专利名称：药物、药物引导系统、磁性检测系统和药物设计方法
药物、药物引导系统、磁性检测系统和药物设计方法发明背景发明领域本发明涉及药物、药物引导系统、磁性检测系统和药物设计方法。本申请要求2005年8月31日提交的日本专利申请号2005-251190 和2006年6月28日提交的日本专利申请号2006-177971的优先权，它 们的内容在此被引入作为参考。相关领域的描述通常，给药至生物体的药物达到目标位置并且通过在局部目标位置 发挥药理学作用而产生治疗学效果。然而，如果药物到达组织而不是目标位置(即，正常的组织)，那么将不会有痊愈。因此，如何有效地引 导药物达到目标位置对于治疗学策略而言是重要的。引导药物到达目标 位置的所述方法被称为药物递送，近年来，其研究和开发进行地非常活 j民。这些药物递送方法具有至少两个优点。 一个优点是在疾病组织中获 得了充分高的药物浓度。这是有利的，因为仅仅当目标位置中的药物浓 度高于某一值时，药理学作用才能实现，而当浓度较低时，不能得到预 期的治疗学作用。第二个优点是所述药物递送方法仅仅将药物引导至疾 病组织，而不将药物引导至不必.要的正常组织。由此，副作用可以得到 抑制。所述药物递送方法主要在使用抗癌剂进行的癌症治疗中发挥它们 的作用。因为大多数抗癌剂抑制分裂活跃的癌细胞的细胞生长，它们还 抑制正常组织中细胞分裂活i 夭的细胞的生长，例如骨髓、发根或者胃肠 道粘膜。基于上述原因，在接受抗癌剂给药的癌症患者中存在比如贫血、 脱发和呕吐的副作用。因为这些副作用将使患者产生沉重的负担，因此 必须限制剂量，由此，将产生不能充分获得抗癌剂的药理学作用的问题。 此外，在最差的情形中，会产生由于副作用导致患者死亡的问题。据此， 人们希望癌症治疗能够有效地进行，同时通过引导抗癌剂使它们通过药 物递送方法到达癌细刃包来抑制副作用和使得所述试剂特异性地对癌细 胞发挥它们的治疗学作用。除了抗癌剂之外，还需要考虑，例如对治疗雄性勃起功能障碍的试 剂应用药物递送方法。当与硝基制剂联用时，存在通过应用治疗雄性勃 起功能障碍的试剂引起的导致死亡的显著系统性低血压的实例，由此， 对于患有心脏病的中老年男性，这是特别显著的问题。这是因为治疗勃 起功能障碍的试剂不必集中在目标位置、作用于系统血管和由此升高硝 基制剂的血管舒张作用。据此，可以认为，由联用硝基制剂导致的副作 用可以通过药物递送方法引导治疗雄性勃起功能障碍的试剂到达目标 位置和使得试剂特异性地对目标位置发挥它们的药理学作用而得到抑 制。作为药物递送方法的具体方法，例如，当前正在研究4吏用负载体(载 体)引导至目标位置，该方法是将药物负载在倾向于在目标位置浓缩的 载体上并且从而使得载体将药物运送至所述目标位置。作为载体，已经 讨论了多种类型抗体、微球或者磁性体的应用。在它们之中，磁性体被 认为是特別有潜力的载体，该方法是将作为磁性体的载体连接在药物 上，以及使得它们通过已经测定的磁场在目标位置累积(例如，参考以 下专利文献l)。因为该引导方法简单易行，使得靶向目标位置的治疗 成为可能，因此认为其是具有高细胞毒性的抗癌剂特别有效的方法。专利文献1:日本公开专利申请号2001-10978然而，当作为磁性体的承载体按照如上所述被用作载体时，在口服给药中存在困难，已经指出，通常载体分子的尺寸较大或者与药物分子 的键合强度和亲合性方面的技术问题，由此，其实际应用存在困难。发明概述本发明致力于上述技术问题，目标是实现能够解决常规技术问题并 且易于推广进行实际应用的药物递送系统。为了实现上述目的，本发明的第一方面对应于药物，其包含有机或 者无机化合物，以及通过修饰侧链和/或侧链之间的交联使其具有磁性。 此外，本发明的第二方面对应于第一方面中的药物，所述有机化合物为 弗司扣林(forskolin )。此，本发明的第三方面对应于第一方面中的药物，其中有才几化合 物是在雄性勃起功能障碍的治疗中有效的组分。此外，本发明的第四方面对应于第一方面中的药物，所述无才几化合物为金属配合物。此外，本发明的第五方面对应于第四方面中的药物，所述金属配合 物是具有抗癌性能的顺式几何异构体。此外，本发明的第六方面对应于第五方面中的药物，所述顺式几何 异构体为顺氯氨铂。此外，本发明的第一方面对应于药物引导系统，利用药物的磁性将 给药主体的上述第一至第六方面中任一方面中的药物引导至预定的目 标位置。此外，本发明的第一方面对应于磁性检测系统，通过检测给药至主 体的上述第 一至第六方面任一方面的药物的磁性来对药物的动力学进 行检测。此外，本发明的第一方面对应于药物:没计方法，包4舌针对用作药物的有机或者无机化合物设定具有修饰的侧链和/或交 联的侧链的分子模型；根据通过对分子模型进行数值计算而获得的自旋-电荷密度分布，来 确定所述分子模型是否是磁性的；和然后，基于已经确定具有磁性的分子模型来设计有机化合物。此外，本发明的第二方面对应于第一方面中的药物设计方法，包括 基于自旋-电荷密度分布来确定分子模型是铁磁性的还是亚铁磁性的。此外，本发明的第三方面对应于第一方面中的药物i殳计方法，包括 基于自旋-电荷密度分布来确定分子模型的磁性强度。根据本发明，因为药物自身将具有磁性，因此可以通过利用药物自 身的磁性将药物引导至体内的目标位置，并不需要使用在常规情形中由 磁性体制造的承载体。从而，比如口服给药中的难题、通常较大的载体 分子大小或者与药物分子的键合强度和亲合性方面的技术问题的常规 问题都可以得到解决。此外，可以获得易于推广实际应用的药物递送系 统。附图筒要说明
图1是在本发明的一种实施方案中，弗司扣林的基本分子结构模型 的筒图。图2是在本发明的一种实施方案中，亚铁磁性的弗司扣林衍生物A的基本分子结构模型的简图。图3是表示在本发明的一种实施方案中，弗司扣林衍生物A的三维分子结构模型及其自旋-电荷密度分布的简图。图4是在本发明的一种实施方案中，铁磁性的弗司扣林衍生物B的 基本分子结构模型的简图。图5是表示在本发明的一种实施方案中，弗司扣林衍生物B的三维 分子结构;漢型及其自旋-电荷密度分布的筒图。图6是本发明一种实施方案中的药物设计方法的流程图。图7A是在本发明的一种实施方案中，具有标准组成的PDE5抑制剂的基本分子结构模型的简图，以及图7B表示具有标准组成的PDE 5抑制剂的三维分子结构和自旋-电荷密度分布。图8A是在本发明的一种实施方案中，PDE5抑制剂衍生物的基本分子结构模型的简图，以及图8B表示PDE 5抑制剂衍生物的三维分子结构模型和自旋-电荷密度分布。图9是在本发明的一种实施方案中，顺氯氨铂的基本分子结构模型 的简图。图IOA是在本发明的一种实施方案中，顺氯氨铂衍生物(Cis-Pt-a3) 的基本分子结构模型的简图，以及图10B表示顺氯氨铂衍生物 (Cis-Pt-a3 )的三维分子结构模型和自旋-电荷密度分布。图11是在本发明的一种实施方案中，顺氯氨铂衍生物和通过将顺 氯氨铂衍生物的铂替换为另 一 种金属元素而衍生得到的衍生物的自旋-电荷密度的分析结果。图12是表示在本发明的一种实施方案中，顺氯氨铂衍生物NK121 的基本分子结构模型的简图以及它的三维分子结构模型和自旋-电荷密 度分布。图13是在本发明一种实施方案中，显示顺氯氨铂在生物体中水解 过程的简图。图14是在本发明的一种实施方案中，顺氯氨铂水解产物[Pt(OH2)2 (dien);p+的三维分子结构模型和自旋-电荷密度分布的简图。发明详述下面是本发明一种实施方案的说明，参考附图。[第一实施方案]首先，利用有机化合物，更具体而言，使用弗司扣林作为药物候选 剂描述了第一实施方案。图1是显示弗司扣林的基本分子结构模型的简图。在该附图中，R6、 R7和R13显示为了改性弗司扣林的侧链而与原子或者分子键接的位置。 取决于键接至这些位置上的原子或者分子的类型，弗司扣林的物理性能 发生变化。在该附图中，具有键接至R6的H、键接至R7的CH3和键接 至Rn的CI^CH2的一种分子是天然存在的弗司扣林，以及将具有人工改变结构的侧链，即为了修饰R6、 R7和R!3通过改变原子或者分子形成的弗司扣林称为弗司扣林衍生物。在图1中，Q d3表示碳原子(C)。 图2是显示磁性(亚铁磁性的)弗司扣林衍生物A的基本分子结构 模型的简图。如该附图中所示，弗司扣林衍生物A是其中上述天然存在 的弗司扣林的R^皮改变为C〇CH2CH2NCH3, R 为CH3， R!3一皮改变为 CH-CH=CH2,以及键接至C9的氧原子(O )与键接至C13的碳原子交联 的一种分子。图3显示了弗司扣林衍生物A的三维分子结构及其通过基于熟知的 第一原理分子动力学法的计算机模拟获得的自旋-电荷密度分布。在图3 中，区域1表示向下的自旋-电荷密度，以及区域2 5表示向上的自旋-电荷密度。由此，如图2中所示，由于在弗司扣林々T生物A中，向下的 自旋态l'和向上的自旋态2' 5'是混合的，因此发现它是亚铁磁性体。另一方面，图是显示磁性(亚铁磁性的)弗司扣林衍生物B的基本 分子结构模型的简图。如该附图中所示，弗司扣林衍生物B是其中上述 天然存在的弗司扣林的RJ皮改变为COCH2CH2NCH3， R7为CH3, R13 被改变为CH-CH-CH3，以及键接至C9的氧原子(O )与键接至C13的碳 原子交联的一种分子。与上述类似，图5显示了弗司扣林衍生物B的三维分子结构及其通 过基于第 一原理分子动力学法的计算机模拟获得的自旋-电荷密度分布。 在图5中，区域10~ 12表示向上的自旋-电荷密度。由此，如图4中所 示，因为{又<又向上的自^t态10'~ 12'存在于弗司扣刺"汙生物B中，因此 发现它是铁磁性体。按照这种方式，通过用预定的原子或者分子改性弗司扣林的侧链和 使存在于预定位置的侧链之间进行交if关，》兹性弗司扣林书f生物，即药物可以得到形成。下文是所述》兹性药物的设计方法的i兌明。图6是显示本 发明药物设计方法的工艺过程的流程图。下文所述的方法在基于第 一原 理分子动力学法的计算机^t拟中进行。首先，因为存在200多种用作药物的弗司扣林衍生物，因此充当评 价目标的弗司扣林衍生物从这些中间选择，并且将它的化学式输入到计 算机模拟中(步骤S1)。在此，设定将上述弗司扣林衍生物A选作弗 司扣林衍生物的情形，并且在下文中进行阐述。随后，基于弗司扣林衍生物A的化学式，设置向上的自旋(自旋向 上的)波函数Ot (r)、向下的自旋(自旋向下的)波函数(^ (r)、自 旋向上的有效电势VT (r)、自旋向下的有效电势Vi (r)、自旋向上的 电荷密度PT (r)和自旋向下的电荷密度pj (r)的初始值(步骤S2)。 在此，r是表示在三维空间中的坐标的变量。在其中构成弗司扣林衍生物A的相应原子在三维空间中作为孤立 的原子存在的情形中，对于每个相应原子，荻得其自旋向上波函数Ot (r)。自旋向上波函数①t (r)的初始值是已经按照这种方式获得的所 有自旋向上波函数Ot (r)的总和。类似地，在其中相应的原子在三维 空间中作为孤立原子存在的情形中，自旋向下波函数^ (r)的初始值 是每个相应原子的自旋向下波函数(r)的总和。此外，基于自旋向 上波函数<^ (r),在其中构成弗司扣林衍生物A的相应原子在三维空 间中作为孤立的原子存在的情形中，对于每个相应原子，获得其自旋向上有效电势VT(r)。自旋向上有效电势VT (r)的初始值是对于各个相 应原子已经获得的所有自旋向上有效电势VT (r)的总和。类似地，在 其中相应的原子在三维空间中作为孤立原子存在的情形中，有效电势V丄(r)的初始值是基于自旋向下波函数(D！ (r)获得的所有相应原子的有 效电势(r)的总和。此外，通过将已经如上所述对于每个相应原子获得的自旋向上波函 数Ot (r)替换成以下运算表达式(1)，得到了自旋向上电荷密度pT(r)的初始值。此外，通过将已经如上所述对于每个相应原子获得的自 旋向下波函数^ (r)替换成以下运算表达式(2)，得到了自旋向下电 荷密度Pi (r)的初始值。在下文运算表达式(1 )中，(DT* (r)是自旋 向上波函数①T (r)的共轭复数。在下文运算表达式(2)中，04* (r) 是自旋向下波函数Oi (r)的共轭复数。8[方程1](1)(2)其次，基于自旋向上有效电势^ (r)和自旋向下有效电势^ (r) 的初始值以及自旋向上电荷密度pT (r)和自"走向下电荷密度pi (r)的 初始值，求解了以下Kohn-Sham方程(3)和(4)，从而可以计算弗司 扣林衍生物A的自旋向上波函数d>T (r)、自旋向下波函数0>丄(r)、 自旋向上能量本征值ST和自旋向下能量本征值q (步骤S3)。[方程2]<formula>formula see original document page 9</formula>(3)(4)然后，基于在步骤S3中获得的弗司扣林衍生物A的自旋向上波函 数(DT (r)和自旋向下波函数(r),对弗司扣林衍生物A的自旋向 上电荷密度PT(r)、自旋向下电荷密度p！ (r)、自旋向上有效电势VT(r)和自旋向下有效电势V！ (r)进行计算(步骤S4)。然后，确定这 些自旋向上电荷密度PT (r)和自旋向下电荷密度pj (r)是否与作为该 情形中初始值的先前自旋向上电荷密度pT (r)和自旋向下电荷密度p丄(r)的值相同(步骤S5)。在该步骤S5中，如果确定为"否"，即自旋 向上电荷密度PT (r)和自旋向下电荷密度^ (r)的先前值(初始值) 与步骤S4中获得的当前值不相同，那么将在步骤S4中获得的自旋向上 有效电势VT( r)、自旋向下有效电势Vi( r)、自旋向上电荷密度p卞(r)和自旋向下电荷密度Pi (r)设置为新的初始值(S6)。然后，流 程前进到步骤S3,并且再次对Kohn-Sham方程(3 )和(4 )进行求解， /人而计算新的自旋向上波函数(DT ( r)、自旋向下波函数^ (r)、自旋向上能量本征值^和自旋向下能量本征值q。也就是说，在步骤S5中， 重复步骤S3至S6的过程，直至自旋向上电荷密度pT (r)和自旋向下 电荷密度p！ ( r )的先前值等于其当前值为止，从而获得满足Kohn-Sham 方程(3)和(4)的自旋向上波函数①t (r)、自旋向下波函数d^ (r)、 自旋向上能量本征值q和自旋向下能量本征值q。另一方面，在步骤S5中，如果确定为"是"，即自旋向上电荷密度pt (r)和自旋向下电荷密度pi (r)的先前值与当前值相等，那么如上所 述，基于满足Kohn-Sham方程(3)和(4)的自旋向上波函数(^ (r)、 自旋向下波函数(Di (r)、自旋向上能量本征值st和自旋向下能量本征 值q，对原子间作用力进行计算，以及对弗司扣林衍生物A的结构进 行最优化(步骤S7 )。也就是说，已经通过重复步骤S3 ~ S6而获得的 自旋向上波函数^ (r)和自旋向下波函数A (r)等等仅仅是在如图2 所示的二维平面内的模型的最佳值，并且在实践中需要在三维空间中考 虑弗司扣林衍生物A的结构。具体地，在步骤S7中，构成弗司扣林衍生物A的相应原子在三维 空间中在根据自旋向上波函数d)t (r)和自旋向下波函数^ (r)设定的 最优方向上移动预定的距离，此时对相应的原子间的原子间作用力进行 计算。如果此时的原子间力为0并且相应的原子没有移动，可以确定弗 司扣林衍生物A的结构得到了最优化。由此，在移动之后对相应的原子 之间的原子间作用力进行计算，由此确定原子间力是否为0(步骤S8)。 在该步骤S8中，如果确定为"否"，即原子间力不是0并且结构未得到 最优化，那么在移动之后获得相应原子结构的自旋向上波函数cDT (r) 和自^走向下波函数①i (r)。然后，将由自^走向上波函数。T (r)和自旋 向下波函数O工(r)获得的自旋向上有效电势VT ( r)、自旋向下有效 电势V丄(r)、自旋向上电荷密度pt (r)和自旋向下电荷密度p丄(r) 设置为新的初始值(S9)，并且重复进行从步骤S3至S8的过程。在此， 返回至步骤S3的原因是，在移动之后，根据相应原子的结构变化，自 旋向上波函数Ot (r)和自旋向下波函数^ (r)发生了变化。此外，在 移动之后对相应的原子的结构进行记录，并且当再次进^t步骤S7时， 使相应的原子从先前结构再移开预定的距离。当所述弗司扣林衍生物A的结构得到最优化时，那么如图2所示， 其三维结构被强制改变，从而使得键接至C9的氧原子和键接至C! 3的碳原子进行交联。可以任选地改变选^^进行所述交联的原子。另一方面，在步骤S8中，如果确定为"是"，即相应原子之间的原子间作用力为0并且弗司扣林衍生物A的结构得到了最优化，那么基于 优化结构中的自旋向上波函数①T (r)和自旋向下波函数^ (r),如图 3所示获得了自旋-电荷密度分布(步骤SIO)。在此，取决于选择作为评价目标的弗司扣林衍生物，不会产生比如 图3中所示的区域1 ~5的自旋-电荷密度分布，或者如果自旋-电荷密度 分布得到形成时，存在仅仅具有非常低的自旋-电荷密度(即磁性强度) 的区域。不能将所述弗司扣林衍生物确定为磁性化合物。从而，基于自 旋-电荷密度分布，首先确定选择作为评价目标的弗司扣林衍生物是否是 磁性的(步骤Sll )。在步骤S11中，如果确定为"否"，即选择作为评价目标的弗司扣林 衍生物不是磁性化合物，则流程前进到步骤S1，并且重新选择另一种弗 司扣林书f生物和再次对磁性进行测定。另一方面，在步骤S11中，如果 确定为"是，，，即选择作为评价目标的弗司扣林衍生物是磁性化合物，那 么基于自旋-电荷密度分布确定它是铁磁性的还是亚铁磁性的(步骤 S12)。如上所述，因为自旋-电荷密度分布显示了自旋向上电荷密度和 自旋向下电荷密度的分布，因此当这些自旋向上和自旋向下电荷密度是 混合的时，可以确定为亚铁磁性的。如果存在自旋向上电荷密度和自旋 向下电荷密度中的一种，可以确定为4失^1性的。如图3所示，在弗司扣 林衍生物A中，由于自旋向上电荷密度(区域2~5)和自旋向下电荷 密度(区域1)是混合的，可以将其确定为亚铁磁性的弗司扣林衍生物 (步骤S13)。另一方面，例如，如果选择的弗司扣林衍生物是弗司扣 林衍生物B,如图5所示，仅仅存在自旋向上电荷密度(区域10 ~ 12 )。 由此，可以将其确定为铁磁性的弗司扣林书f生物(步骤S14)。还可以 基于自旋-电荷密度分布获得磁性强度。如上所述，根据本发明的药物设计方法，具有被多种原子或者分子 修饰的侧链和任选交耳关的侧链的弗司扣林纟汙生物的》兹性可以得到确定。 此外，通过基于被确定为磁性化合物的分子模型生产弗司扣林衍生物， 可以制造磁性药物。因此，可以通过利用药物自身的磁性将药物引导至 体内的目标位置，并不需要使用在常规情形中由磁性体制造的承载体 (载体)。从而，比如口服给药中的难题、通常较大的载体分子大小或者与药物分子的结合强度和亲合性中的技术问题的常规问题都可以得 到解决。此外，可以获得易于推广实际应用的药物递送系统。在上述第一实施方案中，在弗司扣林衍生物A和B中，对三维结构进行了强制改变，从而使得键接至c9的氧原子和键接至c13的碳原子进 行了交联。然而，并不限于此，可以选择其它原子进行交联。此外，不 进行交联，而仅仅通过改变原子或者分子来》务饰侧链，可以确定其是否 为；兹性的。此外，在上述第一实施方案中，将弗司扣林用作了用于说明的有机 化合物。然而，并不限于此，可以使用其它有机化合物。下文是作为其 它有机化合物的有效用于雄性勃起功能障碍的治疗中的组分的说明，更具体而言，抑制磷酸二酯酶5 (PDE5)形成的组分，在下文中将^L称为 "PDE 5抑制剂"。具有该PDE 5抑制剂作为活性成分的药物4皮用作;維性 勃起功能障碍的治疗剂，比如，所谓的伟哥⑧。图7A是具有标准组成的PDE5抑制剂的基本分子结构模型的筒图， 而图7B表示通过上述药物设计方法中的计算机模拟获得的具有标准组 成的PDE 5抑制剂的三维分子结构和自旋-电荷密度分布。另一方面， 图8A是通过使具有标准组成的PDE 5抑制剂进行侧链修饰而衍生得到 的PDE 5抑制剂衍生物的基本分子结构模型的简图。图8B显示了通过 上述计算机模拟获得的PDE 5抑制剂衍生物的三维分子结构和自旋-电 荷密度分布。在图8B中，区域20~23表示向上的自旋-电荷密度，而 区域24~26表示向下的自旋-电荷密度。由此，5抑制剂衍生物是亚铁 磁性体，其中向上的自旋态20' 23'和向下的自旋态24'~26'共存，如图 8A中所示。也就是说，如这些图7和8中所示，虽然具有标准组成的PDE5抑 制剂不具有磁性，但是通过侧链修饰而产生的PDE5抑制剂衍生物被确 定具有磁性。由此，通过使用具有所述磁性的PDE5抑制剂衍生物作为 活性成分的用于雄性勃起功能障碍的治疗剂，药物的药理学作用可以在 目标位置特异性的产生，并且由于与硝基制剂联用产生的副作用可以得 到抑制。[第二实施方案]其次，利用无机化合物更具体而言，利用顺氯氨铂作为抗癌剂描述 了第二实施方案。顺氯氨铂为金属配合物(铂配合物)并且被归类为抗癌剂中的铂制剂。图9是具有标准组成的顺氯氨铂的基本分子结构模型的简图。利用在第一实施方案中所述的药物设计方法中的计算机模拟，具有标准组成的该顺氯氨铂被确定为不具有磁性。另一方面，图IOA是通过使具有标 准组成的顺氯氨铂进行侧链修饰而衍生得到的顺氯氨铂衍生物 (Cis-Pt-a3)的基本分子结构模型的筒图。另外，图10B显示了通过上 述计算机模拟获得的顺氯氨铂衍生物(Cis-Pt-a3)的三维分子结构和自 旋-电荷密度分布。在10B中，区域30 - 32表示向上的自旋-电荷密度。因此，发现顺 氯氨铂衍生物(Cis-Pt-a3)是一种铁磁性体，其中如图IOA所示存在向 上的自旋态30'-32'。也就是说，利用本发明药物设计方法的计算机模 拟，顺氯氨铂衍生物(Cis-Pt-a3)被确定具有铁磁性。由此，通过使用 具有所述磁性顺氯氨铂衍生物(Cis-Pt-a3)作为活性成分的治疗剂，药 物的药理学作用可以在癌症组织特定产生，并且副作用可以得到抑制。药物的磁性越强，就可以更为有效地将药物引导至目标位置，并且 由此就可以预期更强的药理学作用和更强的对副作用的抑制作用。据 此，利用本发明药物设计方法的计算机模拟，本发明的发明人对多种顺 氯氨铂衍生物进行了磁性强度分析。分析结果描述如下。因为磁性强度 与自旋-电荷密度存在线性关系，因此在本实施方案中，对多种顺氯氨铂 衍生物的自旋-电荷密度进行了分析。首先，作为参比，将总数为101个原子并且大约为8A的颗粒从磁 铁矿(Fe304 )晶体的一侧切除并且将其设定为分子模型，并且通过上述 计算机模拟对电子态和结构进行最优化之后，进行自旋-电荷密度的分 析。然后，通过将上述磁铁矿颗粒的自旋-电荷密度选定为标准，类似地 对多种顺氯氨铂衍生物的自旋-电荷密度进行分析。此外，除了顺氯氨賴衍生物之外，类似地对其中顺氯氨铂衍生物中 的铂被替换为钯(Pd)、铑(Rh)、铱(Ir)、金(Au)、镍(Ni)、 银(Ag)、铜(Cu)或者钴(Co)的多种衍生物的自旋-电荷密度进行 分析。通过用上述金属元素替换顺氯氨铂衍生物中铂产生的衍生物，如 上所述，已知在抑制伴随有癌细胞繁殖的DNA的复制中具有作用，与 顺氯氨铂或者顺氯氨铂衍生物类似。图11显示了当磁铁矿颗粒的自旋-电荷密度被设定为标准"1"时，多种顺氯氨铂衍生物和多种其中顺氯氨铂衍生物中的铂被替换为钯(Pd)、铑(Rh)、铱(Ir)、金(Au)、 镍(Ni)、银(Ag)、铜(Cu)或者钴(Co)的衍生物的自旋-电荷密 度分析结果。如图11所示，在顺氯氨铂衍生物之中，发现同磁铁矿颗粒相比， NK121的自旋-电荷密度大约为60%,并且同其它顺氯氨铂衍生物相比， 其可以作为有效的磁性药物。该顺氯氨铂书f生物N幻21是一种在安全 试验之后曾经设法进行临床研究的药物。然而，由于其抗癌作用同顺氯 氨铂相当，确定其没有优于顺氯氨铂的优点，因此对其进行的研究被暂 停。因此，如果服用该顺氯氨铂衍生物NK121和通过磁场将该药物引 导至目标位置，药物作用将升高并且副作用还可以被显著程度地抑制。 图12显示了顺氯氨铂衍生物NK121的基本分子结构模型的简图。如该 筒图中所示，顺氯氨钼衍生物NK1 21是一种铁磁体，其中存在向上的 自旋态40' 42'。此外，其中顺氯氨铂衍生物的铂(Pt)被替换为钯(Pd)的衍生物 还被确定具有一定程度的自旋-电荷密度，由此为磁性体。此外，在其中 顺氯氨铂衍生物的铂(Pt)被替换为铑(Rh)的衍生物中，发现同磁铁 矿颗粒相比，Cis-Rh-a3具有大约50%的自旋-电荷密度，可以有效作为 一种磁性药物。此外，其中顺氯氨铂衍生物的铂(Pt)被替换为铱(Ir) 的衍生物被确定具有非常小的自旋-电荷密度，由此不具有磁性药物的多 种作用。另外，其中顺氯氨铂衍生物的铂(Pt)被替换为金(Au)的衍 生物还确定具有一定程度的自旋-电荷密度，由此为；兹性体。此外，同磁铁矿颗粒相比，在其中顺氯氨柏衍生物的柏(Pt)被替 换为镍(Ni)的衍生物通常具有大约50%的自旋-电荷密度，发现可以 有效作为一种磁性药物。另外，其中顺氯氨钼衍生物的翁(Pt)被替换 为银(Ag)的衍生物还确定具有一定程度的自旋-电荷密度，由此为磁 性体。此外，其中顺氯氨铂衍生物的铂(Pt)被替换为铜(Cu)的衍生 物还被确定具有一定程度的自旋-电荷密度，由此为磁性体。此外，发现 同磁铁矿颗粒相比，其中顺氯氨铂衍生物的賴(Pt)被替换为钴(Co) 的衍生物具有较高的大约95%的自旋-电荷密度，并且还通常具有显著 的高自旋-电荷密度，并且可以非常有效地作为》兹性药物。如上所述，才艮据本实施方案中的药物设计方法，不仅对于包含有才几 化合物的药物，而且对于包括无机化合物的药物，可以根据其分子^f莫型分析它们是否具有磁性。此外，通过预先测定具有高磁性强度(即，具 有高药物作用)的药物，将可以设计具有显著高效率的有效药物。上述顺氯氨铂衍生物和其中顺氯氨铂衍生物的铂被替换为其它金 属元素的衍生物是顺式几何异构体。将所述顺式几何异构体用作抗癌 剂，这是因为同那些反式几何异构体相比，它们在抑制伴随有癌细胞繁殖的DNA的复制中具有更强的作用。然而，根据本发明实施方案中的药物设计方法，不仅当它们是抗癌剂等等的顺式几何异构体时，而且当 它们是由反式几何异构体组成的金属配合物时或者当它们是其它化合 物时，都可以分析目标药物是否为,兹性化合物。因此，还可以设计含有 由反式几何异构体组成的金属配合物或者其它无机化合物的磁性药物。 随后是用于将上述;兹性药物引导至目标位置的引导系统的描述。 该引导系统可以为任何系统，只要它产生磁场即可，并且可以考虑多种形式的系统。例如，作为一种实例，考虑应用核磁共振成像(MRI), 并且其构造可以是使得磁场辐照在人体上和对磁场进行控制以引导药物至目标位置的构造。此外，例如，可以将比如^兹体的》兹性材料粘附在 目标位置的皮肤表面。从而，已经达到目标位置附近的药物;陂引导至目 标位置，并且特异性地停留在目标位置，不对其它正常细胞产生副作用。 根据上述引导系统，可以有选择性和明确地将磁性药物引导至目标位置。此外，利用给药至体内的药物的磁性，还可以检测药物在体内的动 力学。更具体而言，利用磁性药物作为示踪剂，通过利用磁性检测器追 踪药物产生的磁性，对药物在体内的动力学进行检测。利用所述磁性检 测器，可以检测药物在体内的动力学，比如药物在给药之后到达体内目 标位置所花费的时间，由此，本发明可以有助于药物的研究与开发。已知当示于图9中的具有标准组成的顺氯氨铂被给药至体内时，通 过图13中所示的反应1 ~3所表示的水解方法进行水解，并且最终产生 水解产物顺氯氨铂[Pt(OH2)2(二烯)f+。如上所述，图9中所示的具有标 准组成的顺氯氨賴是非磁性化合物。然而，本发明的发明人发现，基于 本发明的药物设计方法，该水解产物顺氯氨铂[Pt(OH2)2 (dien)产是磁性 化合物。图14显示了顺氯氨铂水解产物[Pt(OH2)2(dien)产的三维分子结 构和自旋-电荷密度分布。如该简图中所示，因为顺氯氨铂水解产物 [Pt(OH2)2 (dien)]"具有向上的自旋-电荷密度的区域50和51,发现它是一种铁磁体。因此，即使是服用具有标准组成的顺氯氨铂，因为它在给药至体内 之后变为磁性化合物，因此可以通过上述引导系统将其引导至目标位 置，还可以利用磁性检测器检测其在体内的动力学。虽然以上已经对本发明的优选实施方案进行了描述和说明，但是应 当理解，它们是本发明的例证并不能将其视为是对本发明的限制。可以 对其进行增补、删减、替换和其它变型，这并不背离本发明的精神或者 范围。据此，不能认为本发明受上述说明书的限制，其仅仅由附加的权 利要求的范围限制。
权利要求
1、一种药物，包含有机或者无机化合物，并且通过修饰侧链和/或侧链之间的交联而使其具有磁性。
2、 根据权利要求l的药物，其中所述有机化合物为弗司扣林。
3、 根据权利要求1的药物，其中所述有机化合物是能有效地治疗 雄性勃起功能障碍的组分。
4、 根据权利要求l的药物，其中所述无机化合物是金属配合物。
5、 根据权利要求4的药物，其中所述金属配合物是具有抗癌性能 的顺式几何异构体。
6、 根据权利要求5的药物，其中所述顺式几何异构体是顺氯氨钿。
7、 一种药物引导系统，其中利用所述药物的磁性将给药至体内的 根据权利要求1 ~ 6中任一项的药物引导至预定的目标位置。
8、 一种磁性检测系统，其中通过检测给药至体内的根据权利要求 1 ~6中任一项的药物的磁性来对药物在体内的动力学进行检测。
9、 一种药物设计方法，包括针对用作药物的有机或者无机化合 物，设置具有修饰的侧链和/或交联的侧链的分子模型；根据通过对所述 分子模型进行数值计算获得的自旋-电荷密度分布来确定所述分子模型 是否是磁性的；以及然后，基于已经确定具有磁性的分子模型来设计所 述有机化合物。
10、 根据权利要求9的药物设计方法，包括基于所述自旋-电荷密度 分布来确定所述分子模型是铁磁性的还是亚铁磁性的。
11、 根据权利要求9的药物设计方法，包括基于所述自旋-电荷密度 分布来确定所述分子模型的磁性强度。
全文摘要
一种包含有机或者无机化合物的药物，并且通过修饰侧链和/或侧链之间的交联使其具有磁性。
文档编号A61K31/352GK101253502SQ20068003138
公开日2008年8月27日 申请日期2006年8月23日 优先权日2005年8月31日
发明者江口晴树, 石川义弘 申请人:株式会社Ihi;石川义弘