061008088
公开日2006年10月11日 申请日期2006年5月19日 优先权日2006年5月19日
发明者周英 申请人:大道隆达(北京)医药科技发展有限公司