治疗原发性和继发性形式的青光眼的方法

专利名称：：治疗原发性和继发性形式的青光眼的方法
技术领域：
：本发明涉及控制与如下相关的高眼压症的方法和组合物(i)原发性开角型青光眼；(ii)其它形式的青光眼；或(m)糖皮质激素疗法，经由在眼前节局部注射血管生成抑制剂(angiostaticagent)和其它IOP降低剂，特别是在前房近巩膜注射。相关技术描述"青光眼"为一组致虚弱的眼疾病，它们在美国的黑人和西班牙人群中为不可逆失明的首要原因，是美国白种人失明的第二主要原因，并且在所有国家、既包括发达国家也包括较不发达国家中是失明的首要原因。据估计该病影响所有40岁以上成年人的0.4%至3.3%(Leske，M.C.等(1983);Bengtsson，B.(1989);Strong,N.P.(l992))。此外，该病的发病率随年龄的增长上升，在那些75岁或75岁以上人群中超过6%(Strong，N.P.，(1992))。据估计，截止到2010年，全世界将有6050万人将受到开角型青光眼和闭角型青光眼的侵袭，到2020年，将增加到7960万人(Quigley和Broman2006)。在所有青光眼中，降低眼压与疾病发生率降低和发展成残疾和失明的*率降低密切相关。降低称作"目艮内压"(IOP)的眼部压力是唯一已知的成功治疗这种疾病的方式。我们已知每降低IOPlmmHg,进行性损害的机会就下降约10%。青光眼的病因学仍然是美国和其它国家中大量研究的主题。尽管该病的原因仍然不完全清楚，但是已知眼的小梁网在这种疾病中起关键作用，特别是就维持眼内流体动力学而言。具体而言，如果小梁网不能发挥其应有的功能，如果不适当和以适时方式治疗，这种机能障碍就会导致眼房水脱离眼的正常能力相对受阻和IOP升高，导致进行性视力丧失、视觉残疾和失明。眼内压升高还因使用皮质类固醇治疗炎性疾病而发生。皮质类固醇、特别是糖皮质激素目前用于治疗各种炎性疾病。例如，在近几年，医学团体已将糖皮质激素用于治疗某些眼后部障碍，特别是Kenalog⑧(曲安奈德)、CelestoneSoluspan⑧(倍他米松磷酸酯钠)、Depo-Medrol⑧(醋酸甲基氢化泼尼*>)、Decadron⑧(地塞米松磷酸钠)、DecadronL.A.⑧(醋酸地塞米松)和Aristocort⑧(双醋酸曲安西龙)。已经用这种方式治疗的障碍包括静脉闭塞和糖尿病视网膜病变后的黄斑水肿。去炎松(triamcinolone)也在白内障手术后施用，并且施用于具有与其它玻璃体^L网膜病变相关的黄斑水肿的眼。这些产品通常经由眼周注射或玻璃体内注射而局部施用，以便治疗炎性障碍。由于缺乏有效和安全的疗法，故越来越关注使用糖皮质激素治疗例如视网膜水肺和年龄相关性黄斑变性(AMD)。Bausch&LombandControlDeliverySystems近期已经获得了FDA批准经由玻璃体内植入递送醋酸氟轻爭>来治疗黄斑水肿。OculexPharmaceuticals正在研究用于持续性黄斑水胂的地塞米松植入物。此外，眼科医师正在试验玻璃体内注射曲安奈德以治疗顽固性囊性糖尿病性黄斑水肿和渗出性AMD。已知施用糖皮质激素治疗炎性障碍也可能导致眼内压增加。糖皮质激素可以增加myocilin(MYOC)在小梁网中的表达，由此增加myocilin蛋白质分泌。最初发现MYOC为差别表达的基因，并且对其作图得到青光眼连链位点GLC1A,其具有在青光眼患者中发现的突变。它在各种组织中表达，包括小梁网。据信因施用糖皮质激素所致MYOC表达增加引起小梁网阻塞，由此导致IOP升高。许多作者已经记录了与玻璃体内去炎松注射相关的IOP升高的频率和期限。IOP升高可以在快至4天发生并且达到1OP接近或超过60mmHg(Singh等2004)。通常，IOP升高在注射类固醇后2至3周开始(Epstein等1997)，并且可以持续6至8个月(Jonas2003;Jonas2004)。局部应用IOP降低剂已经提供了对所致IOP增加的一定緩解，但在许多情况下，其不足以降低IOP以避免对眼组织的损害。此外，给许多患者处方多种IOP降低剂，所有这些均必须通过局部施用自我给药来解决其升高的IOP。尽管使用糖皮质激素治疗眼后部的这类障碍是有效的，但是最常见的并发症之一为突发的、类固醇相关性IOP升高，它可以发生在几天内，持续至少6个月，需要药物来降低升高的IO，并且因药物在玻璃体内或眼内或周围持续存在而具有严重威胁视力的并发症。这种IOP升高的病因仅部分得到了解。在施用糖皮质激素后，存在小梁网细胞的形态学和生化学改变。这些改变包括细胞大小增加和细胞支架重组，并且据信部分是因小梁网细胞中myocilinmRNA显著诱导所致。因使用糖皮质激素治疗而经历IOP升高的患者一般被处方以多种降IOP的药物以解决这种副作用。在许多患者中，尽管并行使用一般经局部递送的IOP降低药物，但因糖皮质激素施用所致的IOP升高趋向于持久存在。目前可利用的降IOP药物通常不能充分控制这些类固醇诱导的IOP升高。在这类情况下，可能需要使用常规过滤手术或分流器(shimt)进行手术干预。这类手术具有内在的风险，尤其是大量存在于可能具有过滤外科手术的多种额外的衰竭和并发症风险的患者组中。此外，许多个体趋向于对于所处方降IOP药物的使用的依从性低于100%，并且这种依从性的缺乏可能导致浮见力丧失。目前对无论何原因表现出IOP升高的患者可利用的治疗方案一般包括从每天一次到每天多次局部施用一种或多种包含降IOP化合物的滴眼液或丸剂。此外，减少所生成眼房水量的丸剂可以每天给予2至4次。据估计，约40。/。具有早期青光眼的那些(OcularHypertensiveTreatmentStudy;"OHTS")和约75n/。具有更晚期青光眼的那些(CollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudy;"CIGTS")需要一种以上青光眼药物才能充分降低IOP。依从性和辅助疗法均为青光眼疗法中的重要问题。此外，目前降低眼内压(IOP)的药物通常不能以每次剂量间隔超过24小时给予。所有目前的青光眼疗法均通过局部或口服给予，并且当加至另一种降IOP药物时不能按常规使IOP再降低25%。此外，在大量患者中，不太可能通过局部施用一种或多种现有的降IOP药物以充分控制IOP。为了在这类患者中实现对IOP的充分控制，常常需要使用常规的青光眼过滤外科手术或分流器。非常需要改进的手段以在这些患者中控制IOP而无需求助于手术。本发明通过提供在这类患者中实现对IOP充分控制的手段而解决了这一需求，本发明的手段通过使用新的施用途径、特别是醋酸阿奈可他(anecortaveacetate)和其它血管生成抑制剂的前房近巩膜注射来进行。许多个体不能服用滴眼液(Sleath等，2000),而且丸剂存在如此之多的与其相关的不良后果，以至于超过50%的患者不能耐受它们，甚至短期^f吏用中也如此。另夕卜，许多患者无法依从所开据的局部使用药物的治疗方案。已经显示医疗方案越复杂，则患者坚持疗法的可能性越低(Robin和Covert,2005)。所开据治疗方案的有效性和对患者的有益性因患者无法适当服用其药物而下降。此外，许多患者一旦#皮*珍断并开据处方，就不能恢复常规的随访(Nordstrom等，2005)。在研究患者对治疗方案的依从性的文献综述中，发现眼部障碍(即青光眼)被包括在五种落入医疗条件依从性目录底部的5种情况内。(DiMatteo2004)。据信，眼部障碍患者的低依从率可能部分与治疗方案的变化有关，包括所开据每日剂量的次数、所开据药物的数量、施用途径、依从性评价方法和依从性研究期限。某些文献已经评估了滴眼液方案的依从性为40%至78%(Gurwitz等1998;Spooner等2002;Lee等2000;Patel和Spaeth1995;Claxton等2001)。无论原因如何，不依从性导致对眼内压的控制不足和视野丧失增加。对治疗无论是因青光眼形式还是因施用皮质类固醇导致的眼内压升高的控制方案存在需求，该方案可对患者提供长效功效和IOP降低，而无需要求每曰自我施用。需要能够适应可能不会再补充药物并缺席多次随访的个体的疗法。本发明的方法和组合物满足了该需求。参考文献下列参考文献可能涉及进一步的背景信息。就这些参考文献对本文所述内容提供补充示例性操作或其它详情而言，特别将参考文献的这类内容引入本文作为参考。美国专利5,407,926、5,679,666、5,770,589、5,770,592、5,972,922。外国公开文献WO00/02564。书籍GriersonI和CalthorpeCM，"眼流出系统中的年龄改变和小梁网细胞的特征它们与原发性开角型青光眼的相关性"InMillsKB(ed).青光眼，Northern目艮研究所第四届国际研讨会论文集，Manchester,UK,NewYork,Pergamon:12-31页(1988)。HernandezM和GongH，"视神经头和小梁网的细胞外基质"InRitchR.，Shields,M.B.，Krupin，T.(eds)."青光眼，，，第2版，StLouis:Mosby-Year;213-249页(1996)。Lutjen-DrecollE"RohenJ.W.，"正常眼和青光眼中房水流出系统的形态学"InRitchR"Shields,M.B"Krupin，T.(eds)."青光眼，，，第2版，StLouis:Mosby-Year;89-123页(1996)。其它出版物Bengtsson,B.，Br.J.Ophthalmol.73:483-487(1989)。Clark等，"眼血管生成抑制剂"，Exp.Opin.Ther.Patients10(4):427-448(2000)Epstein等(1997)。HernandezMR,AndrzejewskaWM，NeufeldAH，"原发性开角型青光眼中人视神经头细胞外基质的改变，，，Am.J.Ophthalmol.109:180-188(1990)。HernandezMR,PenaJD，"青光眼性视神经病变中的视神经头”，ArchOphthalmol.115:389-395(1997)。Jonas等，"玻璃体内注射曲安奈德后的眼内压"，Br.J.Ophthalmol,87:24-27(2003)。Jonas等，"玻璃体内高剂量注射曲安奈德的安全性"，AmericanJournalofOphthalmology,138(6):1054-1055(2004)。KerriganLA，ZackDJ,QuigleyHA，SmithSD，PeaseME，"人原发性开角型青光眼中的TUNEL-阳性神经节细胞"，Arch.Ophthalmol.115:1031-1035(1997)。LeskeMC等，"开角型青光眼的流行病学"，AmericanJournalofEpidemiology,118(2):166-191(1983)。Nordstrom,Friedman，等，AJO，140:598-606(2005)。MorrisonJC,Dorman-PeaseME,DunkelbergerGR，QuigleyHA,"原发性视神经萎缩和实验性青光眼的视神经头细胞外基质"，Arch.Ophthalmol.108:1020-1024(1990)。Quigley,H.A.和Broman，A.T.，"2010年和2020年世界范围患青光眼的人数，，，BrJ.Ophthalmol.90:262-267(2006)。QuigleyHA，NickellsRW，KerriganLA，PeaseME,ThibaultDJ，ZackDJ，"实验性青光眼和轴突切断术后视网膜神经节细胞死亡通过细胞调亡发生，，，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36:774-786(1995)。QuigleyHA,"青光目艮中的神经元死亡，，，Prog.Retin.EyeRes.18:39-57(1999)。QuigleyHA，McKinnonSJ，Zack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592所列出的配方，将这些文献各自引入本文作为参考。更优选组合物具有如实施例1所列的配方。包括下列实施例阐释本发明的优选实施方案。本领域技术人员可以理起作用的技术，由此可视为构成本发明实施的优选方式。然而，本领域技术人员根据本说明书的公开应理解，可以在公开的实施方案中进行许多改变，并且在不脱离本发明精神和范围的情况下获得相似或类似的效果。实施例1下列制剂为适用于本发明方法的制剂的代表。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例2在6位原发性开角型青光眼患者的5只眼的下或颞下象限，经由眼球筋膜下施用给予约24mg醋酸阿奈可他的单次施用。方法:获得研究人员IND和IRB批准。所有患者均给出知情同意。在局部麻醉下给予下AJD，在第1、2和4周时和此后的每月随访。先前的青光眼药物在整个研究中不变。结果:六位受试者，具有青光眼且IOP>23mmHg(POAG[41，PDS1，PXF[1)，平均年龄59+/-8岁。平均C/D比为0.8+/-0.2。先前的青光眼药物包括前列腺素、P阻滞剂和/或cc激动剂(四位用l种，一位3种，一位用4种)。平均预处理IOP为31.3+/-11.3mmHg。6位患者中的5位在3个月时具有>25%IOP下降，平均IOP为16.4+/-6mmHg，平均IOP下降10.8+/-7.01111111^(38.5%+/-21%)(参见图2)。无临床显著不良事件发生。随访患者十二(12)个月。在约1个月时IOP降低作用达到峰值。醋酸阿奈可他的有效期限至少为十二(12)个月。讨论:上述结果证明了醋酸阿奈可他前房近巩膜沉积的长期效果。由于前房近巩膜施用阿奈可他的令人惊讶的IOP降低效果，两位患者中断了先前的青光眼药物治疗。这种新治疗方法避免了与滴眼液相关的问题和许多依从性问题。通过单次前房近巩膜贮库注射醋酸阿奈可他，临床上有意义的额外的中期IOP降低是可能的，其效果远高于当前用任意目前可利用的辅助药物获得的效果。实施例3在由一次或多次糖皮质激素玻璃体内注射导致的7位青光眼患者的8只眼睛的下或颞下象限，经由眼球筋膜下施用给予约24mg醋酸阿奈可他的单次施用(每只眼的注射次数为1至8)。使所有患者接受青光眼的最大耐受医学疗法，并在本研究过程中继续其研究前药物。如下表2所示，平均预处理IOP为40.125+/-10.8mmHg。醋酸阿奈可他施用导致IOP下降范围为29%至51%，其中IOP下降持续至少6个月而无不良事件，由此在75%的患者中避免了青光眼过滤外科手术。在该组的8只眼中，其中3只先前经过眼内手术，所有的眼均使用至少三种不同类型的青光眼药物(最多6种药物，平均4.1种不同药物类型)，早至1周，见察到IOP降低(平均11.4mmHg)，在3周时表现为达到最大降低(平均16.4mmHg)。图3图示了在这些患者中观察20个月的IOP降低。所有的眼的IOP均明显下降。在1只眼中，尽管下降45%，但是在2个月时所得30mmHgIOP对该患者的视神经而言仍不足够，必须进行过滤外科手术。在另外2只眼中，IOP下降不足以阻止手术干预。在剩余的5只眼中，醋酸阿奈可他逆转了因去炎松所致的IOP升高，防止升高的IOP复发达12个月，由此避免了对进一步手术的需求。尽管使用多种青光眼药物，但是平均IOP下降在这12个月期间在29%至51%之间。观察到的IOP下降远高于一般通过添加其它青光眼药物观察到的效果。另外，IOP降低作用持续几个月。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>A尽管IOP下降27mmHg,患者1于2个月后中断^9f究，因为该患者的*#经盘几乎完全凹陷，感觉最好通过手术进一步降低其IOP。实施例4在IOP升高的DutchBelted家兔的眼前节内注射碳酸酐酶抑制剂。方法:每天测定基线IOP，持续5天，取平均值。7只家兔接受一次800jtl非最佳化1%布林唑胺眼用混悬液(AZOPT⑧)的前房眼球筋膜嚢下施用。7只家兔接受局部递送的1。/。布林唑胺眼用混悬液(AZOPT⑧)，每天一次，持续7天。7只家兔接受一次800jilBSS⑧的前房眼球筋膜嚢下施用。在每天施用局部滴剂后2小时监测IOP,持续7天，此后每周进行，直到IOP测定对两次测量值而言保持与基线相同为止。结果:在本研究开始时接受一次BSS⑧媒介物溶液注射的家兔中，IOP相对于基线未显著改变。平均预处理IOP为27.41mmHg。该组的平均IOP改变为+0.18mmHg。每天接受布林唑胺局部施用或眼球筋膜下注射的家兔发生持续的IOP降低。就局部施用组而言，平均预处理IOP为28.37mmHg。该组的10P平均改变为-2.48mmHg。在该组中，在评估期观察到IOP相对于基线的下降最大值为11.1%。就接受一次1%布林唑胺眼用混悬液的前房眼球筋膜嚢下施用的组而言，平均预处理IOP为27.44mmHg。该组的10P平均改变为-1.85mmHg。在评估期对眼球筋膜下注射组观察到的IOP下降最大百分比为15.9%(参见图4)。讨论:在7天内局部施用组和眼球筋膜下注射组中的所有点，IOP相对基线改变的平均百分比在统计学上均低于BSS⑧对照组，其中前3天内观察到峰值水平。使用较高浓度混悬液(例如5%或10。/。)或经由包嚢在緩释剂型如微球中，可以实现眼球筋膜嚢下布林唑胺混悬液的更长的作用持续期。实施例5在IOP升高的DutchBelted家兔的眼前节内注射前列腺素类似物。方法:7只家兔接受lml含1%前列腺素类似物的樣史球混悬液的前房眼球筋膜下施用。7只家兔接受lml含2.5%前列腺素类似物的微球混悬液的前房眼球筋膜下施用。7只家兔接受空安慰剂微球的前房眼球筋膜下施用。在第一周每天监测IOP,然后每周监测一次，直到IOP恢复至基线为止。结果:接受1%或2.5%前列腺素类似物微球混悬液的动物表现出持续的IOP相对基线的百分比下降，最少持续4天。在两个前列腺素类似物混悬液组中，IOP改变百分比在14天内所有点均低于安慰剂微球。IOP降低表现为剂量依赖性，接受2.5%前列腺素类似物混悬液的组平均IOP下降二1.97mmHg)较之接受1%前列腺素类似物混悬液的组(平均IOP下降二1.63mmHg)显示更高的效果。1%混悬液组的IOP下降百分比在14天内从3.58%至最大降低8.17%。2，5%混悬液組的IOP下降百分比在14天过程中从4.73%至最大降低13.54%。接受安慰剂混悬液的组表现出的平均IOP下降仅为1.0mmHg，在14天过程中用安慰剂观察到的最大IOP降低百分比仅为5.39%(参见图5)。讨论:接受空微球眼球筋膜下注射的动物显示的最大安慰剂效应为IOP相对于基线改变5.39%。然而，当用加载1%或2%浓度前列腺素类似物的微球混悬液注射时，观察到更高的最大IOP降低百分比(分别为8.17%和13.54%)。这种剂量依赖性效应持续最少4天，在14天内对载药微斜目比空微球，观察到更高的残留IOP降低作用(基线百分比)。根据本说明书的公开内容，无需过多试验即可制备和实施本文公开和请求保护的所有组合物和/或方法。尽管本发明的组合物和方法已经以优选实施方案的方式进行描述，但是显然本领域技术人员可以在不脱离本发明概念、精神和范围的情况下对本文所述组合物和/或方法和步骤或步骤顺序进行改变。更具体而言，显然在化学和结构上均相关的某些活性剂可以替代本文所述活性剂而达到类似的效果。所有这些对本领域技术人员而言显而易见的替代和改变均处于所附权利要求定义的本发明精神、范围和概念内。权利要求1.控制人体患者眼内压的方法，该方法包括对所述患者施用包含治疗有效量的IOP降低剂的组合物，其中所述施用通过选自下组的方法进行前房眼球筋膜下施用、前房结膜下注射、前房近巩膜贮库施用、前房植入及其组合。2.斥又利要求l的方法，其中的施用通过前房近巩膜贮库施用进行。3.权利要求2的方法，其中IOP降低剂选自血管生成抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、P阻滞剂、al拮抗剂、a2激动剂、血清素能药、依他尼酸和前列腺素类似物。4.权利要求l的方法，其中IOP降低剂包括血管生成抑制剂。5.权利要求4的方法，其中血管生成抑制剂选自4,9(11)-孕二烯-17a，21-二醇-3，20画二酮画21-乙酸酯和4,9(11)-孕二烯-17a，21-二醇-3，20-二酮。6.权利要求5的方法，其中血管生成抑制剂在组合物中的浓度为0.005至5.0重量百分比。7.权利要求2的方法，其中IOP降低剂包含血管生成抑制剂，且血管生成抑制剂的施用量为约3mg至约30mg。8.权利要求7的方法，其中血管生成抑制剂为醋酸阿奈可他。9.权利要求8的方法，其中血管生成抑制剂的施用量为约24mg。10.权利要求l的方法，其中所述患者具有升高的眼内压，或因施用糖皮质激素而处于发生眼内压升高的风险中，且其中施用IOP降低剂在施用糖皮质激素之前或之后进行。11.权利要求10的方法，其中在施用糖皮质激素之后施用IOP降低剂。12.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素之后1小时内施用IOP降低剂。13.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后1至5天施用血管生成抑制剂。14.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后1周内施用血管生成抑制剂。15.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后1周至8周施用血管生成抑制剂。16.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后3个月内施用血管生成抑制剂。17.权利要求l的方法，其中所述患者具有原发性开角型青光眼。18.组合物，包含治疗有效量的IOP降低剂，用于控制患者眼内压，其中所述组合物通过选自下组的方法施用前房眼球筋膜下施用、前房结膜下注射、前房近巩膜贮库施用、前房植入及其组合。全文摘要本发明公开了控制与如下相关的高眼压症的方法和组合物(i)原发性开角型青光眼(POAG)；(ii)其它形式的青光眼；或(iii)糖皮质激素疗法。该方法涉及在眼前节中经由局部注射施用血管生成抑制剂和其它IOP降低剂。最优选的IOP降低剂为血管生成抑制性类固醇，特别是醋酸阿奈可他，最优选的施用途径为前房近巩膜注射或植入。本发明部分基于如下发现前房近巩膜注射醋酸阿奈可他能够控制眼内压达1个月至几个月或更长时间的连续期限。据信这一结果可归因于经由前房近巩膜施用途径促进了醋酸阿奈可他进入小梁网。还据信该施用途径对其它类型IOP降低药也是有利的，特别是因大小或其它物理特性而不易于穿透角膜的分子。文档编号A61K31/542GK101365456SQ200680042223公开日2009年2月11日申请日期2006年10月13日优先权日2005年10月14日发明者A·L·罗宾,A·L·韦纳,D·A·马尔什申请人:爱尔康公司