作为抗菌剂的喹啉衍生物的制作方法

专利名称：：作为抗菌剂的喹啉衍生物的制作方法作为抗菌剂的会啉衍生物本发明涉及喹啉衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。对一线抗生素药物的抗药性成为不断出现的问题。某些重要实例包4舌抗青霉素(penicillin)的肺炎链;求菌(5Vreptococc船/wewwow'ae)、抗万古霉素(vancomycin)的肠球菌(enterococci)、抗曱氧西林(methicillin)的金黄色葡萄球菌(Stap/w/ococcw、多重抗药性沙门氏菌(salmonellae)。对抗生素的抗药性后果很严重。由抗药性微生物引起的感染对治疗失去反应，造成疾病的延长和更大的死亡危险。治疗失败也导致更长期的传染性，这增加了生活在社区中的感染人数，因此使一般人群暴露于患抗药性菌林感染的危险中。医院是全球抗微生物药物抗性问题的关键组成部分。高度易感染的患者、密集并延长抗菌药物使用和交互感染组合在一起，已造成高度抗药性细菌病原体的感染。用抗微生物药物自行治疗是另一种引起抗药性的主要因素。自行治疗的抗菌药物可能是不必要的，通常是不适当地给药，或可能未包含适当量的活性药物。患者对所推荐的治疗的顺从性是另一主要问题。患者忘记吃药，当其开始感觉变好时中断其治疗，或不能负担整个疗程，由此创造了微生物适应而不是^^皮杀灭的理想环境。因为对多种抗生素不断出JE见抗药性，医师遭遇了对其无有效治疗的感染。这类感染的发病率、死亡率和财务成本给全球卫生保健系统带来了日益增加的负担。因此，非常需要治疗细菌感染的新化合物，尤其是治疗由抗药性菌抹引起的感染。在US5,965,572(美国)中业已揭示用于治疗抗生素抗性感染的取代的喹啉，在WO00/34265中揭示抑制细菌微生物生长的取代的壹啉。WO2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430和WO2005/075428揭示了具有抗分枝杆菌(尤其是抗结核分枝杆菌(Afyt'o6(2cfen'"mft^en;w/cw》)活寸生的耳又^/奎淋4汙生物。这些取的"lr啉衍生物的一种具体的化合物揭示在Science(2005)，307,223-227中。这些出版物中没有一个揭示本发明所述取代的会啉衍生物的用途。发明概述本发明涉及式(Ia)和(Ib)化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其W-氧化物形式在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途PR2R3qxR4和R5R4和R5为氬、卤代基、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；为等于1、2或3的整数；为氢；烷基；羟基；巯基；任选被氨基或单-或二(烷基)氨基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或是式X的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10，且t为等于l或2的整数，以及虚线表示任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单-或二(烷基)氨基，其中烷基可以任选被一个或两个各自独立选自烷氧基或Ar或Het或吗啉基或2-氧代吡咯烷基的基团所取代；Ar;Het<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或的基团，其中Z为CH2、CH-R1()、0、S、N-R1()，且t为等于1或2的整数，以及虚线表示任选的鍵；为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；为等于0、1、2、3或4的整数；为直接一睫或CH2;各自独立为氢、烷基或千基；或一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、p比峻基、三唑基、哌咬基、吡口定基、哌嗪基、咪哇烷基、哒漆基、嘧啶基、吡。秦基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述环各自任选被烷基、卣代基、卣代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷-危基烷基或嘧咬基取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>为氢或、的基团，其中s为等于0、1、2、3或4的整数，r为等于l、2、3、4或5的整数，且R"为氢、卤代基、卣代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或两个相邻的R"基团可与它们相连的苯环一起形成萘基；R7为氢、烷基、Ar或Het;R8为氢或烷基；R9为氧代基；或者R8与R9一起形成《hk:h-n-基团；R1Q为氢、烷基、羟基、氨基羰基、一-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一个或两个Het取代的烷基、被一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(O)-、Ar-C(O)画；烷基为具有1至6个^炭原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷氧基或氧代基取代；Ar为碳环，其选自苯基、萘基、二氢苊基(acenaphthyl)、四氢萘基，各碳环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卣代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卣代烷基、烷氧基、面代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基；Het为单环杂环，其选自,苯氧基哌咬基、哌"定基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁峻基、"塞唑基、异噻唑基、三唑基、吡咬基、嘧。定基、吡嗪基和哒。秦基;或二环杂环，其选自喹啉基、异喹啉基、1，2,3，4-四氢异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、p引哇基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、笨并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己蹄基(dioxinyl)和苯并[l,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl);各单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卣代基、羟基、烷基或烷氧基；卤代基为选自氟、氯、溴和碘的取代基；且卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连4^的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一或多个碳原子被一或多个卣原子取代；前提是当R7]Sdh(，qr"、4为氢时，则R基团可以位于壹啉环的4位；以及前提是该细菌感染不是分枝杆菌感染。本发明也涉及一种治疗哺乳动物(尤其是温血哺乳动物，更尤其是人类)的细菌感染的方法，前提是该细菌感染不是分枝杆菌感染，该方法包含将有效量的本发明化合物给乎所述哺乳动物。式(Ia)和(Ib)的化合物是相互关连的，例如根据式(Ib)的化合物(R8等于氧代基)是式(Ia)的化合物(R2等于羟基)的互变等效物(酮-烯醇互变作用)。发明详述在本申请的框架内，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷氧基或氧代基取代。优选烷基为曱基、乙基或环己基甲基。前文或后文使用的所有定义中的烷基的相关实施方案是C卜6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如曱基、乙基、丙基、2-曱基-乙基、戊基、己基等。C,—6烷基的一个优选子集是Cm坑基，其代表具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如曱基、乙基、丙基、2-曱基-乙基等。在本申请的框架内，Ar为选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卣代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卣代烷基、烷氧基、面代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基。优选Ar为萘基或苯基，其各自任选被1或2个卣素取代基取代。在本申请的框架内，Het为单环杂环，其选自7V-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嚼唑基、异嚼唑基、p塞唑基、异噢唑基、吡"定基、嘧咬基、吡唤基和。达。秦基；或二环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲咪基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并异嚼唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基和苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选纟皮1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卣代基、羟基、烷基或烷氧基。优选Het为p塞吩基或呋喃基或吡咬基，最优选Het为呋喃基。在本申请的框架内，卤代基为选自氟、氯、溴和碘的取代基且卣代烷基为具有]至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一或多个碳原子被一或多个卣原子取代。优选卣代基为溴、氟或氯取代基且优选卣代烷基为多卣代(^.6烷基，其被定义为单-或多卣代基取代的C,-6烷基，例如带有一或多个氟原子的曱基(例如二氟曱基或三氟曱基)、1,1-二氟-乙基等。在卣代烷基或多卣代C,-6烷基的定义内，如果不止一个卣原子连接至烷基时，这些卣原子可相同或不同。在本申请的框架内，式(Ia)或(Ib)化合物的会啉环编号如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>基团可以位于该喹啉基团的任意可供取代的位置。Het的定义包括杂环的所有可能异构形式，如吡咯基包括1//-吡咯基及2//-吡咯基。如果未另外指明，前文或后文所提及的列于式(Ia)或(Ib)化合物的杂原子连接至式(Ia)或(Ib)分子的其余位置。因此，例如当Het为咪唑基时，其可为l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。从取代基引入环系统的直线指明该键可连接至任何适宜的环原子。药学上可接受的酸加成盐定义为包括式(Ia)或(Ib)化合物能够形成具治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述酸加成盐可以用适当的酸来处理碱形式的式(Ia)或(Ib)化合物而获得，适当的酸有例如无机酸，例如氢卣酸，特别是氢氯酸、氢溴酸；硫酸；硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基-苯磺酸、环己磺酸、2-羟基苯曱酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸和双羟萘酸。含有酸性质子的式(Ia)或(Ib)化合物可通过适当的有机与无机碱处理而转换成其具治疗活性的无毒碱加成盐形式。适当的碱式盐形式包括例如铵盐；碱金属盐与碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钾盐；有机碱(例如爷星青霉素、W-曱基-D-葡糖胺)的盐、海巴明(hydrabamine)盐及氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)的盐。反过来，所述酸或碱加成盐形式可通过适当的碱或酸处理而转换成游离形式。在本申请的框架内使用的术语加成盐也包括式(Ia)或(Ib)化合物所能够形成的溶剂化物以及它们的盐。该溶剂化物为例如水合物和醇化物。前面使用的术语"季铵"定义为可通过式(I)化合物的碱性氮和适当的季铵化剂之间的反应，由式(I)化合物形成的季铵盐，该季铵化剂为例如任选取代的烷基卣化物、芳基烷基卣化物、烷基羰基卣化物、Ar羰基囟化物、Het烷基卣化物或Het羰基卣化物，如曱基碘或千基碘。优选Het表示选自呋喃基或噻吩基的单环杂环，或选自苯并吹喃基或苯并噻吩基的二环杂环，单环和二环杂环各自可以任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自闺代基、烷基或Ar。优选该季铵化剂为烷基卣化物。也可以使用其他具有适当离去基团的反应物，例如三氟曱磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对曱苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电的氮。药学上可接受的反离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟曱磺酸根(triflate)、硫酸根、磺酸根。优选该反离子为碘离子。可以使用离子交换树脂引入选择的反离子。式(Ia)或(Ib)化合物和一些中间体化合物在它们结构中具有至少两个立构异构(stereogenic)中心，其可导致至少2个立体化学上的不同结构。本文所使用的术语"立体化学异构形式"一词系定义式(Ia)或(Ib)化合物可具有的所有可能立体异构形式。除另有提及或指明外，化合物的化学命名指所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体与对映体。尤其，手性中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺式-或反式-构型。式(Ia)或(Ib)化合物的立体化学异构形式很明显地将被包含在本发明的范畴内。依照CAS命名协议，当已知绝对构型的两个立构中心存在于一分子内时，会指定/或S描述符(以Cahn-Ingold-Prelog排序规则为基准)给编号最低的手性中心，即参考中心。第二个立构中心的构型使用相对描述符[i^，^]或[r，W]来指明,其中/*总是指定为参考中心且[/*/*]指的是具相同手性的中心，而[尺*,5*]指具有不同手性的中心。例如如果分子内编号最低的手性中心具有S构型且第二个中心为W，则立体描述符将被指定为S-[/气W]。如果使用"a"与"P":在环系统内具有最低环编号的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置总是被指定为处于由环系统所决定的平均平面的"a"位置。在该环系统内的其它不对称碳原子上的最高优先取代基位置相对于参考原子上的最高优先取代基位置，如果位于由环系统所决定的平均平面的同一侧上，则被称为"a"，或者如果位于由该环系统所决定的平均平面的另一侧上，则被称为"卩"。当指出一特定立体异构形式时，表示该形式基本上不含其它异构体，也即混合有少于50%、优选少于20%、更优选少于10%、甚至更优选少于5%、还优选少于2。/。且最优选少于1%的其它异构体。因此，当式(Ia)或(Ib)化合物例如被指定为(S)时，表示该化合物基本上不含(R)异构体。式(Ia)或(Ib)的化合物可#皮合成为对映体的外消旋混合物的形式，其可依照本领域已知的拆分程序而被彼此分离。式(Ia)或(Ib)中的外消旋化合物可通过和适宜的手性酸反应而转化为对应的非对映体的盐形式。该非对映体的盐形式可接着，例如通过选择性或分级结晶作用分离且通过碱使对映体从中释放。分离式(Ia)或(Ib)的化合物的对映体形式的另一方式涉及使用手性固定相的液相色谘。该纯立体化学异构形式也可衍生自适当起始原料的对应的纯立体化学异构形式，前提是该反应立体有选择地发生。优选如果需要一特定的立体异构体，则该化合物将以立体有选择的制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。式(Ia)或(Ib)的化合物的互变异构形式包括其中例如烯醇基团转化为酮基团(酮-烯醇互变作用)的那些式(Ia)或(Ib)中的化合物。式(Ia)或(Ib)化合物的iV-氧化物形式包含其中一或数个氮原子被氧化成所谓的7V-氧化物(特别是其中胺基的氮被氧化)的那些式(Ia)或(Ib)的化合物。本发明也包括根据本发明的具药学活性化合物的衍生化合物(通常称作"前药")，其将于活体内降解以生成根据本发明的化合物。比起其降解所形成的化合物，前药通常(但不总是)对靶受体具较低的效力。当所需化合物化学或物理性质使其给药困难或无效时，前药特别有用。例如所需化合物可能仅微量溶解，几乎不能传送过粘膜上皮，或其可能具有不需要的极短血浆半衰期。对前药的进一步讨论可参见Stella,V.J.等，"Prodrugs(前药)"，(药物传递系统)Z>wgDe//ve/j，函,1985，pp,112-176以及/>，(药物)，1985,29，pp.455-473。根据本发明的具有药学活性的化合物的前药形式一般是具有经酯化或酰胺化的酸性基团的式(Ia)或(Ib)的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其W-氧化物形式。包括在该类酯化酸性基团内的有具有式-COORX的基团，其中RX为C,，6烷基、苯基、千基或下列基团之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>酰胺化基团包括式-coNRyRZ的基团，其中Ry为H、d—6烷基、苯基或苄基且RZ为-OH、H、C^烷基、苯基或苄基。具有氨基的本发明的化合物可以用酮或醛(例如曱趁)衍化，以形成曼尼希碱。此石咸将以一级动力学于水溶液中水解。无论本文于何时使用，术语"式(Ia)或(Ib)化合物"的意思均包括其,氧化物形式、其盐、其季铵、其互变异构形式或其立体化学异构形式。那些为立体化学纯的式(Ia)或(Ib)化合物特别重要。本发明一个相关的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式和其7V-氧化物形式，其中R1为氢、卤代基、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p为等于1、2或3的整数；R2为氢；烷基；羟基；巯基；任选被氨基或单-或二(烷基)氨基或是式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10,且t为等于l或2的整数，以及虛线表示任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单-或二(烷基)氨基，其中烷基可以任选被一个或两个各自独立选自烷氧基或Ar或Het或吗啉基或2-氧代吡咯烷基取代；Het或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>的基团，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10,且t为等于1或2的整数，以及虛线表示任选的键；R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q为等于O、1、2、3或4的整数；X为直接键；W和R5各自独立为氢、烷基或千基；或R4和R5—起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡p各啉基、吡咯基、外匕哇烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、p比峻基、三唑基、派咬基、p比咬基、哌嗪基、咪哇烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡漆基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述环各自任选被烷基、卣代基、卣代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嗜啶基取代；为\的基团，其中s为等于O、1、2、3或4的整数，.r为等于l、2、3、4或5的整数，且R"为氢、卣代基、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或两个相邻的R11基团可与它们相连的苯环一起形成萘基；R7为氢、烷基、Ar或Het;R8为氢或烷基；R9为氧代基；或者R8与R9—起形成-CH-CH-N=l团；R'°为氢、烷基、氨基羰基、一-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一个或两个Het取代的烷基、被一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(喝-;烷基为具有1至6个^灰原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷氧基或氧代基取代；Ar为碳环，其选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基，各碳环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、离代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基；Het为单环杂环，其选自7V-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡。定基、嘧咬基、吡漆基和哒噢基；或二环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、笨并p塞唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)和苯并[l，3]二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卣代基、羟基、烷基或烷氧基；卣代基为选自氟、氯、溴和碘的取代基；且卣代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连4妻的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一或多个碳原子被一或多个囟原子取代。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R"为氢、卣代基、卣代烷基、幾基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中当W不为氬时，则W为氢，并且当R"不为氢时，则116为氢。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中116不为氢而117为氢。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中117不为氪而116为氢。优选本发明涉及式(Ia)和(Ib)化合物，其中R'为氢、卤代基、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；P为等于1、2或3的整数；R2为氢；烷基；羟基；任选被氨基或单-或二(烷基)氨基或是式、辟)》"^"^的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-RIG、O、S、N-R1G，且t为等于l或2的整数，以及虛线表示任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单-或二(烷基)氨基；Ar;Het、/，或；U的基团，其中Z为CH2、CH-R'°、O、S、N-R1()，且t为等于1或2的整数，以及虚线表示任选的键；R3为烷基、Ar、Ar-烷基或Het;q为等于0、1、2或3的整数；X为直接键或CH2;W和R5各自独立为氢、烷基或节基；或R4和R5—起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌溱基、吡唪基、吗啉基和硫代吗啉基，任选被烷基和嘧啶基取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>为氢或、的基团，其中s为等于0、1、2、3或4的整数，r为等于l、2、3、4或5的整数，且R"为氢、囟代基或烷基；或两个相邻的R"基团可与它们相连的苯环一起形成萘基；优选R"为氢、卣代基或烷基；r为等于1的整数R7为氢或Ar;R8为氢或烷基；R9为氧代基；或者R8与R9—起形成-CH-CH-N-基团；烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基取代；Ar为碳环，其选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基，各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卣代基、卣代烷基、氰基、烷氧基和吗啉基；Het为单环杂环，其选自W-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧咬基、吡溱基和哒噪基；或二环杂环，其选自喹啉基、异喹啉基、1,2,3，4-四氢异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并卩，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自闺代基、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代；和囟代基为选自氟、氯和溴的取代基；且卣代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连"l妄的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一或多个碳原子被一或多个卤原子取代。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R'为氢、卤代基、Ar、Het、烷基或烷氧基。更优选R'为氢、卣代基、烷基或Het。甚至更具体地R'为氢、卣代基或Het。最优选W为离代基，特别是溴。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中p等于l。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中112为氢；烷基；任选被氨基或单-或二(烷基)氨基、,，或是式U的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R1Q、O、S、N-R"，且t为等于l或2的整数，以及虚线表示任选的键；单-或二(烷基)氨基，其中烷基可任选被一个或两个各自独立选自烷氧基、/，力Z或Ar的取代基取代；Ar;Het或^的基团，其中Z为CH2、CH-R1Q、O、S、N-R1Q，t为等于l或2的整数，以及虚线表示任选的键。更优选W为烷氧基；Het;Ar;烷基；单-或二(烷基)氨基；其中烷基可任选被一个或两个各自独立选自烷氧基或Ar的取代基取代的Y泽)t单-或二(烷基)氨基;式^U的基团，其中Z为CH2、CH-R1Q、O、N-R1G，t为等于1或2的整数；被氨基或单-或二(烷基)氨基或是式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R'°、O、N-R1Q，且t为等于l或2的整数。甚至更优选112为烷氧基；Het;Ar;其中烷基可任选被一个或两个Ar取代基取代的单-或二(烷基)氨基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>的基团，其中Z为CH-Rm;t为等于2的整数；被氨基或,，单-或二(烷基)氨基或是式"u的基团取代的烷氧基，其中z为CH2且t为等于2的整数。最优选ie为烷氧基，例如曱氧基；Het、，(，或U的基团，其中Z为CH2、CH-R10、O、N-R'o且t为l或2;特别是W为烷氧基。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R为萘基、苯基或Het，各自任选被1或2个取代基取代，该取代基优选为囟代基或卣代烷基，最优选为卣代基。更优选R3为萘基、苯基、3,5-二卣代苯基、1，6-二卣代苯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基。甚至更优选R3为萘基、苯基、3,5-二卤代苯基、噻吩基、呋喃基或苯并呋喃基。最优选113为任选取代的苯基，例如3，5-二面代苯基，或萘基。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中q等于0、l或2。更优选q等于l。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R4和R5各自独立为氬或烷基，更优选氲、曱基或乙基，最优选曱基。优选本发明涉及前述相关实施方案中所4是及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R4和R5—起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团咪唑基、三唑基、哌啶基、哌。秦基和硫代吗啉基，任选被烷基、卣代基、卣代烷基、羟基、烷氧基、烷疏基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，优选被烷基取代，最优选被曱基或乙基取代。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物((》或其任何亚组，其中116为氬或、的基团，其中s为等于0、l或2的整数，优选为0或1;r为等于l或2的整数，优选为1;且R11为氢、卣代基或烷基，优选为氢或烷基。更优选W为式(R")r\的基团。最优选R"为节基或苯基。优选r为l且R"为氢。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中W为氢、烷基或Ar。更优选为氢或Ar，特别是氢或苯基。最优选W为氢。仅仅对于式(Ib)化合物，优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ib)化合物或其任何亚组，其中RS为烷基或氢，优选为氢，且R9为氧。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R"为氢、烷基、羟基、被一个或两个Het取代的烷基、被一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(O)-。更优选R^为烷基或Ar。最优选地R^为羟基、Het、被一个Het取代的烷基、被一个Ar取代的烷基。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的化合物或其任何亚组为式(Ia)化合物，其药学上可接受的酸加成盐或碱力。成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其7V-氧化物形式。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中X为直接4建。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中XisCH2。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中当RS为Het时，R3不是未取代的苯基。优选本发明涉及前述相关实施方案中所提及的式(Ia)或(Ib)化合物R3\^X—，OH(，q或其任何亚组，其中R基团位于4、5或8位，尤其是8位。一类相关的化合物是这些式(Ia)或(Ib)化合物，优选式(Ia)化合物，其药学上可接受的酸加成盐或;咸加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其7V-氧化物形式，其中R'为氢、闺代基、Ar、烷基或烷氧基；p=l;ie为氢、烷氧基或烷硫基；W为萘基、苯基或噻吩基，各自任选被1或2个选自卣代和卣代烷基的取代基取代；q=0、1、2或3;R4和RS各自独立为氪或烷基，或者114和115—起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团咪唑基、三唑基、哌咬基、哌嗪基和硫代吗啉基；W为氢、烷基或卣代基；r等于l且W为氢。另外，一类相关的化合物是这些式(Ia)或(Ib)化合物，优选式(Ia)化合物，其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其,氧化物形式，其中R'为氢、卣代基、烷基或Het，其中Het优选为吡咬基；W为烷基；任选被单-或、，)i十U二(烷基)氨基或的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R1()、0、N-R'°，优选Z为CH2，t为等于1或2的整数，且R10为氢、烷基、羟基、被一个或两个Het取代的烷基、被一个或两个Ar、，，十1f取代的烷基、Het-C(=0)-，优选R^为氯；Ar;Het;式r^的基团，其中Z为CH2、CH-R1Q、O、N-RIQ，t为等于l或2的整数，其中R"为氢、烷基、羟基、被一个或两个Het取代的烷基、被一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(=0)-;W为Ar，优选苯基或萘基，或者Het，优选瘗吩基、呋喃基、吡咬基、苯并呋喃基，所述Ar或Het各自任选被1或2个取代基取代，该取代基优选为卣代基；R"和R5各自为烷基，优选曱基；W为氢、苯基、千基或4-曱基节基；117为氢或苯基；W为氢；W为氧代基。特别是，式(Ia)或(Ib)化合物，优选式(Ia)化合物，其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其7V-氧化物形式，其中R'为氢、卣代基或Het，其中Het优选为吡啶基；R2为任选被单-或二(烷基)氨、，(，十N、,基或rU的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2，t为等于2的整数；单-或二(烷基)氨基，其中烷基任选被一个或两个Ar取代；*!U的基团，其中Z为N-R、t为等于2的整数；或者Het;R3为Ar,优选苯基或萘基，或Het，优选。塞吩基、呋喃基或苯并呋喃基，所述Ar或Het各自任选被1或2个取代基取代，该取代基优选为卤代基；114和115各自为烷基，优选曱基；W为氢、苯基或千基，特别是苯基或千基；RJ为氢。一个相关要的实施方案是前述相关实施方案所提及的式(Ia)或(Ib)染的药物中的用途。一个相关要的实施方案是前述相关实施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备治疗革兰氏阳性细菌感染的药物中的用途。一个相关要的实施方案是前述相关实施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备治疗革兰氏阴性细菌感染的药物中的用途。一个相关要的实施方案是前述相关实施方案所提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备治疗细菌感染的药物中的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物抗至少一种细菌，尤其是革兰氏阳性细菌的IC9()<15(il/ml;优选1(390<10pi/ml;更优选IC90<5|til/ml;IC9o值如下文所述测定。本发明优选的化合物是后面的实验部分描述的化合物64、8、46、12、10、24、9、13、22、33、20、65、19、59、54、26、66、67、49、48、70、71、21、6、45、2、5、4、1、3，其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。本发明还涉及以下化合物其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构开式、其互变异构形式或其N-氧化物形式。一般而言，细菌性病原体可分成革兰氏阳性或革兰氏阴性病原物一般被视为具有广i普活性。本发明的化合物被视为可有效对抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性的细菌性病原体。尤其，本化合物有效对抗至少一种革兰氏阳性细菌，优选对抗数种革兰氏阳性细菌，更优选对抗一或多种革兰氏阳性细菌和/或一或多种革兰氏阴性细菌。式(II)的中间体(其中W,代表卣代基)同样显示出抗菌活性。本发明化合物具有杀菌或抑菌活性。革兰氏阳性与革兰氏阴性需氧及厌氧菌的例子包括葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌；肠球菌属，例如粪肠球菌；链球菌属，例如肺炎链球菌、变异链球菌、酿脓链球菌；芽胞杆菌属，例如枯草芽胞杆菌(fia"7/ws李斯式氏菌属，例如单核球增生李斯式氏菌(丄&fer/amo"ocytogewes);嗜血详干菌属，例如流感嗜血杆菌；摩拉克氏菌属，例如卡他.摩拉克氏菌；假单胞菌属，例如绿脓杆菌CPwi/cfomo"waerMg/"asa);以及埃希氏菌属，例如大肠4干菌。革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌属、肠球菌属与链球菌属系尤其重要，这是由于极难治疗且一旦建立就很难从例如医院环境根绝的抗药菌林发展的缘故。该类菌抹的例子有抗二曱氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗二曱氧苯青霉素的凝血酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素肺炎链球菌及多重抗药性粪肠球菌(E"feracocc船々ec/t/m)。本发明的化合物也显现对抗抗药性菌抹的活性。本发明的化合物尤其有效于对抗金黄色葡萄球菌(包括抗药性金黄色葡萄球菌，例如抗二曱氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA))和肺炎链3求菌。尤其是，本发明化合物对于那些生存能力取决于F1F0ATP合成酶的恰当功能的细菌有效。不受限于任何理论，已提出本化合物的活性在于抑制FIFOATP合成酶，尤其是抑制FIFOATP合成酶中的F0复合体，更尤其是抑制FIFOATP合成酶中F0复合体的亚单元c，通过耗尽细菌的细胞ATP水平而导致细菌被杀死。无论前文或后文于何时使用，化合物可治疗细菌感染的意思是该化合物可治疗由一或多种菌林引起的的感染。无论前文或后文于何时使用，细菌感染不是分枝杆菌感染的意思是该细菌感染不为由一或多种分枝杆菌菌抹引起的感染。本发明化合物的确切剂量及给药频率取决于所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间及一般身体状况、给药模式以及该个体可能正在摄取的其它药物治疗，正如本领域技术人员所熟知的。而且显而易见，有效日剂量可根据受治疗患者的反应和/或根据开具本发明化合物处方的医生的评估而降低或增加。本发明的化合物可以以任选混合于药学上可接受的载体中的药学上可接受的形式来给予。化合物与包含化合物的组合物可通过例如外用、局部或全身性途径来给予。全身性施药包括将化合物引进体内组织的任何方法，例如鞘内、石更脑脊膜外、肌肉内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠及口服给药。欲给予抗菌剂的特定剂量和治疗持续期间可视需要调整。本化合物可治疗的细菌感染包括例如中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如中耳炎)、颅内静脉窦感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齿、牙床与粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠道感染、妇科感染、败血症、骨与关节感染、皮肤与皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、灼伤、手术的抗菌预防及免疫抑制患者(例如接受癌症化疗的患者或器官移植患者)的抗菌预防。鉴于式(Ia)或(Ib)化合物可有效对抗细菌感染，本化合物可和其它抗菌剂联合用药，以有效地对抗细菌感染。因此，本发明也涉及一种包含(a)式(Ia)或(Ib)化合物与(b)—或多种其它抗菌剂的组合，前提是一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。本发明也涉及一种用作为药品的包含(a)式(Ia)或(Ib)化合物与(b)一或多种其它抗菌剂的组合，前提是一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。本发明也包括药用组合物，其包含药学上可接受的载体与作为活性成分的治疗有效量的(a)式(Ia)或(Ib)化合物以及(b)—或多种其它抗菌剂，前提是一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。本发明也涉及如上所定义的组合或药用组合物用于治疗细菌感染的用途。，本发明的药用组合物可具有供给药用的各种药物形式。作为适当的组合物，可列举的有通常运用于全身性给药的所有组合物。为制备本发明的药用组合物，作为活性成分的有效量的特定化合物(任选为加成盐形式)与药学上可接受的载体紧密混合，该载体可视给药所需的制剂形式而采取众多不同的形式。这些药用组合物是适用于，尤其是口服给药或非经胃肠外注射的单元剂型所需要的。例如在制备呈口服剂型的组合物时，可运用任何常见的药用介质，在例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂与溶液的口服液体制剂的情况中，可使用例如水、二醇类、油、醇类等；或在散剂、丸剂、胶嚢与片剂的情况中，可使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂与胶嚢代表最有利的口服单位剂型，因其给药方便，在该情况中，显然使用固态药用载体。对于胃肠外组合物，载体通常包含无菌水，至少占大部分，尽管可包括例如有助于溶解度的其它成分。例如可制备其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的注射溶液。也可制备注射悬浮液，在该情况中，可使用适当的液态载体、助悬剂等。也包括意欲在临用前不久转变成液态形式制剂的固态形式制剂。视给药模式而定，药用组合物优选包含0.05至99%重量、更优选0.1至70%重量的活性成分以及1至99.95%重量、更优选30至99.9%重量的药学上可接受的载体，所有百分比均以全部组合物为基准。当作为组合药物给出时，式(Ia)或(Ib)化合物与(b)其它抗菌剂的重量比可由本领域技术人员决定。该比例与确切剂量及给药频率取决于所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物与其它抗菌剂、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间及一般身体状况、给药模式以及该个体可能正在摄取的其它药物治疗，这是本领域技术人员所熟知的。而且显然，有效日剂量可视受治疗患者的反应和/或视开具本发明化合物的处方的医生的评估而降低或增力口。式(Ia)或(Ib)化合物及一或多种其它抗菌剂可合并于单一制剂中或它们可于分开的制剂中配制，以使它们可同时、分别或连续给予。因此，本发明也涉及一种产品，其含有(a)式(Ia)或(Ib)化合物和(b)—或多种其它抗菌剂，前提是所述一或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂，该产品作为供同时、分别或连续用于治疗细菌感染的联合制剂。该药用组合物可另外含有本领域已知的各种其它成分，例如润滑剂、稳定剂、緩沖剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。尤其有利的是将前述药用组合物配制成单位剂型，以便于给药且剂量均一。本文所使用的单位剂型是指适宜作为单位剂量的物理性分离单位，各单位含有经计算的可与所需药用学载体混合而产生所需治疗效果的预定量的活性成分。此类单位剂型的例子有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶嚢、丸剂、散剂包装、糯米纸嚢剂(wafers)、栓剂、注射溶液或悬浮液等及其分散的多个包装。根据本发明的化合物的每日剂量将当然随所用的化合物、给药模式、所需疗效及为适应症的细菌疾病而变4匕。可和式(I)化合物联合用药的其它抗菌剂为本领域已知的抗菌剂。其它抗菌剂包含具P-内酰胺基团的抗生素，例如天然青霉素、半合成青霉素、天然头孢菌素、半合成头孢菌素、头霉素(cephamycins)、1-氧头孑包烯类(1-oxacephems)、克4立维酸、青霉烯类(penems)、碳青霉烯类、诺卡菌素、单环p-内酰胺类(monobactams);四环霉素、脱水四环霉素、蒽环霉素(anthracyclines);氨基糖苷；核苷，例如7V-核苷、C-核苷、碳环核苦、杀稻痕菌素S(blasticidinS);大环内酯，例如12-元环大环内酯、14-元环大环内酯、16-元环大环内酯；安莎霉素；肽，例如博来霉素、短杆菌肽(gmmicidins)、多粘菌素、杆菌肽(bacitracins)、含有内酯键的大环肽抗生素、；改线菌素、两性霉素(amphomycin)、巻须霉素(capreomycin)、偏端霉素、持久杀菌素、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维及尼霉素(virginiamycin);放线菌酮(cycloheximide);环丝氨酸；拟青霉素；抗癌霉素A(sarkomycinA);新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素；烟曲霉素；莫能霉素；硝吡咯菌素(pyrrolnitrin);磷霉素；梭链孢酸(ftisidicacid);D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔类(enediynes)。可和本发明式(Ia)或(Ib)化合物联合用药的特定抗生素有，例如千基青霉素(钾、普鲁卡因、苄星青霉素G)、苯氧基曱基青霉素(钾)、苯氧乙基青霉素钾、苯氧丙基青霉素林、羧千青霉素(二钠、苯基钠、二氢茚基钠)、磺节青霉素(sulbenicillin)、羧噻吩青霉素二钠、二曱氧苯青霉素钠、苯唑青霉素钾盐、氯苯唑青霉素钠(cloxacillinsodium)、双氯青霉素(dicloxacillin)、氟氯西林、氨节青霉素、美洛西林(mezlocillin)、氧哌嗪青霉素钠(piperacillinsodium)、阿莫西林、环青霉素(ciclacillin)、海他西林(hectacillin)、舒巴坦钠(sulbactamsodium)、盐酸酞氨青霉素(talampicillinhydrochloride)、盐酸氨千青霉素曱戊酉旨(bacampicillinhydrochloride),匹美西林(pivmecillinam)、头孢氨千、头孢克罗、头孢甘酸、头孢羟氨节、头孢环己締(cephradine)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢p比硫钠(cephapirinsodium)、p塞吩头孢菌素钠(cep卣代thinsodium)、氰乙酰头孢菌素(cephacetrilesodium)、头孢石黄咬钠(cefsulodinsodium)、头孢利定(cep卣代ridine)、头孢三。秦、头孢咪酮钠(cefoperazonesodium)、头孑包羟唾(cefamandole)、盐酸vefotiam、头孑包口坐淋钠、头孑包p坐肝钠(ceftizoximesodium)、头孑包p塞將钠(cefotaximesodium)、盐酸头孢曱肟、头孢氨呋肟(cefuroxime)、头孢三溱噻肟(ceftriaxonesodium)、头孢p塞曱羧將、头孢曱氧霉素、头孢氰唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、羟羧氧酰胺菌素(latamoxef)、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南(aztreonam)、四环霉素、盐酸金霉素、去曱金霉素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、二曱胺四环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素(tobramycin)、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺霉素、核糖霉素、硫酸新霉素、^危酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、盐酸大观霉素、^f危酸阿司米星、维利霉素(validamycin)、春雷霉素、多氧霉素(polyoxin)、杀稻瘋菌素S、红霉素、依托红霉素(erythromycinestolate)、磷酸竹桃霉素、三乙酰基竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、杆菌肽、硫酸多粘菌素E、多粘菌素E曱磺酸钠、恩拉霉素(enramycin)、米卡霉素、维吉霉素、硫酸巻曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、倍司他汀、胃酶抑素(pepstatin)、莫能星、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素(mithramycin)、林可霉素、克林霉素(clindamycin)、盐酸棕榈酸克林霉素、黄霉素(flav叩hospholipol)、环丝氨酸、培西洛星(pecilocin)、灰黄霉素、氯霉素、椋榈酸氯霉素、丝裂霉素C、吡咯尼群、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、硫姆林(tiamulin)、西卡宁(siccanin)。通用制备方法本发明的化合物通常可以通过一系列步骤制备，各步骤均是本领域技术人员已知的。式(Ia)化合物可以通过将式(II)的中间体(其中W,表示适当的离去基团，例如囟代基，如氯取代基等)和H-R"或R"-H的合适盐，任选在适当溶剂(例如醇，如曱醇等；乙腈)及任选在适当碱(例如KOH、碳酸二钾)存在下进行反应而制备，在该式(Ia)化合物中，W表示烷氧基；、,，,，的基团，其中t和Z如上述定义；被"^U的基团取代的烷氧基，其中t和Z如上述定义；单-或二(烷基)氨基，其中烷基可任选被一个或二个各自独立选自烷氧基或Ar或Het或吗啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；该W表示为R2且该化合物由式(Ia-l)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(la-1)式(Ia)化合物(其中112表示Het或烷基，该R2由R"表示，且该化合物由式(Ia-2)表示)可以通过将式(II)的中间体和R2b-B(OH)2,在适当的催化剂(例如Pd(PPh3)4)和适当溶剂(例如二曱醚或醇如曱醇等)和适当的碱(例如碳酸二钠或碳酸二钾)存在下进行反应而制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>V(,a-2)式(Ia)化合物(其中f表示Het，例如吡咬基，该R2由Het表示，H一V且该化合物由式(Ia-3)表示)可以通过将式(II)的中间体和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在适当的催化剂(例如Pd(PPh3)4)和适当溶剂(例如二曱醚或醇如甲醇等)和适当的碱(例如碳酸二钠或碳酸二钾)存在下进行反应而制备。式(Ia)化合物(其中X为直4妾键，该中间体化合物由式(Ia-4)表示)可以通过将式(ni)的中间体(其中W2表示适当的离去基团，例如卣代基，如溴、氯取代基等)和式(IV)的中间体，在适当的偶合剂(例如正丁基锂、仲丁基锂)存在下，和适当溶剂(例如四氢呋喃)存在下，及任选适当的碱(例如2，2,6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二异丙基胺或三曱基乙二胺)存在下进行反应而制备。式(Ib)的化合物(其中W表示氧代基)可以通过将式(n)的中间体和适当的酸(例如HC1)在适当的溶剂(例如四氢呋喃)存在下进行反应制备。式(Ia)或(Ib)化合物(其中X表示CH2，该化合物由式(Ia-5)或(Ib-I)表示)，可以通过将式(XX)或(XXI)的中间体和式(IV)的中间体在适当的偶合剂(诸如正丁基锂、仲丁基锂)存在下，和在适当的溶剂(例如四氪呋喃)存在下，及任选适当的石威(例如2,2,6,6-四曱基哌咬、NH(CH2CH2CH3)2、N,N-二异丙基胺或三曱基乙二胺)存在下进行反应而制备。在上述反应中，可以将所得的式(Ia)或(Ib)化合物分离，并且在需要时，根据本领域通常已知的方法进行纯化，该方法例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和层析分离。在式(Ia)或(Ib)化合物结晶出来的情况下，可以通过过滤进行分离。另外，可以添加适宜的溶剂(例如水；乙腈；醇，例如曱醇、乙醇；和所述溶剂的组合)促使结晶。或者，也可以将反应混合物蒸发干燥，接着通过层析法(例如反相HPLC、快速层析法，等等)纯化残留物。反应混合物也可以通过层析法纯化而不事先蒸发溶剂。式(Ia)或(Ib)化合物也可以通过蒸发溶剂，然后在适当的溶剂(例如水；乙腈；醇，如曱醇；以及所述溶剂的组合)中重结晶而进行分离。本领域技术人员将知道应该使用的方法和最适合使用的溶剂，或者它属于寻找最适当分离方法的常规实验法。可以根据本领域已知的基团转换反应，通过将(Ia)或(Ib)化合物彼此转化而制备式(Ia)或(Ib)化合物。可以根据本领域已知的用于将三价氮转为其N-氧化物形式的方法，将式(Ia)或(Ib)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通常可以通过将式(Ia)或(Ib)的物质和适当的有机或无机过氧化物反应而进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧4匕物包括例如过氧化氢、石咸金属或石威土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可以包括过氧化酸，例如过氧化苯曱酸(benzenecarboperoxoicacid)，或卣代过氧化苯曱酸如3-氯过氧化苯甲酸，过氧链烷酸(peroxoalkanoicacid)如过氧乙酸，烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物。适当的溶剂为，例如水、低级醇如乙醇等、烃如曱苯、酮如2-丁酮、由代烃如二氯曱烷，以及这些溶剂的混合物。式(Ia)化合物(其中W表示囟代基，该化合物由式(Ia-6)表示)通过<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>和^，在适当的催化齐'J(例如Pd(PPh3)4)、适当溶剂(例如二曱醚或醇如曱醇等)和适当的碱(例如碳酸二钠或碳酸二钾)存在下进行反应，可以转化为式(Ia)化合物，其中W表示Het，例如吡啶基，该化合物由式(Ia-7)表示。式(Ia-6)化合物通过和Sn(CH3)4在适当的催化剂(例如Pd(PPh3)4)、适当的溶剂(例如曱苯)存在下，也可以转化为式(Ia)化合物(其中R'表示甲基)，该化合物由式(Ia-8)表示。本发明的一些式(Ia)或(Ib)化合物和一些中间体可以由立体化学异构体形式的化合物组成。利用本领域已知的方法可以获得所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体形式。例如通过诸如选择结晶或层析方法(例如逆流分配、液相色i普等方法)的物理方法可以分离非对映异构体。对映异构体可以通过以下方法由外消旋混合物获得首先用Sn(CH3)4适当的拆分剂(例如手性酸)将所述外消旋混合物转变为非对映异构盐或化合物的混合物；然后通过例如选择结晶或层析方法(例如逆流分配、液相色谱等方法)物理分离所述非对映异构盐或化合物的混合物；最后将该分离的非对映异构盐或化合物转变为相应的对映异构体。纯立体化学异构体形式也可以由适当的中间体和原料的纯立体化学异构体形式获得，条件是该介入反应(interveningreaction)立体定向发生。分离式(Ia)或(Ib)化合物和中间体的对映异构体形式的可替换的方式包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。应理解，在上述或下面的制备中，可以从反应介质中分离反应产物，在需要时，依照本领域通常已知的方法(例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和层析分离)进一步进行纯化。中间体和原料中的一些是已知化合物并且可以购买或可以根据本领域已知的方法或或者WO2004/011436或WO2005/070430中描述的方法制备，该国际专利公开通过引用并入本文。式(II)中间体(其中X为直接键，该中间体由式(II-a)表示)可以通过式(V)中间体(其中W,如上定义)和式(IV)中间体在适当的偶合剂(如正丁基锂、仲丁基锂)存在下，和适当溶剂(例如四氢呋喃)存在下，及适当的碱(例如2，2，6,6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二异丙基胺或三甲基乙二胺)存在下进行反应而制备。式(II)中间体(其中X表示CH2，该中间体由式(II七)表示)可以通过式(VI)中间体和式(IV)中间体在适当的偶合剂(如正丁基锂、仲丁基锂)存在下，和适当溶剂(例如四氬吹喃)存在下，及适当的石威(例如2,2，6，6-四曱基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N,N-二异丙基胺或三曱基乙二胺)存在下进行反应而制备。知的常规反应步骤制备的化合物。例如式(V)中间体可以通过下面的反应方案(1)制式(II)中间体(其中R1为氢，该中间体由式(II-c)表示)可以通过式(V)中间体(其中Ri为卣代基，该中间体由式(V-a)表示)和式(IV)中间体在适当的强碱(如正丁基锂、仲丁基锂)存在下，和适当溶剂(例如四氢呋喃)存在下进行反应而制备。(V-b)其中所有变量如式(Ia)中定义。反应方案(l)包括步骤(a)，其中适当取代的苯胺和适宜的酰氯如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或对氯苯丙酰氯，在适当的碱(如三乙胺)和适当的反应-惰性溶剂(例如二氯曱烷或二氯乙烷)存在下反应。该反应可以方便地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下一步骤(b)中，步骤(a)得到的加合物和磷酰氯(POCl3)在合适的溶剂(例如MAA-二曱基曱酰胺)存在下反应(Vilsmeier-Haack曱酰化，随后环化)。该反应可以方便地在室温至回流温度的温度范围内进行。显然在前述和下面的反应中，反应产物可以从反应介质中分离，在需要时，依照本领域通常已知的方法(如萃取、结晶和层析分离)进一步进行纯化。另外，显然以一种以上对映异构体形式存在的反应产物可以通过已知的方法，特别是制备层析法(如制备HPLC)进行分离。通常，式(Ia)和(Ib)化合物可以分离为它们的异构体形式。式(V-a)中间体(其中W,表示氯代)可以通过将式(VII)中间体和P0C13进行反应而制备，该中间体由式(V-a-1)表示。式(VII)中间体可以通过将式(VIII)中间体和4-曱基苯磺酰氯在适当的溶剂(例如二氯甲烷)和适当的碱(例如碳酸二钾)存在下进行反应而制备。式(vm)中间体可以通过将式(IX)中间体和适当的氧化剂(例如3-氯过氧化苯甲酸)，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)存在下进行反应而制备。4-曱基苯璜酰氯式(IX)中间体(其中R6为氢且R7为苯基，该中间体由式(IX-a)表示)可以通过将式(X)中间体和3-氯-l-苯基-l-丙酮在适当的酸(例如氢氯酸、六水合氯化铁、氯化锌)和合适的溶剂(例如乙醚)及合适的醇(例如乙醇)存在下进行反应而制备。式(IX)中间体(其中R为氢且RS为式、的基团，其中s为等于1的整数，该中间体由式(IX-b)表示)可以通过将式(XI)中间体在二苯醚存在下反应而制备。式(IV)中间体是可以购买或可以根据本领域通常已知的常规反应步骤制备的化合物。例如式(IV)中间体化合物可以通过下面的反应方案(2)制备，其中q等于l，该中间体由式(IV-a)表示反应方案2反应方案(2)包含步骤(a),其中使适当的RS与适当的酰氯(例如3-丙酰氯或者4-氯丁酰氯)，在适宜的路易斯酸(例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)和适宜的反应惰性溶剂(例如二氯曱烷或二氯乙烷)存在下进4亍Friedel-Craft反应。该反应可以方使_地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下一步骤(b)中，通过使步骤(a)中获得的中间体化合物与适宜的胺HNR4R5反应，将氨基(例如-NR4115)引入。式(IV-a)中间体还可以通过将式(XIV)中间体和HC(=0)H及适当的氨基HNR4R5(例如NH(CH3)2.HC1)在适当的溶剂(例如醇，如曱醇、乙醇等)和适当的酸(例如氢氯酸)存在下进行反应而制备。R3~G(=0)-CH3+HC(-O)H+NHR4R103人A,R4(IV國a)式(VI)中间体(其中Wt表示卣代基，该中间体由式(VI-a)表示)可以通过将式(XV)中间体和P0C13在千基三乙基氯化铵(相转移剂)和适当的溶剂(例如乙腈)存在下进行反应而制备。广)8式(XV)中间体(其中116表示、的基团，其中s等于l，该中间体由式(XV-a)表示)可以通过将式(XVI)中间体和NH2-NH2在适当的碱(例如氢氧化钾)和适当的溶剂(例如1,2-乙二醇)存在下进行反应而制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>是式(XVI)中间体，可以通过l-(2-氨基苯基)乙酮和卩-氧代苯丙酸乙酯反应而制备。式(iii)中间体(其中W表示d-6烷氧基，该中间体由式(m-a)表示)可以通过将式(xvii)中间体和适当的Cw烷基o-盐在适当的溶剂(例如相应的c,-6烷基oh)存在下进行反应而制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>)式(xvii)中间体可以通过式(xvni)中间体和poci3反应而制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(A，)8(xvin)中间体(其中117为氢且116表示的基团，其中s为等于o的整数，该中间体由式(XVIII-a)表示)可以通过式(XIX)中间体在A1C13和适当的溶剂(例如氯苯)存在下环化而制备。在式(ni)中间体中，r1取代基可表示为卣代基，然后该卣代基团ha、f7可以取代W2离去基团。所述式(III)中间体由式R表示。式(XX)中间体(其中R2表示C^烷氧基，该中间体由式(XX-a)表示)可以通过将式(VI-a)中间体和C,，6烷氧基Na在适当的醇(如Cw烷基OH)中反应而制备。以下实施例说明本发明而并非限制本发明。实验部分在某些化合物中，其中立构碳原子的绝对立体化学构型并没有以实验测定。在这些情况中，第一个被分离出来的立体化学异构形式被称作"A"，而第二个被称作"B",没有进一步论及确实的立体化学构型。然而，本领域技术人员可使用本领域已知方法，例如X光衍射来确切地鉴定所述"A"和"B"异构形式。下面详细地描述分离方法。对于本发明化合物的合成，参考WO2005/070430,其通过引用并入本文。下文，术语"M.P"表示熔点，"DIPE，，表示二异丙醚，"DMF"表示N,N-二曱基曱酰胺，"THF，，表示四氬呋喃，"EtOAc"表示乙酸乙酯，"DCM"表示二氯甲烷。A.中间体化合物的制备实施例Al中间体1的制备在室温下，将苯丙酰氯(0.488mol)逐滴加至4-溴苯胺(0.407mol)的Et3N(70ml)和DCM(700ml)溶液中并将该混合物于室温搅拌过夜。将该混合物倒进水和浓NH4OH中，并以DCM萃取。干燥(MgS04)有机层，过滤并蒸发溶剂。使残余物自乙醚中结晶。使残余物(119.67g)溶于DCM并用HCl1N洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发溶剂。产量107.67g中间体1(87%)。实施例A2中间体2的制备将三氯氧化磷(1.225mol)于10°C逐滴加至DMF(0.525mol)中。然后于室温下加入中间体1(0.175mol)。4吏混合物于80°C搅拌过夜、倾倒于冰上并以DCM萃取。将有机层干燥(MgS04),过滤并蒸发溶剂。未进一步纯化直接使用该产物，得到77.62g中间体2(67%)。实施例A3将在含30%MeONa的MeOH溶液(222.32ml)的中间体2(0.233mol)和MeOH(776ml)的混合物搅拌并回流过夜，然后倒在水上并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04),过滤并蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱层析法纯化(洗脱液DCM/环己烷20/80，然后100/0;20-45(im)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到"g中间体3(33。/。)。冲艮据上述方法制备以下中间体。中间体29b)中间体4的制备将中间体2(0.045mol)在含21%EtONa的EtOH中的溶液(50ml)和EtOH(150ml)的混合物搅拌并回流12小时。将混合物倒在冰上并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04),过滤并蒸发溶剂，得到15.2g中间体4(980/0)。实施例A4a)中间体5的制备在室温将氯化铝(1.31mol)加入iV-(3-溴苯基)-a-(苯基亚曱基)苯乙酰胺(0.1311mol)在氯苯(500ml)中的混合物中。将混合物搅拌并回流3小时，然后冷却至室温，倒入水水中并过滤。用H20洗涤滤液，然后用环己烷洗涤并干燥，得到35.5g中间体5(95%)。b)中间体6和中间体7的制备中间体6中间体7将中间体5(0.2815mol)在三氯氧化磷(320ml)中的混合物搅拌并回流1小时，然后冷却至室温并蒸发溶剂至干燥。将残留物溶于H20。用DCM萃取混合物。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤，并蒸发溶剂至干燥。通过硅胶柱层析法纯化残留物(58.2g)(洗脱液曱苯/环己烷80/20;15-35pm)。收集两个级分并蒸发溶剂，得到21g中间体6和34.5g中间体7。c)中间体8的制备将中间体6(0.0659mol)和30%MeONa的MeOH溶液(0.329mol)在MeOH(300ml)中的混合物搅拌并回流2天，然后冷却至室温，倒入冰水中并过滤。用h20洗涤滤液并干燥，得到19g中间体8(92%)。实施例A5搅拌5-溴-lH-吲咮-2,3-二酮(0.28mol)在3NNaOH(650ml)中的混合物并在80°C加热30分钟，然后冷却至室温。加入苯丙醛(0.28mol),然后将混合物搅拌并回流过夜。使混合物冷却至室温并用HOAc酸化直到pH5。滤出沉淀物，用H20洗涤并(真空)干燥，得到50g中间体9(52%)。b)中间体IO的制备搅拌中间体9(0.035mol)在I,l'-氧联二苯(IOOml)中的混合物并在300。C加热8小时，然后冷却至室温。该步骤进行四次。合并该四次的混合物，然后通过硅胶柱层析法纯化(洗脱液DCM/MeOH100/0,然后99/1)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到25.6g中间体10(61%)。实施例A6a)中间体11的制备将HCl/乙醚(30ml)加入4-溴苯胺(0.139mol)在EtOH(250ml)中的溶液中，并将混合物搅拌30分钟。加入六水合氯化铁(0.237mol)，然后加入氯化锌(0.014mol)，并在80。C搅拌混合物30分钟。加入3-氯-1一苯基_1-丙酮(0.146mol)并在80。C搅拌混合物一整夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用水，然后用10。/。K2C03洗涤有机层，干燥(MgS04)，滤出并蒸发。通过硅胶柱层析法(35-70nm)上纯化残留物(25g)(洗脱液DCM/MeOH100/0，然后97/3)。收集并蒸发纯的级分，得到17.5g中间体11(44%)。b)中间体12的制备在室温将3-氯过氧化苯曱酸(0.12mol)逐份添加至中间体11(0.0598mol)在DCM(200ml)中的溶液中，并在室温搅拌混合物一整夜。加入K2C0310%,将有机层滗出，干燥(MgS04)，滤出并蒸发，直到留下体积为150ml的中间体12。c)中间体13的制备在室温将4-曱基苯磺酰氯(0.075mol)逐份添加至中间体12(0.0598mol)在10%K2C03溶液(150ml)和DCM(150ml)中的溶液中，并在室温搅拌混合物一整夜。加入乙醚并过滤。用乙醚洗涤沉淀物并蒸发至干燥，得到14g中间体13(78%)。d)中间体14的制备将中间体13(0.047mol)在三氯氧化磷(150ml)中的混合物搅拌并回流48小时。蒸发混合物，残留物溶于NH40H并用DCM萃取。将有机层干燥(MgS04)，过滤并蒸发，得到13g中间体14(87%)。实施例A7a)中间体15的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>将1-(2-氨基苯基)乙酮(0.37mol)和|3-氧代苯丙酸乙酯(1.48mol)的混合物在180°C搅拌过夜。使混合物降至室温。滤出沉淀物，用乙醚洗涤并干燥。使残留物自DIPE中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到56.6g中间体15(58%)。b)中间体16的制备将中间体15(0.076mol)和耕(0.76mol)在1,2-乙二醇(240ml)中的混合物在100。C搅拌1小时。加入KOH(0.266mol)。在180。C搅拌混合物过夜。加入水。酸化混合物并用DCM萃取。分离有^L层，千燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。使残留物(12.05g)自DIPE中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到4.74g中间体16。c)中间体17的制备在80。C将三氯氧化磷(0.057mol)緩慢加入至中间体16(0.019mol)和节基三乙基氯化铵(0.0532mol)在乙腈(50ml)中的混合物中。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。将混合物倒入冰和Na2(X)310%中并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂，得到4.08g中间体17。d)中间体17a的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>将中间体17(0.0153mol)和甲醇钠(30wt。/。的MeOH溶液，7ml)在MeOH(35ml)中的混合物在80°C搅拌24小时。加入水。用EtOAc萃取混合物。分离有机层。用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂至干燥。使残留物自二异丙基醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量:2.77g中间体17a(69%)。实施例A8a)中间体18和中间体19的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在0°C搅拌氯化铝(0.257mol)和3-氯丙酰氯(0.234mol)在1，2-二氯乙烷(IOOml)中的混合物。加入萘(0.234mol)的1，2-二氯乙烷(100ml)溶液。将混合物在0。C搅拌1小时并倒入水水中。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂.残留物(56g)通过^圭胶柱层析法纯化(洗脱液环己烷/DCM60/40;20-45fim)。收集两个级分并蒸发溶剂，得到2级分，即31g的级分l(为中间体18(61%))和14g的级分2。将级分2溶于DIPE中，然后过滤出所得的沉淀物并进行干燥，得到8.2g中间体19。b)中间体20的制备将中间体18(0.0137mol)、丛曱基苯曱胺(0.015mol)和K2C03(2g)在乙腈(100ml)中的混合物在80。C搅拌2小时。加入水。用DCM萃取混合物。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂，得到4.2g中间体20(100%)。实施例A9中间体21的制备将1-(3,5-二氟苯基)乙酮(0.013mol),含曱醛(0.05mol)和N-甲基曱胺盐酸盐(0.052mol)在浓HCi(0.1ml)/EtOH(20ml)中的混合物在80。C下，搅拌20小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂至干燥。将残留物溶于3NHC1中。将混合物用乙醚洗涤，用K2C03碱化并用乙醚萃取。分离有机层，干燥(MgS04),过滤和蒸发溶剂，得到2g中间体21。实施例A10a)中间体22和中间体23的制备中间体22中间体22在-10。C、N2流下将1.6M丁基锂(0.12mol)滴加至2，2，6,6-四曱基哌啶(0.12mol)的THF(200ml)溶液中。将混合物在-10。C搅拌20分钟，然后冷却至-70。C。添加中间体2(0.1mol)在THF(IOOml)中的混合物。将混合物在-70。C搅拌45分钟。加入3-(二曱基氨基)-l-苯基-1-丙酮(0.1mol)的THF(IOOml)溶液。将混合物在-70。C搅拌1小时，降至-50。C并水解。在-50。C加入H2O(100ml)。将混合物在室温搅拌30分钟并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤并蒸发溶剂。将残留物溶于EtOAc中。滤出沉淀物，用EtOAc和乙醚洗涤并真空干燥，得到4g中间体23(8%)。蒸发母液层(motherlayer)。通过硅胶柱层析法纯化残留物(26g)(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1;15-40|am)。收集所需级分并蒸发溶剂。使残留物自乙醚中结晶。滤出沉淀物并千燥，得到lg中间体22。根据上述方法制备以下中间体。中间体30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>中间体31<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>b)中间体24的制备在-20。C、N2流下将1.6M丁基锂(0.0094mol)滴加至2,2，6,6-四甲基哌啶(0.0094mol)在THF(20ml)中的混合物中。将混合物在-20。C搅拌20分钟，然后冷却至-70。C。加入6-溴-2-氯-3-苯基喹啉(0.0062mol)的THF(40ml)溶液。将混合物在-70。C搅拌1小时。加入中间体21(0.0094mol)的THF(25ml)溶液。将混合物从-70。C至室温搅拌18小时。加入H20和EtOAc。有才几层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(4.3g)(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1;10jxm)。收集纯的级f分并蒸发溶剂，得到0.77g中间体24(23%)。根据上述方法制备以下中间体。中间体32<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>在-10。C、N2流下将1.6M丁基锂(0.029mol)滴加至7V-丙基-l-丙胺(0.029mol)的THF(50ml)溶液中。将混合物搅:伴20分钟，然后冷却至-70。C。加入中间体2(0.024mol)的THF(30ml)溶液。将混合物在-70。C搅拌1小时。加入3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(0.029mol)的THF(20ml)溶液。将混合物在-70。C搅拌1小时，然后升至-20。C并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH96/4/0.1;20-45(im)。收集纯的级份并蒸发溶剂。使残留物(4.65g)自DIPE中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到2.7g中间体28(M.P.:168。C)。蒸发母液层，得到另外1.7g中间体28。d)中间体25的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在-20。C、N2流下将1.6M丁基锂(0.0112mol)滴加至A^-(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.0112mol)的THF(20ml)溶液中。将混合物在-20。C搅拌30分钟，然后冷却至-70。C。加入中间体17(0.0094mol)的THF(20ml)溶液。将混合物搅拌45分钟。加入中间体21(0.0112mol)的THF(IOml)溶液。将混合物在-70。C搅拌2小时，倒入-30。C的水中并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(4g)(洗脱液DCM/MeOH98/2;15-40pm)。收集纯的级份并蒸发溶剂。使残留物(3g)自DIPE中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到1.94g中间体25(43。/。)(M.P.:140°C)。e)中间体26的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在-30。C、N2流下将1.6M丁基锂(0.013mol)滴加至iV-(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.013mol)的THF(20ml)溶液中。将混合物在-20。C搅拌30分钟，然后冷却至-70。C。加入2-氯-4-曱基-3-苯基喹啉(0.011mol)的THF(20ml)溶液。将混合物搅拌45分钟。加入中间体21(0.013mol)的THF(IOml)溶液。将混合物在-70。C搅拌2小时，倒入水中并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(5g)(洗脱液DCM/MeOH98/2;15-40pm)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到4g中间体26(78%)。f)中间体27的制备在-70。C、N2流下将1.6M丁基锂(在己烷中)(0.0075mol)滴加至中间体14(0.0062mol)在THF(20ml)中的混合物中。将混合物在-70。C搅拌1小时。在-70。C加入中间体21(0.0075mol)的THF(10ml)溶液。将混合物从-70。C至室温搅拌18小时。加入&0。用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(3g)(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1;15-40|_im)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到1.1g中间体27(39%).根据上述方法制备以下中间体。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>B.最终化合物的制备实施例Bla)化合物1的制备在-70。C、N2流下将1.6M丁基锂(0.0019mol)滴加至中间体8(0.0016mol)在THF(5ml)中的混合物中。将混合物在-70。C搅拌1小时。加入中间体21(0.0019mol)的THF(2ml)溶液。加入H20。用DCM萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.1;10|am)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到0.2g化合物1(28%,MH+:449)。根据上述方法制备下面的最终化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在-20。C、N2流下将1.6M丁基锂(0.0035mol)滴加至A^(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.0034mol)的THF(lOml)溶液中。将混合物在-20。C搅拌20分钟，然后冷却至-70。C。加入中间体(0.0029mol)的THF(10ml)溶液。将混合物在-70。C搅拌2小时。在-70。C加入中间体21(0.0032mol)的THF(10ml)溶液。将混合物在-70。C搅拌3小时，倒入水水中并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Mgsao，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(1.4g)(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH99/1/0.1;15-40pm)。收集所需的级份并蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(0.968g)(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.2;15-40|im)。收集纯的级份并蒸发溶剂。干燥残留物，得到0.151g化合物7(11。/。，油状物，NMR确定结构)。实施例B2a)化合物8的制备在室温将30%MeONa溶液(2ml)添加至中间体23(0.002mol)在MeOH(2ml)中的混合物中。将混合物搅拌并回流过夜，倒在水上并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(0.62g)(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.5;15-40hjii)。收集纯的级份并蒸发溶剂。得到的残留物(0.39g)自DIPE中结晶.滤出沉淀物并干燥，得到0.15g化合物8(M.P.:66。C)。根据上述方法制备下面的最终化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>(b)化合物17的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>将中间体25(0.0004mol)和吡咯烷(0.0021mol)的混合物在卯。C搅拌过夜，然后倒入H20中并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(0.18g)(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.1;10|im).收集所需的级份并蒸发溶剂，得到0.043g化合物17(20%，MH+:516)。根据上述方法制备下面的最终化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>化合物20(MH+:579)(J)《S化OH"、c)化合物21的制备将中间体26(0.0006mol)、苯基硼酸(0.0019mol)、Pd(PPh3)4(0.00006mol)和Na2CO3(0.0032mol)在二曱醚(10ml)中的混合物在90°C搅拌过夜，倒入H20中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(0.48g)(洗脱液CH2C12/CH30H99/1;10nm)。收集純的级份并蒸发溶剂。产量0.054g化合物21(16%,M.P.:173°C)。d)化合物22的制备将中间体24(0.0003mol)、口米唑(0.0018mol)和K2CO3(0.0011mol)在乙腈(10ml)中的混合物搅拌并回流48小时，然后冷却至室温。加入H20。用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(0.23g)(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)。收集纯的级份并蒸发溶剂.产量0.09g化合物22(42%)(熔点136°C)。根据上述方法制备下面的最终化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>在100°C、N2流下将中间体27(0.0005mol)、3-(l,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡咬(0.0008mol)、四(三苯基膦)合钯(0.0005mol)和2MK2C03溶液(0.0027mol)在二甲醚(7ml)和MeOH(3ml)中的混合物搅拌18小时，然后冷却至室温。加入&0。用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgS04),过滤和蒸发溶剂。将残留物(0.34g)溶于2-丙酮(6ml)中。加入草酸。搅拌混合物。滤出沉淀物并在60。C真空干燥，得到0.29g化合物42，为草酸盐形式(1:2)(80%，M.P.:151。C)。根据上述方法制备下面的最终化合物。化合物43(MH+:460)化合物44(MH+:450)f)化合物45的制备将中间体37(0.0007mol)在7V-曱基甲胺(10ml)和乙腈(10ml)中的混合物在90。C搅拌12小时，倒入H20/K2C03中并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。将得到的级份(0.25g)在卯。C搅拌72小时并通过kromasil柱层析纯化(洗脱液DCM/MeOH99/1;10nm)。收集所需的产物级份并蒸发溶剂。将残留物(0.08g)溶解在草酸/2-丙醇中并转化为草酸盐(1:2.5)。滤出沉淀物并干燥，得到0.07g化合物45(14%，M.P.:136°C)。根据上述方法制备下面的最终化合物。化合物46(MH+:524)化合物47(MH+:426)g)化合物48的制备将KOH(O.OOllmol)在1-哌啶乙醇(2ml)中的混合物在80。C搅拌直到KOH消失。加入中间体23(0.0009mol)。将混合物在80°C搅拌过夜，倒在冰上并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04),过滤和蒸发溶剂。残留物(2.49g)自D1PE中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到0.308g化合物48(M.P.:131°C)。根据上述方法制备下面的最终化合物。h)化合物50的制备将中间体23(0.000137mol)、N-曱基曱胺(0.000412mol，3当量)和K2C03(3当量)在乙腈(2ml)中的混合物在80。C搅拌12小时，倒入H20中并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。将得到的级份通过硅胶柱层析法纯化，然后收集所需的产物级份并蒸发溶剂，得到0.07g化合物50(54.79%，MH+:518)。根据上述方法制备下面的最终化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>实施例B3a)化合物64的制备在100。C、N2流下将化合物9(0.0003mol)、3-(l,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶(0.0006mol)、四(三苯基膦)合钯(0.00003mol)和2MK2C03溶液(0.0015mo1)在二甲醚(6ml)和MeOH(2ml)中的混合物搅拌18小时，然后冷却至室温。加入H2(D。用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和NaCl水溶液洗涂，干燥(MgS04),过滤和蒸发溶剂。将残留物(0.14g)溶于2-丙酮(2ml)。加入草酸(2当量)。将混合物搅拌10分钟。过滤出沉淀物，用2-丙酮洗涂并在70。C真空干燥，得到0.077g化合物64，为草酸盐(1:1.5)(38。/。，M.P.:156°C)。根据上述方法制备下面的最终化合物。将化合物8(0.0003mol)、四(三苯基膦)合钯(0.00003mol)、2MNa2C03溶液(0,0(H9mol)和3-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡咬(0.0011mol)在二曱醚(6ml)中的混合物在100。C搅拌过夜，然后倒入H20中并用DCM萃取。分离有才几层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。b)化合物66的制备通过kromasil柱层析纯化残留物(洗脱液曱苯/2-丙醇/NH40H80/20/1;10,).收集纯的级份并蒸发溶剂。残留物(O.lg,51%)自DIPE/乙腈中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到0.057g化合物66(M.P.:180。C)。根据上述方法制备下面的最终化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>c)化合物68的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>将化合物10(0.0007mol)、四(三苯基膦)合钯(0.00007mo1)和四曱基锡烷(0.0016mol)在曱苯(6ml)中的混合物搅拌并回流过夜。加入H20。用DCM萃取混合物。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤和蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.3;20pm)。收集纯的级〗分并蒸发溶剂，得到0.038g化合物68(11%,MH+:447)。实施例B4化合物69的制备200680036637.X说明书第77/87页将中间体32(0.0016mol)在6NHC1(5ml)和THF(IOml)中的混合物在80。C搅拌48小时，然后冷却至室温，倒入10%K2C03溶液中并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发溶剂。使残留物自乙醚/2-丙酮中结晶。滤出沉淀物并干燥。将该部分的一部分(0.6g(44。/。)中的0.3g)溶于热的2-丙酮中。滤出沉淀物并干燥，得到0.2g化合物69(15%,M.P.:190。C)。实施例B5a)化合物70的制备在-20。C、N2下将正丁基锂(0.0022mol)緩慢加入二异丙基胺(0.0022mol)在THF(10ml)中的混合物中。将混合物搅拌20分钟，然后冷却至-70。C。加入中间体17a(0.0019mol)的THF(10ml)溶液。将混合物搅拌1小时。在-70。C加入3-(二曱基氨基)-l-(萘基)-l-丙酮(0.0028mol)的THF(10ml)。搅拌混合物1小时。加入1120。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残留物(1.13g)(洗脱液CH2Cl2/iPrOH/NH40H96/4/0.2;15-40(im).收集纯的级份并蒸发溶剂。产量0.04g化合物70(4%;MH+:491)。b)化合物71的制备根据B5a)制备该化合物。通过硅胶柱层析法纯化残留物(lg)(洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH4OH99/1/0.1;15-40pm)。收集纯的级份并蒸发溶剂。使残留物(0.32g,37%)自二异丙基醚中结晶。滤出沉淀物并干燥。产量0.133g化合物71(15%,熔点123°C).C.分析方法用LCMS(液相色i普质语)记录化合物的质量。使用以下描述的三种方法。数据汇集在下表l中。LCMS-方法1除了通用方法A以外在KromsailCl8柱(Interchim，Montlucon,FR;54.6xl50mm)上以1ml/分钟的流速实施LCMS分析(用正离子模式电喷雾电离，从100至900amu扫瞄模式)L使用两种流动相(流动相A:30%6.5mM乙酸铵+40o/。乙腈+30。/o曱酸(2ml/L);流动相B:100%乙腈)进行，梯度条件为100%A1分钟、在4分钟内从100%A到100%B、100%B5分钟、在3分钟内从100%B至100%A，并用100%A再平4軒2分钟。LCMS-方法2除了通用方法A以外在KromsailC18柱(Interchim，Montiucon，FR;54.6xl00mm)上以0,8ml/分钟的流速实施LCMS分析(用正和负离子(脉沖)两种模式电喷雾电离，从100到1000amu扫描)。使用两种流动相(流动相A:35%6.5mM乙酸铵+30%乙腈+35%曱酸(2ml/L);流动相B:100%乙腈)进4亍，梯度条件为100%A1分钟、在4分钟内从100%A到100%B、100%B以1.2ml/分钟流速4分钟、在3分钟内以0.8ml/分钟从100%B至100%A并用100%A再平衡1.5分钟。LCMS-方法3在SunfireC18柱(Waters，Milford,USA;3.5|am，4.6x100mm)上以流速0.8ml/分钟进行LCMS分析(以正和负离子(脉沖)两种模式电喷雾电离，从100扫描至1000amu)。采用两种流动相(流动相A:35%6.5mM乙酸铵+30o/。乙腈+35。/o甲酸(2ml/l);流动相B:100%乙腈)，按照下列梯度条件进行100%A1分钟，在4分钟内从100。/。A至1000/()B，使100%B以1.2ml/分钟的流速持续4分钟，3分钟后至100%A，流速为0.8ml/分钟，并以100%A再平衡1.5分钟。表l:使用的分析方法<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>药理学实施例^f教j^浙定w勿萝,濕"賴务用于本研究的细菌在含有存于无菌去离水的100mlMueller-Hinton肉汤(BectonDickinson—目录号275730)的烧瓶中于37。C振荡过夜生长。母液(0.5ml/管)储存在-70。C待用。在微滴板中进行细菌滴度测定，检测菌落形成单位(CFU)。一^:而言，大约100CFU的接种物水平用于敏感性测定。戎霧^t^'^聘试/C卯浙f凝游定炎w;t将180(il补充有0.25%BSA的无菌去离子水加入平底无菌96孔塑料微滴板中。随后将45^1体积的化合物母液(7.8x最终测试浓度)加入到第2列。直接在微滴板上从第2列到第11列进行五倍系列稀释(45jj1加入180^1中)。各微滴板中包括含(第1歹'j)和不含(第12列)接种物的未处理对照样品。将100^1体积的2.8xMueller-Hinton肉汤培养基中的细菌接种物(100TCID5。)以每孔大约10-60CFU(视细菌的类型而定)加入到A至H4亍，第12列不加。将不含4妾种物的相同体积的肉汤培养基加入到A至H行的第12列。培养物在37。C标准大气压下(有开放空气阀和连续通风的培养箱)培养24小时。在培养结束时，也就是在接种1天后，用荧光定量细菌生长。因此，在接种后3小时将20nl体积的刃天青(0.6mg/ml)加到所有孔中，将板再培养过夜。颜色从蓝色变成粉红色表示细菌生长。用计算机控制的荧光计(Cytofluor,Biosearch)以530nm激发波长和在590nm发散波长读取荧光。根据标准方法计算化合物所达到的生长抑制百分比。IC9Q(用吗/ml表示)定义为对细菌生长的90%抑制的浓度。结果示于表2中。教腐##才法通过依据NCCLS标准*实施标准琼脂稀释方法，可测量MICw值(获得细菌生长99%抑制的最低浓度)，其中所用的培养基包括Mueller-Hinton琼月旨。*Clinicallaboratorystandardinstitute.2005.MethodsfordilutionAntimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowsAerobically:approvedstandard-sixthedition(用于好氧生长细菌的稀释液抗微生物每文感性测定的方法核准标准-第6版)。W々7杀^"试發在时间杀菌试验中，用肉汤微稀释法*可测定化合物的杀菌或抑菌活性。在对金黄色葡萄球菌和曱氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)的时间杀菌试验中，金黄色葡萄球菌和MRSA的起始接种物为106CFU/mlMueller-Hinton肉汤。抗菌化合物以0.1至10倍MIC(即在微滴板测定中测量的IC90)的浓度来使用。接受无抗菌药物的孔构成培养物生长对照。含微生物和测试化合物的板在37。C下培养。在培养0、4、24和48小时后取出样品，用于通过在无菌PBS中的系列稀释(1(T1-10—6)并在Mueller-Hinton琼脂上铺板(200|^)来测定存活计数。该板在37。C下培养24小时，测定菌落数目。通过每ml的log,oCFU对时间作图，可构建杀菌曲线。杀菌效果通常定义为，与未处理接种物比较，每ml的CFU数目减少3-log1Q。通过系列稀释并计数用于铺板的最高稀释度的菌落，消除潜在的样品遗留影响。在用于铺板的10-2稀释度下没有观察到样品遗留影响。此导致检测极限为5x102CFU/ml或〈2.71ogCFU/ml。*Zurenko,G.E.等人，InvitroactivitiesofU-100592andU-100766，noveloxazolidinoneantibacterialagents(新噁峻烷酮抗菌药物U-100592andU:l00766的体夕卜活性).爿wdw/cra6.C/zemc^er.40，839-845(1996)。勿應爿7P^"f资/定为分析总细胞ATP浓度的变化(用ATP生物发光试剂盒,Roche),通过在100mlMueller-Hinton培养瓶中培养金黄色葡萄球菌(ATCC29213)母液的培养物，并在摇床中于37。C下培养24小时(300rpm)，来实施测定。测量OD4Q5nin并计算CFU/ml。将培养物稀释到lxl06CFU/ml(用于ATP测量的终浓度:每孔lx105CFU/100pl/孔)，以0.1至10倍MIC(即在微滴板测定中测量的IC9o)的浓度加入测试化合物。以300rpm在37。C将这些培养管培养0、30和60分钟。使用0.6ml来自盖上管帽的培养管的细菌悬液，将其加到新的2ml的eppendorf管中。加入0.6ml细月包裂解试剂(Roche试剂盒)，以最大速度涡旋振荡，并在室温下温育5分钟。在冰上冷却。让发光计升温到30。C(带有注射器的LuminoskanAscentLabsystems)。用lOO(il同样样品加入到一列(=6孔)中。用注射器系统将10(^.1荧光酶试剂加到各孔中。测量荧光1秒。表2:根据微量滴定板试验测定的IC9o值(吗/ml)。<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>BSU43639指枯草杆菌(5ac/〃z"sw6/,7/力(ATCC43639);EC025922指大肠埃希氏菌(Esc/zen'c/^co//)(ATCC25922);EC035218指大肠埃希氏菌(Esc/2en'c/^co/,')(ATCC35218);ECO1403指大肠埃希氏菌(&c&n'c/n'aco")(ATCC1403);EFA14506指粪链球菌(五"feTOcoccz"(ATCC14506);EFA29212指粪链球菌(&他rococ""々eca/,》(ATCC29212);LMO49594指单核细胞增生利斯特氏菌(丄/j'ten'a"w"oqytoge77e力(ATCC49594);PAE27853指铜绿假单胞菌(Rs，cfowwtM"en《/"ara)(ATCC27853);SMU33402指变异链球菌(5V,'eptocw""mwtora)(ATCC33402);SPN6305指肺炎链球菌(&re/tococ""/wez/"2cw/:ae)(ATCC6305);SPY8668指酿脓链球菌(&,'e/toccc""/7少'c^e似)(ATCC8668);STA43300指金黄色葡萄球菌OSto/^y/ococcwa〃"^)(ATCC43300);STA25923指金黄色葡萄球菌(Sto/7一/ococcws(ATCC25923);STA29213指金黄色葡萄球菌(&"p/j^"x'""'""w'y)(ATCC29213);STARMETH指甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(5"top/z》'/oc(9cciw(MRSA)(来自UniversityofAntwerp的临床分离物)。ATCC系指美国典型培养物保藏中心(Americantypetissueculture)。权利要求1.式(Ia)和(Ib)化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途id="icf0001"file="S200680036637XC00011.gif"wi="104"he="92"top="92"left="65"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1为氢、卤代基、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p为等于1、2或3的整数；R2为氢；烷基；羟基；巯基；任选被氨基或单-或二(烷基)氨基或是式id="icf0002"file="S200680036637XC00021.gif"wi="23"he="12"top="32"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10，且t为等于1或2的整数，以及虚线表示任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单-或二(烷基)氨基，其中烷基可以任选被一个或两个各自独立选自烷氧基或Ar或Het或吗啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基所取代；Ar；Het或id="icf0003"file="S200680036637XC00022.gif"wi="23"he="11"top="84"left="70"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>的基团，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10，且t为等于1或2的整数，以及虚线表示任选的键；R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q为等于0、1、2、3或4的整数；X为直接键或CH2；R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述环各自任选被烷基、卤代基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或嘧啶基取代；R6为氢或id="icf0004"file="S200680036637XC00023.gif"wi="17"he="32"top="212"left="85"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>的基团，其中s为等于0、1、2、3或4的整数，r为等于1、2、3、4或5的整数，且R11为氢、卤代基、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或两个相邻的R11基团可与它们相连的苯环一起形成萘基；R7为氢、烷基、Ar或Het；R8为氢或烷基；R9为氧代基；或者R8与R9一起形成-CH＝CH-N＝基团；R10为氢、烷基、羟基、氨基羰基、一-或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、被一个或两个Het取代的烷基、被一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-、Ar-C(O)-；烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷氧基或氧代基取代；Ar为碳环，其选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基，各碳环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基；Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或二环杂环，其选自喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤代基、羟基、烷基或烷氧基；卤代基为选自氟、氯、溴和碘的取代基；且卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是与具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一或多个碳原子被一或多个卤原子取代；前提是当R7为氢时，则id="icf0005"file="S200680036637XC00041.gif"wi="23"he="26"top="72"left="84"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>基团可以位于喹啉环的4位；以及前提是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。2.权利要求1的用途，其中R1为氬、卣代基或Het。3.权利要求2的用途，其中R'为卣代基。4.前述权利要求中任一项的用途，其中p等于l。5.前述权利要求中任一项的用途，其中W为烷氧基；Het;Ar;其中烷基可任选被一个或两个Ar取代基取代的单-或二(烷基)氨基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>T"的基团，其中Z为N-R1Q;t为等于2的整数；被氨基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>单-或二(烷基)氨基或式^L」的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2,且t为等于2的整数。6.权利要求5的用途，其中R"为烷氧基。7.前述权利要求中任一项的用途，其中W为萘基、苯基或Het,各自任选被1或2个取代基取4圮。8.权利要求7用途，其中W为萘基、苯基、3,5-二卣代苯基、p塞卩分基、吹喃基或苯并吹喃基。9.前述权利要求中任一项的用途，其中q等于l。10.前述权利要求中任一项的用途，其中W和R5各自独立为烷基。11.前述权利要求中任一项的用途，其中116为千基或苯基。12.前述权利要求中任一项的用途，其中R"为氢。13.前述权利要求中任一项的用途，其中X为直接键。14.权利要求l-12任一项的用途，其中X为CH2。15.前述权利要求中任一项的用途，其中所述化合物为式(Ia)化合物。16.前述权利要求中任一项的用途，其中所述细菌感染为革兰氏阳性细菌感染。17.—种(a)权利要求1-15中任一项所定义的式(Ia)或(Ib)化合物与(b)—种或多种其它抗菌剂的联合药物，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。18.—种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的(a)权利要求1-15中任一项所定义的式(Ia)或(Ib)化合物与(b)—种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂。19.用于治疗细菌感染的权利要求17的联合药物或权利要求18的药用组合物。20.—种产品，所述产品含有(a)权利要求1-15中任一项所定义的式(Ia)或(Ib)化合物与(b)—种或多种其它抗菌剂，前提是所述一种或多种其它抗菌剂不为抗分枝杆菌剂，该产品作为供同时、分别或连续用于治疗细菌感染的联合制剂。21.—种化合物，所述化合物选自其药学上可接受的酸加成盐或^咸加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其,氧^1物形式。全文摘要式(Ia)或(Ib)化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，前提是该细菌感染不是分枝杆菌感染，其中R¹为氢、卤代基、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p为1、2或3；R²为氢、烷基、羟基、巯基、任选被取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、其中烷基可任选被取代的单-或二(烷基)氨基、Ar、Het或式(II)的基团；R³为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q为0、1、2、3或4；X为直接键或CH₂；R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基或苄基；或R⁴、R⁵及其所连接的N可结合在一起；R⁶为氢或式(III)的基团；R⁷为氢、烷基、Ar或Het；R⁸为氢或烷基；R⁹为氧代基；或R⁸与R⁹一起形成基团-CH＝CH-N＝。文档编号A61K31/47GK101277695SQ200680036637公开日2008年10月1日申请日期2006年7月31日优先权日2005年8月3日发明者A·考尔,D·F·A·兰科伊斯,E·T·J·帕斯奎尔,J·E·G·吉尔蒙特,K·J·L·M·安德里斯申请人:詹森药业有限公司