专利名称：：甲磺酸瑞波西汀缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及曱磺酸瑞波西汀的新剂型，具体是关于曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢及其制备方法。
背景技术：
：在生活节奏紧张的现^^土会中，抑郁症患者数量惊人。据世界卫生组织的调查,扭界十大疾病中，精神抑郁症列第四位，预计到2020年将跃升到第二位。目前^r界有大约3~4亿精神抑郁症患者，其中有1000~2000万人有自杀念头。美国每年患病人数占^A总数的10%,每年为此付出的医疗费超过400亿美元。我国近年门诊诊断率亦高达15%~17°/。。尽管抑郁症的严重性如此之大，但大众的认知度尚低，现在抑郁的病人得到适量药物治疗者不足10%。因此，1996年在香港召开的"情感疾病^i义"预言21世纪是"抑郁症世纪"。曱铜交瑞波西汀(reboxetine)，其结构式为是1997年上市的第一种MRIs新型4^中郁症药物，适于抑郁症的急性期及长期维持治疗。研究表明(IntJMedToxicol2000，3(4):26),瑞波西汀通it^"去曱肾上腺素(NE)再摄取的高选择、高效阻滞，提高中枢突触内NE的有效性，从而发挥改善患者情绪的作用。对单胺氧化酶(MAO)、5-HT、多巴胺、cc、肾上腺素、毒蕈石刻a喊、组胺受体等几乎无活性，对细胞色素P540酶无抑制作用。因此，与传统的三环、四环类临應屋典^#郁症药物比较，瑞波西汀产生口干、便秘、视力模糊、排尿困难、体位性^A压及心脏毒性等副作用轻孩i,亦无阻断快速钠通道导致的心脏副作用。目前普通制剂的瑞波西汀每日两次的给药方案虽然能很好地为个体耐受，但是降低了^UM生，而且仍然存在的不^Ji也不容,叙见。发明的内容'本发明的目的在于提供一种服用剂量小、药效持久稳定、生物利用度高的曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢。本发明的另一个目的在于提^"种制备曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢的方法。本发明提供的曱磺S吏瑞波西汀緩释胶囊，为由包括活性成分曱磺酸瑞波西汀、空白丸芯、緩释剂的緩释微丸填装而成的胶嚢剂，其中緩释微丸成分按重量比为曱磺酸瑞波西汀(2.61~5.22):空白丸芯100:緩释剂(2.0~100);所述緩释微丸由作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的主药层曱磺酸瑞波西汀和包裹在主药层外的緩释层组成，或由作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的由曱磺酸瑞波西汀与緩释剂混合而组成緩释包衣层。在上述緩释微丸的表面还可包有保护层，所述保护层主要为抗粘剂，所述緩释微丸成分按重量比为曱磺酸瑞波西汀(2.615.22):空白丸芯100:緩释剂(2.0~100):抗粘剂(5~15)。上述緩释剂为乙基纤微素(EC)、硬脂酸、醋酸纤微素、丙烯酸树脂、羟丙基曱基纤微素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意配比的混合物。上述保护层为亲水胶体如羧曱基纤微素钠、羟丙基曱基纤微素、海藻酸钠和阿拉伯胶；乳糖、淀粉、柠檬酸三乙酯、乙醇、硅胶、硬脂酸中的一种或一种以上按任意比例配比的混合物。上述保护层还可以为聚硅氧烷或/和二曱基硅氧烷。单粒胶嚢中瑞波西汀的含量为2mg~4mg。本发明的第二目的是通过这样的技术方案实现的即本发明提供的甲磺酸瑞波西汀緩释胶嚢的制备包括以下操作步骤步骤l:将空白丸芯加入到造4対几中，喷撒95。/。乙醇或7K润湿，再加入主药曱磺酸瑞波西汀，处理20~60分钟而制^面光滑的含药丸芯；步骤2:用适量的95%乙醇或水溶解緩释剂，制^J1释包衣液；步骤3:将制得的緩释包衣液均匀喷撒在已制好的含药丸芯表面；然后将所得的緩释微丸置30~"。C的真空干燥箱内干燥1~3小时；步骤4:将步骤3烘千后的微丸加Ait4対几中，再用适量的95%乙醇或水溶解保护层辅料后进行均匀喷撒，再在30-75。C的真空干燥箱内干燥l3小时；得到^f呆护层的緩释纟鼓丸；步骤5:观'J定步骤4緩释微丸的转和释方嫂，计算装量，^A石划交嚢中即可。或步骤l:将空白丸芯加入到造粒机中，将主药曱磺酸瑞波西汀与用适量的95%乙醇或水溶解的緩释剂混匀后，再加Aii4対几中，处理2060分钟而制成表面光滑的含药緩释丸芯；步骤2:将含药緩释丸芯置3075。C的真空干燥箱内干燥13小时，烘千后加Ait4:i^几中，再用适量的95%乙醇或水溶解保护层辅料后进行均匀喷撒，再在30~75。C的真空干燥箱内干燥1~3小时；得到^f呆护层的緩释微丸；第3步测定緩释微丸的^1:和#^度，计算装量，^v^l交囊中即可。当所述微丸没有保护层时，其制备包括以下操作步骤步骤l:将空白丸芯加入到造4力〖几中，喷撒95%乙醇或水润湿，再加入主药曱磺酸瑞波西汀，处理20~60^H中而制^面光滑的含药丸芯；步骤2:用适量的95%乙醇或水溶解緩释剂，制^li释包衣液；步骤'3:将制成緩释包衣液均匀喷撒在已制好的含药丸芯表面；然后将所得的緩释微丸置30~75。C的真空干燥箱内干燥1~3小时；步骤4:测定步骤3緩释微丸的^*和释放度，计算装量，^a^交嚢中即可。或步骤l:将空白丸芯加入到造粒机中，将主药曱磺酸瑞波西汀与用适量的95%乙醇或水溶解的緩释剂混匀后，再加Aitl^几中，处理20-60分钟而制成表面光滑的含药緩释丸芯；将含药緩释丸芯置3075。C的真空干燥箱内干燥l~3小时烘干；步骤2:测定緩释微丸的^*和#^复，计算装量，装入^^交嚢中即可。本发明产生的积^^文果是显而易见的，即本发明l是供的曱磺S臾瑞波西汀緩释胶囊能克月gJE用普通片剂和普劍交嚢剂后出现的血药浓度峰、谷现象，可在同等给药剂量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度，增加疗效；也可在维持同等血药浓度时降^^用量，而使副作用减少；此外，普通制剂需每日给药两次，而改为緩释胶嚢后给药次数减为每日一次，提高了病人的依从性和^j]安全性，服用更加方便；同时由于为緩释剂型，能提高药物与胃肠道的接触面积，从而提高生物利用度，维持较长的作用时间。由此可见，緩释胶嚢较以往的口服常释制剂更具优势。具体实施例方式----------------IOOO粒制备工艺将25~30目间的市售空白丸芯置造粒机中，以少量95%乙醇润湿，再加入主药甲磺酸瑞波西汀，处理30分钟而制^4面光滑的含药丸实施例1:曱磺酸瑞波西汀空白丸芯乙基纤微素淀粉石橘酸2.61g(含瑞波西汀2.Og)100g5,0g5g20g芯，用适量的95%乙醇或水溶解乙基纤微素及石^旨酸，制成緩释包衣液，均匀喷含药丸芯上，然后将所得的緩释微丸置7(TC的真空干燥箱内干燥3小时，得到含药緩释微丸；将烘干后的微丸加Ai^^几中，再均匀喷撒用适量的95%乙醇或水溶解淀粉，再在70。C的真空干燥箱内干燥3小时；得到^f呆护层的緩释微丸；测緩释微丸的^i:和释i嫂，计算装量，^v石划交囊中，4&则合格后即得本发明提供的甲磺酸瑞波西汀緩释胶嚢。实施例2曱石美酸瑞波西汀5.22g(含瑞波西汀4.Og)空白丸芯100g羟丙基曱基纤微素5.0g乳糖5g聚乙烯吡咯烷酮20g---------------薩粒制备工艺将25~30目间的市售空白丸芯置造粒机中，将主药曱磺酸瑞波西汀与用适量的95%乙醇或水溶解的羟丙基曱基纤微素及聚乙烯吡咯烷酮混匀后，再均匀喷^L^空白丸芯上，处理30^H中而制^A面光滑的含药緩释包丸芯；将含药緩释丸芯置7(TC的真空干燥箱内干燥3小时，烘干后加Aiti^几中，再均匀喷4敎用适量的95%乙醇或水溶解的乳糖，在7(TC的真空干燥箱内千燥2小时；得到^f呆护层的緩释微丸；测定緩释微丸的^*和释》嫂，计算装量，装入硬胶嚢中，检测合格后即得本发明提供的曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢。实施例3:甲磺酸瑞波西汀5.22g(含瑞波西汀4.0g)空白丸芯100g醋酸纤微素40g丙烯酸树脂20g----------------IOOO粒制备工艺将25~30目间的市售空白丸芯置造粒机中，以少量95%乙醇润湿，再加入主药曱磺酸瑞波西汀，处理30^4中而制成表面光滑的含药丸芯，用适量的"％乙醇或水溶解醋酸纤微素及丙烯酸树脂，制成緩释包衣液，均匀喷4錄含药丸芯上，然后将所得的緩释微丸置7(TC的真空干燥箱内干燥3小时，得到含药緩释微丸；测緩释微丸的^*^#放度，计算装量，装入石划交囊中，检测合格后即得本发明提供的曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢。实施例4甲石黄S交瑞波西汀2.61g(含瑞波西汀2.0g)空白丸芯100g羟丙基曱基纤微素20g硬脂酸40g---------------1000粒制备工艺将25~30目间的市售空白丸芯置造粒机中，将主药甲磺酸瑞波西汀与用适量的95%乙醇或水溶解的羟丙基曱基纤微素及硬脂酸混匀后，再均匀喷撒在空白丸芯上，处理30分钟而制成表面光滑的含药緩释丸芯；将含药緩释丸芯置70。C的真空干燥箱内干燥3小时；测定緩lf^鼓丸的含量和释方t7复，计算装量，^v石划交嚢中，称则合格后即得本发明提供的曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢。实施例#^1测定曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢的体外释放度采用ZRS-8G智能溶出仪进行溶出度测定(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以O.lmo酸溶液100ml为溶剂，转速为每分钟50转，HPLC法测定含量。表l:实施例l体夕卜累积^#^<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2:实施例2体夕卜累积^#^1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3:实施例3体外累积^#<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4:实施例4体夕卜累积#^>1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1、一种甲磺酸瑞波西汀缓释胶囊，为由包括活性成分甲磺酸瑞波西汀、空白丸芯、缓释剂的缓释微丸填装而成的胶囊剂，其中缓释微丸成分按重量比为甲磺酸瑞波西汀(2.61～5.22)∶空白丸芯100∶缓释剂(2.0～100)；所述缓释微丸包括作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的主药层甲磺酸瑞波西汀和包裹在主药层外的缓释层；或包括作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的由甲磺酸瑞波西汀与缓释剂混合而组成的缓释包衣层。2、根据权利要求1所述的一种曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢，其特征是在所述緩释微丸的表面还包有保护层，所述保护层为抗粘剂，所述緩释微丸成分按重量比为曱磺酸瑞波西汀(2.61-5.22):空白丸芯100:緩释剂(2.0~100):抗粘剂(5~15)。3、根据权利要求l、2所述的一种甲磺酸瑞波西汀緩释胶嚢，其特征是所述緩释剂为乙基纤微素、硬脂酸、醋酸纤微素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤微素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意配比的混合物。4、根据权利要求l、2所述的一种曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢，其特征是所述保护层为羧曱基纤微素钠、羟丙基曱基纤微素、海藻酸钠和阿拉伯胶；乳糖、淀粉、柠檬酸三乙酯、乙醇、硅胶、硬脂酸中的一种或一种以上按任意比例配比的混合物。5、根据权利要求l、2所述的一种曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢，其特征是所述保护层还可以为聚硅氧烷或/和二曱基硅氧烷。6、根据权利要求1~5的任一项所述的曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢，其特征是单粒胶嚢中瑞波西汀的含量为2mg~4mg。7、一种制备如权利要求2所述曱磺酸瑞波西汀緩释胶囊的方法，方法包括以下搡作步骤步骤l:将空白丸芯加入到造粒机中，喷撒95%乙醇或水润湿，再加入主药曱磺酸瑞波西汀，处理20~60分钟而制成表面光滑的含药丸芯;步骤2:用95%乙醇或水溶解緩释剂，制成緩释包衣液；步骤3:将制成緩释包衣液均匀喷撒在已制好的含药丸芯表面；然后将所得的緩释微丸置30-75。C的真空干燥箱内干燥1~3小时；步骤4:将步骤3烘干后的微丸加入造粒机中，再用95%乙醇或水溶解保护层辅料后进行均匀喷撒，再在30-75。C的真空千燥箱内干燥1~3小时；得到含保护层的緩释微丸；步骤5:测定步骤4緩释微丸瑞波西汀的含量和释放度，计算装量，装入硬J交嚢中即可。8、一种制备如权利要求2所述曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢的方法，方法包括以下操作步骤步骤1:将空白丸芯加入到造粒机中，将主药曱磺酸瑞波西汀与用95%乙醇或水溶解的緩释剂混匀后，再加入造粒机中，处理2060分钟而制成表面光滑的含药緩释丸芯；步骤2:将含药緩释丸芯置30~75。C的真空干燥箱内干燥l~3小时，烘干后加入造粒机中，再用95%乙醇或水溶解保护层辅料后进行均匀喷撒，再在3075。C的真空千燥箱内干燥1~3小时；得到含保护层的緩释微丸；第3步测定緩释微丸瑞波西汀的含量和释放度，计算装量，装入硬胶囊中即可。9、一种制备如权利要求1所述曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢的方法，方法包括以下操作步骤步骤l:将空白丸芯加入到造粒机中，喷撒95%乙醇或水润湿，再加入主药曱磺酸瑞波西汀，处理20~60分钟而制成表面光滑的含药丸芯；步骤2:用95%乙醇或水溶解緩释剂，制成緩释包衣液；步骤3:将制得的緩释包衣液均匀喷撒在已制好的含药丸芯表面；然后将所得的緩释微丸置30~75。C的真空干燥箱内干燥1~3小时；步骤4:测定步骤3緩释微丸的含量和释放度，计算装量，装入硬胶嚢中即可。10、一种制备如权利要求1所述曱磺酸瑞波西汀緩释胶嚢的方法，方法包括以下操作步骤步骤l:将空白丸芯加入到造粒机中，将主药曱磺酸瑞波西汀与用95%乙醇或水溶解的緩释剂混匀后，再加入造粒机中，处理20~60分钟而制成表面光滑的含药緩释丸芯；将含药緩释丸芯置30~75℃的真空干燥箱内干燥13小时烘千；步骤2:测定緩释微丸的含量和释放度，计算装量，装入硬胶嚢中即可。全文摘要本发明涉及一种甲磺酸瑞波西汀缓释胶囊，为由包括活性成分甲磺酸瑞波西汀、空白丸芯、缓释剂的缓释微丸填装而成的胶囊剂，其中缓释微丸成分按重量比为甲磺酸瑞波西汀2.61～5.22，空白丸芯100，缓释剂2.0～100。本发明还涉及制备所述甲磺酸瑞波西汀缓释胶囊的方法。本发明提供的甲磺酸瑞波西汀缓释胶囊能克服服用普通片剂和普通胶囊剂后出现的血药浓度峰、谷现象，可在同等给药剂量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度，增加疗效，提高生物利用度；也可维持同等血药浓度时降低服用量，而使副作用减少；亦能使病人依从性提高。文档编号A61K31/5375GK101199532SQ20061009530公开日2008年6月18日申请日期2006年12月15日优先权日2006年12月15日发明者周翠兰申请人:重庆药友制药有限责任公司