处理接触镜的组合物的制作方法

专利名称：处理接触镜的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于清洁并优选地还消毒接触镜的组合物和方法。该组合物降低该接触镜上变性蛋白的量，因而使该接触镜更易清洁。另外，通过在将镜片戴入眼中之前在该组合物中浸泡接触镜，在佩戴该接触镜时该组合物提供防止蛋白变性，从而防止变性蛋白在佩戴时积聚在该接触镜的表面上的预防作用。
背景技术：
在佩戴接触镜的正常过程中，由蛋白质的、油的、脂肪的及相关的有机物质组成的泪膜和碎片(debris)具有沉积并附着在镜片表面上的趋势。作为常规维护方案的一部分，必须清洁接触镜以除去这些泪膜沉积物和碎片。如果不能适当地除去这些沉积物，则镜片的润湿性和光学透明度均显著降低，引起佩戴者的不适。
通常，接触镜的清洁用一类或两类常用的清洗剂来完成。因为推荐每日使用而被称为“每日清洗剂”的表面活性剂清洗剂对于除去大多数衍生自糖和脂质的物质有效。对于这种每日清洁方案，从眼中摘下接触镜并用该表面活性剂清洗剂来处理。但是，这些清洗剂并不能有效地除去诸如溶菌酶的蛋白物质。通常，使用源于植物、动物和微生物来源的蛋白水解酶来除去蛋白沉积物。通常推荐每周使用这些酶清洗剂，并且通常通过在适当的水溶液中溶解酶片或液态酶配方来使用，其中将接触镜浸泡在该溶液中。
沉积在接触镜表面上的蛋白物质主要包括眼的天然蛋白，如溶菌酶、白蛋白和粘蛋白。沉积在接触镜上的蛋白物质更难除去的原因之一是一旦蛋白积聚在接触镜表面上，它们通常变性；变性使它们与亲水的接触镜表面具有更大的疏水相互作用。换句话说，变性蛋白比天然蛋白更难从接触镜表面上除去。另外，尽管眼的天然蛋白通常不刺激眼，但接触镜表面上的变性蛋白趋向于降低舒适度。
本发明认识到降低接触镜上变性蛋白的量，因而使蛋白更易除去并使接触镜更易清洁是有利的。
美国专利第6,096,138号(Heiler等)公开了包含适度荷电的聚季盐聚合物(polyquaternium polymer)的组合物，该聚季盐聚合物可以用作亲水接触镜上蛋白沉积物的眼内或眼外抑制剂，其中该聚季盐聚合物抑制蛋白沉积到接触镜上。
美国专利第5,422,073号(Mowrey-McKee等)公开了含有0.6-2重量％氨丁三醇的用于消毒接触镜的组合物，其中当与其它抗微生物剂，如聚亚己基双胍(PHMB)一起使用时，氨丁三醇具有协同的杀微生物作用。该专利没有提示氨丁三醇在稳定蛋白防止变性方面具有任何作用。

发明内容
根据第一个实施方案，本发明提供了一种减少接触镜上的变性蛋白的方法。该方法包括将该接触镜浸泡在包含有效降低该接触镜上的变性蛋白量的量的氨丁三醇的含水组合物中。换句话说，将变性蛋白“还原”至其天然状态，使该蛋白更易从该接触镜表面上除去。根据不同的优选实施方案，可以无手工摩擦镜片地，例如通过漂洗而除去蛋白。
根据第二个实施方案，本发明提供了一种在眼中佩戴接触镜时防止变性蛋白沉积到接触镜上的方法。该方法包括在含水组合物中浸泡该接触镜，并且不从该接触镜上漂洗该组合物而将该接触镜戴入眼中，其中该组合物包含有效防止在眼中的蛋白变性的量的氨丁三醇。因此，蛋白在眼中得到稳定而不变性，从而降低了结合到接触镜表面上的变性蛋白的量。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种清洁接触镜的方法，该方法包括在含水组合物中浸泡该接触镜，以及漂洗该接触镜以除去蛋白，所述含水组合物包含有效降低接触镜上的变性蛋白量的量的氨丁三醇。
具体实施例方式
本发明可以用于所有的接触镜，如常规的硬质、软质、刚性和软的可透气的，以及硅酮(包括水凝胶和非水凝胶)镜片，但是优选用于软的水凝胶镜片。这些镜片通常从诸如以下的亲水单体制备甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甘油酯和甲基丙烯酸。在硅酮水凝胶镜片的情况中，使含硅酮的单体与至少一种亲水单体共聚。这些镜片吸收大量的水，通常为10-80重量％，更通常20-70重量％的水。
本发明中采用的组合物是水溶液。该组合物包含主要成分，2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，其名称也称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨丁三醇和TRIS。已知这种化合物是用于接触镜溶液的缓冲液并且可以商购。在本发明的溶液中，氨丁三醇以有效防止或降低蛋白变性的量使用，优选至少0.05重量％，更优选0.05-1％，并且最优选0.1-0.5％。举例来说，氨丁三醇可以以商标Tris Amino商购(Angus ChemicalCompany，Northbrook，Illinois)。
根据不同的优选实施方案，该组合物适于将浸泡在其中的接触镜消毒。因此，除了水和氨丁三醇外，优选该组合物还包含至少一种抗微生物剂，尤其是其抗微生物活性源于与微生物的化学或物理化学相互作用的非氧化抗微生物剂。因要用该组合物处理的接触镜可以直接滴注(instill)到眼中，即不用单独的组合物来漂洗该接触镜，因而该抗微生物剂需要是眼用可接受的抗微生物剂。
适当的抗微生物剂包括季铵盐，其不包含明显疏水部分，例如包含多于六个碳原子的烷基链。适用于本发明的季铵盐的实例包括通常可以PolyquaterniumTM1(ONYX Scientific Limited，Sunderland，UnitedKingdom)获得的聚[(二甲基亚氨基)-2-丁烯-1，4-二基氯化物]和[4-三(2-羟乙基)氨基]-2-丁烯基-w-[三(2-羟乙基)氨基]二氯化物(化学登记号75345-27-6)，双胍以及它们的盐，如阿来西定和聚亚己基双胍，如以商品名CosmocilTMCQ(ICI Americas，Inc.，Wilmington Delaware)获得的PHMB、苯扎氯铵(BAK)，以及山梨酸。
如同在常规镜片浸泡和消毒溶液中，该抗微生物剂以有效消毒接触镜的量存在。优选地，消毒量是在一定时间内以一定对数级降低微生物负载的量，它取决于涉及的具体微生物。最优选地，消毒量是当用于推荐的浸泡时间方案(FDA Chemical Disinfection EfficacyTest-July，1985 Contact Lens Solution Draft Guidelines)时，消除接触镜上微生物负载的量。应注意，与上述美国专利第5,422,073号不同，氨丁三醇不需要以使得氨丁三醇对该组合物的消毒功效作出贡献的更高浓度使用。换句话说，尽管在本发明的组合物中可以采用相对高量的氨丁三醇，但在本发明中已经发现，可以使用比美国专利第5,422,073号中消毒功效所需量低的量的氨丁三醇来实现期望的蛋白稳定作用。因此，对于不同的优选实施方案，该抗微生物剂以有效消毒该接触镜的量存在，其中该量即使在不含任何氨丁三醇的类似组合物中也有效。
本发明的组合物可以含有各种其它组分，包括但不限于螯合剂、重量克分子渗透浓度调节剂、表面活性剂和/或润湿剂。
螯合剂通常与抗微生物剂结合使用。这些试剂与重金属离子结合，否则重金属离子可能与镜片和/或蛋白沉积物反应并且沉积在镜片上。螯合剂在本领域中是公知的，优选的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，尤其是EDTA二钠。这些试剂通常以约0.01至约2.0重量％的量使用，更优选约0.01至约0.3重量％。其它适合的螯合剂包括葡糖酸、柠檬酸、酒石酸和它们的盐，例如钠盐。
本发明的组合物可以设计用于多种重量克分子渗透浓度，但是优选该组合物相对于眼液是等渗的(iso-osmal)。具体地说，优选该组合物具有低于约350mOsm/kg的渗透值，更优选约175至约330mOsm/kg，最优选约280至约320mOsm/Kg。在该组合物中可以使用至少一种重量克分子渗透浓度调节剂以获得所需的最终重量克分子渗透浓度。适当的重量克分子渗透浓度调节剂包括但不限于氯化钠和氯化钾、诸如葡萄糖的单糖、氯化钙和氯化镁，以及低分子量多醇，如甘油和丙二醇。通常，这些试剂以约0.01-5重量％，优选约0.1至约2重量％的量单独使用。
本发明的组合物具有与眼相容的pH，通常在约6至约8的范围内，更优选在6.5-7.8之间，最优选在约7-7.5之间。可以使用常规的缓冲液以得到所需的pH值。如上所述，已知氨丁三醇是用于接触镜处理组合物的缓冲剂。但是，该组合物可以包含补充缓冲剂。换句话说，本发明的组合物可以包含氨丁三醇和一种或多种补充缓冲剂的“混合缓冲剂”。适当的缓冲剂包括基于硼酸和/或硼酸钠的硼酸盐缓冲剂、基于Na2HPO4、NaH2PO4和/或KH2PO4的磷酸盐缓冲剂、基于柠檬酸钾和/或柠檬酸的柠檬酸盐缓冲剂、碳酸氢钠，以及它们的组合。通常，缓冲剂以约0.05-2.5重量％，优选0.1-1.5重量％的量使用。
本发明的组合物可以包括润湿剂以促进该组合物润湿浸泡在其中的接触镜的表面。在本领域中，术语“保湿剂”也通常用来描述这些物质。
第一类润湿剂是聚合物润湿剂。实例包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素衍生物和聚乙二醇。纤维素衍生物和PVA还可以用来增加该组合物的粘度，并且如果需要，来提供这种优点。具体的纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和阳离子纤维素衍生物。如在美国专利第6,274,133号中所公开，阳离子纤维素聚合物还有助于防止脂质和蛋白在亲水的镜片表面上的积聚。这些聚合物包括可商购的CTFA(Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association)命名为Polyquaternium-10的水溶性聚合物，包括可以以商品名UCAREPolymer(Amerchol Corp.，Edison，N.J.)获得的阳离子纤维素聚合物。通常，这些阳离子纤维素聚合物沿着纤维素聚合物链含有季铵化的N，N-二甲氨基。
另一类润湿剂是非聚合物润湿剂。实例包括甘油、丙二醇，以及其它非聚合物二醇和多元醇。
本发明中使用的润湿剂的具体量取决于应用而改变。但是，通常包含的润湿剂的量为约0.01-5重量％，优选约0.1至约2重量％。
应当理解，一些组分具有多于一种的功能属性。举例来说，如上所述，氨丁三醇提供防止蛋白变性的作用，但也对缓冲作用有贡献。纤维素衍生物是适合的聚合物润湿剂，但是也被称作“增粘剂”，如果需要，则增加组合物的粘度。甘油是适合的非聚合物润湿剂，但是对调节张力有贡献。
本发明的组合物可以包含至少一种眼用可接受的表面活性剂，它们可以是阳离子、阴离子、非离子或两性的。优选的表面活性剂是两性或非离子表面活性剂。该表面活性剂应该在水溶液中可溶并且对眼组织没有刺激。该表面活性剂主要用来促进接触镜上非蛋白物质的除去。
许多非离子表面活性剂包含一个或多个具有氧化烯(-O-R-)重复单元的链或聚合组分，其中R具有2-6个碳原子。代表性的非离子表面活性剂包括两种或多种不同类型的氧化烯重复单元的嵌段聚合物，其中不同重复单元的比例确定该表面活性剂的HLB值。举例来说，泊洛沙姆是聚氧化乙烯、聚氧化丙烯嵌段聚合物，并且可以以商品名Pluronic(BASF Wyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)获得。Poloxamines是这种可以以商品名TetronicTM(BASF Wyandotte Corp.)获得的聚氧化乙烯、聚氧化丙烯嵌段聚合物的乙二胺加合物，包括分子量约7500至约27000的poloxamine 1107(Tetronic 1107)，其中所述加合物至少40重量％是聚(氧乙烯)。其它非离子表面活性剂包括脂肪酸的聚乙二醇酯，例如高级烷烃(C12-C18)的椰子、聚山梨酯、聚氧化乙烯或聚氧化丙烯醚，以商品名Tween20(Sigma AldrichCompany，St.Louis，Missouri)获得的聚山梨酯20，以商品名Brij35(Sigma Aldrich Company)获得的聚氧化乙烯(23)月桂基醚，以商品名Myrj52(Sigma Aldrich Company)获得的硬脂酸聚氧化乙烯(40)酯，以及以商品名AtlasG 2612(Sigma Aldrich Company)获得的硬脂酸聚氧化乙烯(25)丙二醇酯。
另一类有用的表面活性剂是羟烷基膦酸酯，如在美国专利第5,858,937号(Richards等)中公开的那些，以商品名Dequest(Montsanto Co.，St.Louis，Missouri)获得。
适用于本发明的组合物的两性表面活性剂包括可以商品名MiranolTM(Rhodia HPCII，Cranbury，New Jersey)商购的类型的物质。另一类有用的两性表面活性剂的实例是可从许多来源商购的可可氨丙基甜菜碱(cocoamidopropyl betaine)。
从前面的描述来看，适于本发明的许多其它离子及两性和阴离子表面活性剂可以容易地从以下文献确定McCutcheon′s Detergents andEmulsifiers，North American Edition，McCutcheon Division，MCPublishing Co.，Glen Rock，NJ 07452和CTFA Intenational CosmeticIngredient Handbook，由The Cosmetic，Toiletry，and FragranceAssociation，Washington，D.C.出版。
优选地，当存在表面活性剂时，其总量为约0.01至约15重量％，优选0.1-5.0重量％，最优选0.1-1.5重量％。
作为本发明的例示，下面将给出几个实施例。这些实施例仅用来进一步说明本发明的内容，不能被解释为限制本发明。
实施例1制备下表1中列出的一系列10毫升试验溶液。每个溶液包含盐水和20mM在下表1中给出的缓冲剂。向每个试验溶液中加入1mg/ml鸡蛋溶菌酶，以及磷酸盐缓冲盐水(PBS)对照。将试验溶液用搅棒慢慢混合，直至溶菌酶掺入溶液中。保留5毫升每份含溶菌酶的试验溶液作为未加热的对照。将剩余的5毫升每份含溶菌酶的试验溶液放在玻璃小瓶中，用硅酮塞子封住并且在80℃、每分钟40转(rpm)的振动水浴中保温1小时，在缓冲剂不提供稳定作用的情况下，这些加热条件足以使溶菌酶变性。
在试验前使小瓶降至室温。在PBS中从冷冻干燥池中制备0.00025g/ml的M.luteus悬浮液。在试验期间，将悬浮液在搅拌台上连续混合，以防止悬浮液沉淀。
对于每组试验溶液，测试如下样品加热的含溶菌酶的试验溶液(“溶菌酶+加热”)、未加热的含溶菌酶的试验溶液(“溶菌酶/不加热”)，以及不含溶菌酶的试验溶液(“无溶菌酶”)。将1毫升每份样品放入玻璃试管中，并向其中加入9毫升M.luteus悬浮液并涡动。向一次性比色杯中加入1毫升子样，并用紫外可见分光光度计在450纳米进行评价。对于每个样品，在0、5和10分钟进行该程序。平行三份评价每种溶液。取三份样品的三个光密度的平均值。使用在5和10分钟的所得平均值来确定在5和10分钟时间点的百分变化。
从表1可见，含有氨丁三醇的组合物通常在稳定蛋白避免变性方面更有效。因此，预期这些组合物降低结合到接触镜表面上的变性蛋白的量，注意从接触镜上除去天然蛋白相对容易，而变性蛋白牢固地粘附在接触镜表面上。
表1

实施例2-5本发明的代表性组合物在下表2中给出。根据以下方法制备在表2中作为实施例2-5的组合物。将非聚合物组分，如氨丁三醇、盐酸氨丁三醇、氯化钠、EDTA、Dequest、硼酸钠和硼酸顺序加入热水中(约50℃)，热水的量为最终批料体积的约70-85％。在恒定的搅拌下进行该添加，并且在加入下一组分之前，使每种组分溶解或者分散。随后，在搅拌下加入Tetronic 1107和PHMB，确保聚合物的充分分散。混合所得的溶液，直至实现完全溶解。在搅拌下冷却批料至室温。通过添加1N NaOH或1N HCl来调节pH至约7.1-7.5，然后通过加入水(20-30℃)来达到最终体积，并且混合至少15分钟。
表2

根据实施例1中描述的程序测试上表2中作为实施例2-5的组合物以及下表3中的市售多用途溶液，结果在下表4中给出。
表3

如下表4中的数据所示，含有氨丁三醇的多用途溶液通常在稳定蛋白避免变性方面更有效。
表4

尽管已经阐述了许多优选的实施方案，但是本发明许多其它的修改和变化对于专业技术人员是可能的。因此，应当理解，在权利要求的范围内，本发明可以按照除本文具体描述之外的方式来实施。
权利要求
1.一种眼用可接受的组合物，所述组合物包含表面活性剂和双胍类抗微生物剂，所述表面活性剂包括泊洛沙姆407和poloxamine1107，所述双胍类抗微生物剂的量为有效在水溶液中消毒接触镜的量。
2.权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂的总量为0.01重量％至15重量％。
3.权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂的总量为0.1重量％至5.0重量％。
4.权利要求1的组合物，所述组合物进一步包含阳离子多糖。
5.权利要求4的组合物，其中所述阳离子多糖的量为0.01至5.0重量％。
6.权利要求1的组合物，所述组合物进一步包含polyquaternium-10阳离子多糖。
7.权利要求6的组合物，其中polyquaternium-10阳离子多糖的量为0.01至5.0重量％。
8.权利要求1的组合物，所述组合物进一步包含羟烷基膦酸酯。
9.权利要求1的组合物，所述组合物进一步包含选自硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂及它们的组合的缓冲剂。
10.权利要求1的组合物，所述组合物的pH为6至8。
11.一种接触镜清洁和消毒溶液，所述溶液包含根据前述权利要求之任一项的眼用可接受的组合物。
12.一种清洁消毒接触镜的方法，所述方法包括在水溶液中浸泡所述镜触镜，所述水溶液包含根据权利要求1-10之任一项的眼用可接受的组合物。
13.权利要求12的方法，所述方法进一步包括在浸泡之后漂洗所述接触镜。
全文摘要
本发明涉及一种眼用可接受的组合物，所述组合物包含表面活性剂和双胍类抗微生物剂，所述表面活性剂包括泊洛沙姆407和poloxamine 1107，所述双胍类抗微生物剂的量为有效在水溶液中消毒接触镜的量。另外，本发明还涉及接触镜清洁和消毒溶液以及清洁消毒接触镜的方法。
文档编号A61L101/32GK1899628SQ20061011504
公开日2007年1月24日 申请日期2002年12月10日 优先权日2001年12月20日
发明者胡珍泽, 安德烈亚·利弗, 莉萨·C.·辛普森 申请人:博士伦公司