防滥用的微粒口服药物形式的制作方法

专利名称：：防滥用的微粒口服药物形式的制作方法
技术领域：
：本发明涉及固体药物微粒口服药物形式，其成分和结构使其能够避免其所含的药物或兽药用活性成分(AP)的滥用。这里所述的活性成分(AP)是药物或兽药用AP，例如麻醉产品类、镇痛药类或麻醉药类。这些药物活性成分的滥用可引起药物成瘾行为。根据本发明，术语"AP"表示一种活性成分以及几种活性成分的混合物。根据本发明，微粒药物形式理解为任何形式，其中所述AP包含在小于1000的微粒中。这些含有所述AP的颗粒可以是用于改进所述AP释放的包衣微粒。在后者中，微粒用例如聚合物膜包衣，所述聚合物膜在口服给药后控制所述AP的释放速率。
背景技术：
：介绍问题本发明的目的是防止固体药物任何不恰当的使用，有权力的公共保健官方机构正式批准的治疗使用除外。换句话说，目的是避免固体口服药物的有意或无意的滥用。滥用主要在以下情形发生a)成瘾行为(药物成瘾，兴奋剂)，b)犯罪行为(化学服从)，c)由于粗心或由于影响病人的残疾而未按照医学建议(剂量)的方式使用药品。在情形a(或甚至情形b)中，企图滥用固体口服药物的人通常努力从改进释放的形式提取所述AP，以获得快速起效的形式，然后-通过压碎将其转化成粉状形式以便于吸服或者吞服，-或者将其转化成可用注射器注射的或可吞服的液体形式。从固体口服药物制备液体形式涉及一个中间步骤，即这里所述AP的含水或有机提取。在提取前通常先压碎。吸入或注射给药的方式尤其适于药物成瘾者，因为这些方式能够加强所述AP的效果，有利于其在短时间内在组织中吸收。当吸入经压碎获得的粉末或者将其溶于水后注射，希望得到的所述AP兴奋或者欣快效果以加剧的方式非常迅速地出现。目前，还有一种极其不受欢迎的行为影响着青少年们，这种行为涉及到镇痛性AP(aAP)，尤其是吗啡和阿片衍生物类。实际上，青少年们为他们的聚会准备一种含有羟考酮的伏特加鸡尾酒，羟考酮容易用水和酒精从片剂中提取。这种方法就是把药片压碎并将粉末倒入一杯伏特加酒或水中，然后等上足够的时间以充分提取吗啡衍生物类，然后就可以摄入了。不按照用药说明快速吞服药品而在吞服前咀嚼药品也可能造成固体口服药物的滥用。与成瘾行为(a)和犯罪行为(b)相关的风险是显而易见的。有人指出通过注射滥用药物的情况更糟因为赋形剂可能是造成局部组织坏死、感染以及呼吸系统和心脏疾病的原因。至于和粗心和/或病人的残疾有关的药物滥用(c)，这也可能导致严重的后果。例如，吞服前咀嚼AP的改进释放形式使药物转化成立即释放形式。因此，最好的情况也就是药物在非常短的时间后就失效，最坏的情况就是产生毒性。因此，药物滥用无疑是一个严重的公共健康问题，特别是固体口服药物，尤其是基于镇痛药或麻醉药的药物的滥用。这种现象的不断增多已经越来越多地引起卫生当局的注意，尤其是美国和欧洲，它们越来越需要开发出能够避免滥用的药物形式。现有技术专利US-B-6696088涉及多颗粒口服药物形式，指出其可以抗滥用。它包括改进释放形式的阿片激动剂AP的颗粒和含有阿片拮抗剂的颗粒。含有拮抗剂的形式被描述为在36h时间内释放的拮抗剂AP低于36%，优选低于6.2%。两种类型的颗粒相互分散。当滥用发生时，压碎微粒以提取所述阿片AP的结果是立即同时释放出所述AP及其拮抗剂，由此限制所需滥用阿片的效果。在我们看来，所述发明基于使用所述AP以外的活性物质，但尤其没有建议一种减少影响压碎或者减少提取所述AP的方案。专利申请US-A-2003/0068371描述了一种口服药物制剂，含有阿片AP(羟考酮)、该AP的拮抗剂(纳洛酮)和胶凝剂(如黄原胶)。具体地说，所述US专利申请公开了AP的基质颗粒，其含有乳糖、黄原胶、聚维酮和一种基于EUDRAGITRS30D"三乙酸甘油酯/拮抗剂的外层包衣。胶凝剂的存在使得这种制剂具有粘性，因而不能通过鼻腔或者肠胃外给药。在我们看来，这种答案是不恰当的，因为根据所述发明，拮抗剂的使用是尤其必要的。最后，这种制剂没有抗压碎措施，因此它可以被转化为粉状形式，然后成为经鼻或经口途径滥用的对象。专利申请WO-A-03/013479描述了一种口服药物制剂，其含有药学有效量的阿片类镇痛药和阿片类拮抗剂(纳曲酮)，以及一种苦味促进剂。当药物成瘾者压碎药片，就释放出阿片及其拮抗剂。由此阿片的效力就被中和了。在我们看来，这个系统尤其不能防止用水而不以压碎方式选择性地提取阿片。总体说来，求助于拮抗剂，难以避免其缺点，即，使用者可能经受的医学风险和预期治疗效果受到抑制的风险。专利申请WO-A-2004/054542描述了一种半液体口服药物形式。它采用了胶囊(如明胶胶囊)的形式，含有基质相中的所述AP，所述基质相由水不溶性高粘性液体(乙酸异丁酸蔗糖酯)和聚合物(乙酸丁酸纤维素)组成，它们应该在液体相中形成网状物。该制剂也可以任选含有改变所述药物形式流变性的化合物，和溶剂。通过改变不同的化合物及制剂的浓度，作者声称他们能够改变给药予狗的AP(羟考酮碱)的血浆曲线。由于加入少量乙醇后，该制剂的粘性急剧下降，在我们看来，该参考文献并没有提供尤其是阻止注射滥用的方案。专利申请US-A-2003/0224051描述了用于改进释放羟考酮的渗透形式。这种形式由药片组成，所述药片含有羟考酮或其盐的片芯、包封至少部分片芯的半透性膜和膜中释放羟考酮的出孔。在水中浸泡例如至少12小时，可以容易地提取这种类型的片剂中的阿片。在我们看来，这种片剂还不是解决滥用问题合适的方案。专利申请EP-A-1293209公开了一种防滥用的固体口服药物形式，用于包含在离子交换树脂中的阿片衍生物(AP)的延长释放。所得AP/树脂复合物能够使滥用者通过咀嚼、吸入或注射后获得的血浆浓度限制在远低于其追求的治疗浓度水平。所述AP/树脂复合物采用基质形式。在我们看来，根据所述的现有技术文献，在药物形式中并没有提供防压碎的措施。而且，这种药物形式没有任何对抗溶剂提取AP的措施。因此，尽管提取的时间长于所述AP的正常释放时间，它不能阻止用溶剂提取AP。如果将这种口服药物形式置于一杯水中达24小时，事实上所有的AP都提取出来了。专利申请US-A-2003/0118641和2005/0163856(=WO-A-01/08661)描述了多种口服药物制剂，其用于由阿片化合物(镇痛药)及其盐组成的AP的延长释放。这些制剂应该能阻止用常用溶剂提取AP的滥用。这种防滥用的制剂不包含拮抗剂，尽管为了变得更具有劝戒性，这种可能性可能会被注意到。这些制剂包含下述物质的混合物-重量比40-65%的一种亲水性基质试剂(羟垸基纤维素)；-一种离子交换树脂(颗粒小于50pm，重量比5-15%);-至少一种阿片类AP。加入常规的压片添加剂后，混合物转化成片剂。因此，这是一种宏观的基质系统，其含有与所述AP复合的离子交换树脂颗粒，以及由增粘剂，优选羟丙甲基纤维素构成的防提取措施。在我们看来，这种系统能够提高尤其是防滥用的效果。插入的专利文献WO-A-2005/079760公开了一种药物制剂，其由通过挤压获得的橡胶状的AP微粒组成，其能够使AP延长释放并且具有防滥用的特性。这些挤压出的微粒含有基质，所述基质由无活性的聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯)共聚物EUDRAGITNE30D或NE40D组成。这种基质含有所述AP(羟考酮)、另一种Eudragit、RSPO、一种增塑剂和一种润滑剂。通过防压碎措施以防止滥用，所述措施只涉及用于改进释放所述AP的基质颗粒的橡胶性特征。在我们看来，并没有提供对抗在溶剂介质中提取所述AP的措施。在我们看来，现有技术至今还没有提供满意的防滥用方案，尤其是防止用水、酒精或其它适合饮用的溶剂对AP进行滥用性提取的方案。
发明内容在这些情况下，本发明的一个目的是克服现有技术的不足。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，如果可能，滥用该药物将是困难的，尤其在上面指出的(a)(b)(c)的情形下，优选不使用所述AP以外的具有药学活性并因此对使用者有危险的物质，或AP抑制剂，如AP拮抗剂。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，如果可能，滥用该药物将是困难的，尤其在上面指出的(a)(b)(c)的情形下，即使是在"长"时间液体提取所述AP(如镇痛药)后。按照本发明，"长"时间液体提取是指持续IO分钟以上的提取。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，所述药物通过短时间液体提取和/或压碎防止滥用。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，具有以下特征-常规给药条件下，这些固体口服药物的治疗效果长达例如l2或24小时；-任何滥用性提取所述AP(如镇痛药)的企图会导致该药转化成一种形式，使得摄入后AP在血流中不可能被快速吸收。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，它-可以容易地给药予难以吞服大药片的病人，如患重病的病人、婴儿或儿童；-能够在一个或同样的剂量单位结合几种AP，即使这些AP不能互相配伍和/或不具有相同的释放动力学参数；-可以以能在一天内一次或多次给药，以及能够容易及独立地调整不同AP的释放速率和时间的形式存在。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，其体外溶出曲线独立于AP的剂量。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，其通过防止将药物转化为治疗限制以外的能够从口、鼻腔和/或注射(静脉内、皮下、肌内等)摄入的形式而能够避免其所含的AP性质的欺骗性滥用。这将防止或者至少极大地减轻与不受欢迎的行为有关的风险。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，其能够在避免滥用的同时保证经历正常随访的病人的治疗质量，尤其是与他的需求相一致的本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，其能够在避免滥用的同时不影响所述药物的药理学性质，不给正常用药的病人带来额外的风险，并且最后当给药时不降低病人的舒适感。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，其能够在一天内一次或多次给药，并且限制由于AP的局部浓度过高造成组织损伤的风险。本发明的另一个目的是提供新颖的固体口服药物，其可以采用多种盖仑制剂形式，如片剂、袋装粉剂、胶囊剂等。本发明的另一个目的是提供新颖的防滥用的固体口服药物，其制备简单而经济。发明概述为了达到这些目的，重新制定滥用药物形式的一般问题是发明人的贡献o如果研究活性成分不同的非法给药模式，实际上似乎压碎干燥形式通常是必须的步骤。通过鼻腔给药滥用的情形中，干燥的药物形式首先得转化成适合吸入的粉状。因此，药物形式的压碎无疑是必须的步骤。通过口服给药延长释放的干燥形式滥用的情形中，有必要将微粒或药片精细压碎以加速活性成分的释放。通过肠胃外给药的滥用情形中，所述AP必须首先提取到液相中，所述液相实际上是水或有机溶剂，至达到足够高的浓度以避免注射容量过大，如超过1ml。先进行干燥形式的压碎步骤使活性成分能够溶解或悬浮，有利于之后的提取步骤。而且，在提取阶段后，只有当液体的粘性不太高(如低于或等于100mPa.s)时才能够滥用。因此，干燥形式的压碎也是所述药物形式通过非胃肠道形式给药滥用必须的步骤。用下列特征重新制定对抗滥用干燥药物形式的问题是申请人的贡献-首要的问题(a)防止压碎含有AP的系统；-第二个的问题(b)在可能的提取后防止所述AP的滥用。这个新方法使得申请人意外惊喜地发现，在试图防止滥用的药物组合物中加入用于改进释放所述AP的包衣微粒形式的AP，是适当的，且可任选地加入微粒或非微粒形式的药学上可接受的赋形剂，其作用的物理化学模式使其能够阻止任何有意或无意的滥用行为，甚至使其不可能。因此，本发明主要涉及一种固体口服药物形式，其特征在于，它包括防滥用措施，其特征在于至少部分它所含的所述AP包含在用于改进释放所述AP的包衣的微粒中，其特征还在于所述AP包衣微粒具有一包衣层(Ra)，其在确保改进释放所述AP的同时使所述AP包衣微粒能够抵抗压碎以避免滥用。本发明的药物形式尤其解决了存在的主要问题，并且辅以物理化学手段，以有效、简单和经济的方式满足至少部分目的。所述物理化学手段对于正常使用者是完全无害的。它们是无药理学活性的化合物，已被药典和负责授予药品上市许可的公共卫生当局批准。在一个优选的实施方式中，本发明的固体口服药物形式除了防压碎包衣层(Ra)外还含有至少一种增粘剂(Vb)，如果可能，所述增粘剂使从所述AP包衣微粒提取所述AP变得非常困难，以避免液体提取后的所述AP的滥用。根据本发明，术语"增粘剂，，同时指一种增粘剂和多种增粘剂的混合物。发明详述根据本发明，至少部分所述AP是改进释放的形式，即其形式为用于改进释放所述AP的包衣的微粒。本发明考虑的活性成分(AP)是药用或兽药用AP，例如麻醉产品类、镇痛药类或麻醉药类。这些AP的滥用可引起成瘾行为。根据本发明，术语"AP，，表示一种活性成分以及几种活性成分的混合根据本发明，"微粒形式，，理解为任何药物形式，其中所述AP包含在小于1000pm的微粒中。这些含有所述AP的颗粒可以是改进AP释放的用膜单独包衣的微粒。在后者中，微粒例如用基于聚合物的膜包衣，所述膜控制所述AP的释放速率。本发明中，"改进释放形式"指一种形式，其中至少一部分所述AP的释放速率低于立即释放形式的释放速率。这部分可以是，例如1-100%，优选10-100%，特别优选30-100%。具体地说，改进释放可以是延长的和/或延缓的和/或以一个或多个释放峰(脉冲)的形式。改进释放制剂是本领域已矢口的，可参考，例如Remington的Thescienceandpracticeofpharmacy,第19版，Mack出版公司，Pennsylvania,USA。本发明中，"立即释放形式"指一种形式，其所含大部分所述AP的释放时间相对短，即，在体外溶出试验中，pH值1.4-6.8范围内，至少70%的所述AP在1小时内，优选30分钟内释放。本发明中的全部体外溶出特性按照欧洲药典第4版中题为"固体口服剂型的溶出试验"的方法获得SINK条件下进行的II型溶出试验，温度37°C，搅拌速度75rpm。因此，本发明的药物制剂是用于改进释放所述AP的制剂。根据本发明，"药物制剂"按照广义理解，即，这个措辞还包括兽药用和饮食用制剂。该药物制剂还包括一种或多种用于立即释放所述AP的形式。优选地，本发明药物制剂的结构、外观和组成都是新的，其存在形式可以是，例如片剂、袋装粉剂、可重构的多剂量袋装混悬粉剂或者胶囊。AP包衣微粒优选地，所述用于改进释放所述AP的微粒是每个微粒至少有一层包衣(含有例如至少一种聚合物)的微粒，所述包衣可以本领域技术人员所知的技术沉积。该问题例如可参考例如以下著作，Buri、Puisieux、Doelker禾口Benoit的Formespharmaceutiquesnouvelles:aspectstechnologique，biopharmaceutiqueetnodical(新药物剂型技术、生物药剂学和医学观点)，Lavoisier版，1985，175-227页。换句话说，优选这些包衣微粒，每个都由含有AP的内核和含有至少一层包衣层的包衣组成，所述包衣层包封住内核(优选完全包住)并且支配所述AP的改进释放(优选持续地)。这种释放在所述AP包衣微粒和胃肠液接触时开始。所述AP的未包衣微粒(即包衣前)可以是，例如-无活性内核，覆盖有至少一层含有AP的层；-或纯AP的微粒；-或由支持赋形剂的基质形成、包含所述AP的微粒。在支持性微粒的情况下，无活性内核或者支持物可由蔗糖和/或蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖和/或蔗糖/淀粉混合物组成。无活性内核或者支持物也可以是纤维素微球或任何其它药学上可接受的赋形剂的颗粒。黄原胶、瓜尔胶、磷酸钙或碳酸钙的颗粒可作为无活性支持物的非限制性实例。它们的平均直径可以是10-200微米、20-150微米或50-100微米。可以将这些"储库"型的包衣微粒(或单独包衣的微粒)比作小肠或者甚至是大肠内的用于运输和释放至少一种AP的载体。可提及的用于改进释放所述AP的包衣微粒例子是以下专利文献EP-B-0709087和WO-A-03/030878中描述的那些。AP微粒的包衣优选地，所述AP包衣微粒含有至少一层包衣(Ra)，优选只有一层包衣层(Ra)，其确保改进释放所述AP并且同时使所述AP包衣微粒能够抵抗压碎以避免滥用。特别优选地，所述包衣层(Ra)按照以下方式设计如果发生压碎，它能够维持至少部分所述用于改进释放所述AP的包衣微粒的非立即(即改进的)释放。这里所指的压碎可以是，例如滥用者通常所采用的技术进行的压碎，即，具体地说研杵/研钵、磨咖啡机、用两个调羹压、压碎/嚼碎等。在一个有用的实施方式中，包衣层(Ra)按照以下方式设计如果发生压碎，它能够维持至少40%，优选至少60%，特别优选至少80%的所述用于改进释放所述AP的包衣微粒的改进释放。优选地，防压碎包衣层(Ra)包括-(Al)至少一种在肠胃液中不溶解的成膜(共)聚合物(Al);-(八2)至少一种在肠胃液中溶解的(共)聚合物(八2);-(A3)至少一种增塑剂(A3);-(A4)任选至少一种表面活性剂和/或润滑剂和/或矿物和/或有机填充剂(A4)。根据本发明一个纯粹说明性非限制性的选择(Al)选自下组-水不溶性纤维素衍生物类，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，-丙烯酸聚合物类，如(甲基)丙烯酸和烷基(如甲基)酯的共聚物，丙烯酸和带有至少一个季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物(优选至少一种丙烯酸烷基(甲基)酯和三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物)，更准确地说，该产品上市的商标是EUDRAGITRS和/或RL，-聚乙酸乙烯酯类，-及其混合物；(A2)选自下组-含氮(共)聚合物类，优选下组聚丙烯酰胺类、聚-N-乙烯基酰胺类、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)类和聚-N-乙烯基内酰胺类，-水溶性纤维素衍生物类，-聚乙烯基醇类(PVA)，-聚环氧烷类，优选聚环氧乙烷类(PEO)，-聚乙二醇类(PEG),-及其混合物；特别优选PVP;(A3)选自下组-十六垸基醇酯类，-甘油及其酯类，优选自以下亚组乙酰化的甘油酯类、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯和三丁酸甘油酯，-邻苯二甲酸酯类，优选自以下亚组邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，-柠檬酸酯类，优选自以下亚组柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，-癸二酸酯类，优选自以下亚组癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，-己二酸酯类，-壬二酸酯类，-苯甲酸酯类，-植物油类，-富马酸酯类，优选富马酸二乙酯，-苹果酸酯类，优选苹果酸二乙酯，-草酸酯类，优选草酸二乙酯，-琥珀酸酯类，优选琥珀酸二丁酯，-丁酸酯类，-十六垸基醇酯类，-水杨酸，-三醋精，-丙二酸酯类，优选丙二酸二乙酯，-蓖麻油(特别优选)，-及其混合物；(A4)选自下组-阴离子表面活性剂类，优选自以下亚组脂肪酸类的碱金属或碱土金属盐类，所述脂肪酸优选硬脂酸和/或油酸，-和/或非离子型表面活性剂类，优选自以下亚组-聚乙氧基化的油类，优选聚乙氧基化的氢化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物类，-聚乙氧基化的脱水山梨醇酯类，-聚乙氧基化的蓖麻油衍生物类，-硬脂酸盐类，优选硬脂酸钙、镁、铝或锌，-硬脂酰富马酸盐类，优选硬脂酰富马酸钠，-山嵛酸甘油酯，-滑石粉，-胶体二氧化硅，-氧化钛、氧化镁，-膨润土，-微晶纤维素，-高岭土，-硅酸铝，-及其混合物。除了定义本发明包衣微粒的定性参数外，根据优选的量化模式，能够说明包衣层CRa)占包衣总重量的y。重量如下优选15^A1S80，并且特别优选60SA1^80;5^A2￡50，优选10SA2^40，并且特别优选1(^A2《5;1SA3^30，优选2^A3《0，并且特别优选5^A3^15;0$A4$40，优选0^A4^30，并且特别优选0^A4^20，百分数的总和等于100。而且，例如以以下方式调整释放速率-控制所述包衣(Ra)的厚度；-所述包衣(Ra)成分Al、A2、A3和任选的A4之间的重量比。优选地，除了必要成分A1、A2、A3和任选的A4外，所述用于改进释放所述AP的包衣微粒的包衣可以含有本领域技术人员所知的其它常规成分，例如，尤其是着色剂、颜料、防腐剂、调味剂等，及其混合物。包衣微粒上包衣(Ra)的另一个值得注意的特征是如下事实以％干重表示，包衣层(Ra)占包衣微粒的总重量的比例Tp为，Tp^l5%，优选Tp为30-60，特别优选40-60，非常特别优选45-55或约50。不想被理论束缚住，这种相对高的包衣率使得包衣层(Ra)能够确保改进释放所述AP并且同时使所述AP包衣微粒能够对抗压碎以避免滥用。根据本发明，优选的AP包衣微粒的平均直径小于或等于1000)im，优选50-800nm，特别优选100-600pm，并且非常特别优选100-300pm，但这并不是限制本发明。除非另行指出，本发明所指的微粒直径是体积平均直径。关于所述包衣微粒的制备，用于沉积用于改进释放所述AP的包衣或沉积基于所述AP的活性层的技术是本领域己知的技术，例如空气流化床中的喷涂包衣技术、湿法制粒技术、压紧或挤压/挤出技术。外层包衣在本发明的一个具体方式中，用于改进释放所述AP的所述包衣微粒的外层包衣以这样的方式设计在片剂的生产中，它有助于维持至少部分用于改进释放所述AP的AP包衣微粒的改进释放。所述外层包衣由至少一种熔点为40°C-120°C，优选45"C-100。C的可变形有机成分组成。在一个优选方式中，所述外层包衣含有至少10%重量的可变形有机成分。具体地说，在本发明的一个方式中，所述外层包衣所含的可变形有机成分选自聚亚烯烃二醇类，特别优选分子量为6000-20000D的聚乙二醇类。在另一个方式中，所述外层包衣的可变形有机成分是脂肪或脂肪类的混合物，例如选自下组含有氢化植物油的脂肪类、脂肪酸类、脂肪醇类、脂肪酸和/或脂肪醇酯类、聚烯烃类和矿物、植物、动物或合成蜡类，特别优选脂肪酸酯类，如甘油二酯和甘油三酯及其混合物、山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油、大豆油、棉籽油和棕榈油。另一个方式中，所述外层包衣含有-一种矿物填充剂，例如二氧化硅或二氧化钛，或一种有机填充剂，例如微晶纤维素，-和/或至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁或苯甲酸钠，-和/或至少一种亲水性聚合物，如水溶性纤维素衍生物类、合成聚合物类，优选聚乙烯基吡咯垸酮、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物类或聚乙烯基醇类(PVA)，-和/或至少一种表面活性剂。优选地，所述外层包衣占所述AP再包衣微粒总重量干重的5-50%，优选10-30%，特别优选约20%。术语"再包衣微粒"指的是AP包衣微粒，它还包括前面定义的外层包衣，即在片剂的生产中，有助于维持至少部分用于改进释放所述APAP包衣微粒的改进释放的外层包衣。外层包衣的其它信息可在公开的专利申请WO-A-03/077888中发现。增粘剂(Vb)优选地，所述增粘剂(Vb)选自溶解于至少一种以下溶剂的那些水、醇类、酮类及其混合物，所述增粘剂(类)能够提高提取液的粘性以阻止滥用，尤其注射滥用。"水"理解为任何含水溶剂，如严格意义上的水或任何含水溶液，例如有机溶剂(如乙酸)的水溶液、盐水、苏打水或饮料。"醇类"理解为任何醇类本身或者与其它醇的混合物。"酮类"理解为任何酮类本身或者与其它酮的混合物。特别优选地，所述增粘剂(Vb)选自以下聚合物组-聚丙烯酸类及其衍生物，和/或-聚烯烃二醇类(如聚乙二醇)，和/或-聚氧烯烃类(如聚环氧乙垸类)，和/或-聚乙烯吡咯烷酮类，和/或-明胶类，和/或-多糖类，优选以下亚组海藻酸钠、果胶类、瓜尔胶类、黄原胶类、卡拉胶类、结冷胶类和纤维素衍生物类(如羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)，-及其混合物。根据本发明的一个方式，所述增粘剂Vb是高分子量聚氧乙烯，如分子量为100万g/mol-800万g/mo1，如200万、500万或700万g/mo1。优选地，所述增粘剂Vb，如高分子量聚氧乙烯以和所述AP微粒不同的方式包括于微粒中。特别优选地，所述AP微粒和所述增粘剂Vb微粒具有相似的尺寸分布和密度，并且无法通过筛分法分离。根据一个优选方式，所述增粘剂Vb能够提高用于可能的提取的液体的粘性，以在粘性介质中捕获被提取的AP。该增粘剂Vb能够使提取液体的粘性增加到，如100mPa.s以上，优选200mPa.s，特别优选500mPa.s以上，非常特别优选1000mPa.s。在一个方式中，提出了对水相提取和有机溶剂提取都有效的增粘剂(Vb)，这也是申请人的贡献。优选地，这些增粘剂(Vb)是亲水性和疏水性化合物的混合物，以确保提取液的高粘性(如100mPa.s以上)，不论其是含水的或有机的提取液。就增粘剂(Vb)的用量而言，本领域的技术人员能够容易地确定。所述量相当于将2.5ml提取液的粘性值提高到大于或等于100mPa.s所需要的最小量。在几个可以互相组合的方式中，本发明药物形式中的至少一种增粘剂(Vb)存在于-微粒内和/或微粒上，-和/或全部或者部分所述AP微粒上的外层包衣内，-和/或以游离状态存在，即，既不包含在微粒内也不由其支持。优选地，至少部分所述增粘剂的形式为与所述AP的包衣或未包衣微粒不可分离的微粒形式。游离状态的赋形剂所述药物形式可以任意地含有一种或多种游离状态的药学上可接受的赋形剂，即，既不包含在AP微粒内也不由其支持，所述赋形剂有助于抵抗所述AP包衣微粒的压碎。优选地，这些有助于抵抗所述AP包衣微粒压碎的赋形剂选自下组-硬脂酸钙；-硬脂酸棕榈酸甘油酯；-氧化镁；-聚烯烃二醇类，如聚乙二醇类；-聚乙烯基醇；-苯甲酸钠；-硬脂酸；-玉米淀粉；_滑石粉；-胶体二氧化硅；-硬脂酸锌，硬脂酸镁；-硬脂酰富马酸；-及其混合物。在本发明其它的实施方式中，至少部分所述增粘剂是-游离状态的，即，既不包含在AP的包衣或未包衣微粒内也不由其支持(选项1)，或-与所述AP的包衣或未包衣微粒不同的微粒形式(选项2)。优选地，在选项2中，所述增粘剂微粒与所述AP的包衣或未包衣微粒无法分离。根据本发明，"无法分离"这种表达方式的意思例如是，无法用常规的手段如筛分法或离心法分离。在选项2中，增粘剂例如-在微粒内和/或微粒上，-和/或在全部或者部分所述AP微粒上的外层包衣内。还是在选项2中，优选地，含有所述增粘剂的微粒与AP微粒在物理上难以辨别，因此通过任何合适的物理手段都不能容易地分开。特别是具有相同的尺寸和/或相同的密度和/或相同的形状和/或相同的颜色，含有所述增粘剂的微粒与所述AP微粒难以分辨。在另一个选项中，所述增粘剂例如-在微粒内和/或微粒上，-和/或在全部或者部分所述AP微粒上的外层包衣内。在一个优选的实施方式中，本发明药物形式是多微粒。如果这种药物形式含有AP(如aAP)微粒和增粘剂(Vb)微粒，优选所述微粒具有相似的尺寸分布和相似的密度并且优选无法用筛分法分离。因此所述增粘剂微粒不能从所述AP的包衣或未包衣微粒中分离。在另一个优选的实施方式中，本发明药物制剂是多微粒。如果这种药物形式含有AP(如aAP)微粒和增粘剂(Vb)微粒，优选所述微粒具有相同的尺寸分布和相同的密度并且优选无法用筛分法分离。因此所述增粘剂微粒不能从所述AP的包衣或未包衣微粒中分离。多价螯合剂Q很明显，当微粒药物形式含有至少一种镇痛活性成分的至少一种盐时，本领域的技术人员可以往所述药物形式中加入至少一种多价螯合剂，以在含水或水醇饮料溶液中与所述AP形成微溶的复合物。所述多价螯合剂例如是一种盐，其离子的极性与所述AP的离子相反，优选是一种有机离子。因此，对于阳离子活性成分，这种多价螯合剂例如是有机盐，象多库酯钠，或阴离子聚合物。所述多价螯合剂也可以例如是离子交换树脂的盐。根据本发明，多价螯合剂Q在本发明药物形式中以游离形式即非复合状态存在。"非复合状态"指在所述固体药物形式中，所述多价螯合剂Q和所述活性成分AP的盐之间不存在复合或化学相互作用。如果所述AP盐和所述多价螯合剂Q在一种溶剂中同时存在，如在企图非法提取所述AP的情况下，所述多价螯合剂Q能够在所述溶剂中引发和所述AP盐的复合或化学相互作用。根据本发明，如果所述多价螯合剂Q能够在至少一种常用的溶剂中引发所述AP盐的复合，就认为所述多价螯合剂Q"能够引发和所述AP盐的合"，所述常用的溶剂选自水和含水溶液，如水/乙醇混合物、乙醇、酒精饮料、苏打水、醋、过氧化氢及其混合。优选地，所述多价螯合剂Q能够在一种以上的这些常用溶剂中引发所述AP盐的复合。用于捕获所述AP，尤其是镇痛性AP的多价螯合剂Q是无害的，甚至是经常使用的。从药理学观点看，这些产品是无活性的，并且被多部药典和多家官方的药品注册当局批准。本发明药物形式中，至少一种多价螯合剂Q存在于-在不含AP的微粒内，和/或-在微粒上，和/或-以游离状态存在，即，既不包含在微粒内也不由其支持。优选地，在本发明的一种药物形式中，所述多价螯合剂Q存在于和至少一种第二相分开的第一相，所述第二相含有至少一种AP盐。例如，所述药物形式含有AP盐的微粒和不同于前者的多价螯合剂Q微粒。优选地，所述微粒具有相似的尺寸分布、相似的密度，并且无法用筛分法分离。优选地，所述多价螯合剂Q包括一种盐，所述盐包括能够在溶液中和所述AP形成复合物的离子。这些离子优选是和溶液中所述AP的离子极性相反的有机离子如果溶液中所述AP是阴离子形式，所述多价螯合剂Q就包括有机阳离子、金属离子或其混合物。同样地，如果溶液中所述AP是阳离子形式，所述多价螯合剂Q就包括有机阴离子。例如，可提及以下含有有机阴离子的盐类-有机阴离子盐类，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；—阴离子聚合物类，如(甲基)丙烯酸共聚物类(如EudragitS和EudmgitL)、交联聚丙烯酸(如Carbopol)、羧甲基纤维素及其衍生物类、交联羧甲基纤维素及其衍生物类、以及其它多糖类(如海藻酸盐、黄原胶或阿拉伯胶)、以及聚乙二醇海藻酸/(磺酸)酯；-单价或多价盐类，如葡糖醛酸盐类、柠檬酸盐类、乙酸盐类、碳酸盐类、葡糖酸盐类、琥珀酸盐类、磷酸盐类、甘油磷酸盐类、乳酸盐类、三硅酸盐类、富马酸盐类、己二酸盐类、苯甲酸盐类、水杨酸盐类、酒石酸盐类、磺酰胺类以及乙酰磺酸盐类；-皂化的脂肪酸类，如乙酸、琥珀酸、柠檬酸、硬脂酸和棕榈酸盐类和自乳化单油酸甘油酯类；-聚氨基酸类、蛋白质类或多肽类，如白蛋白类、酪蛋白类、球蛋白类以及酶类；-及其混合物。另一个实施方式中，与溶液中所述AP的离子极性相反的离子是有机金属阳离子或其混合物。例如，可提及以下含有有机或金属阳离子的盐类-阳离子盐类，如金属Ca、Fe、Mg或Zn的阳离子盐类，形式为乙酰磺胺酸盐类、乙酸盐类、己二酸盐类、苯甲酸盐类、碳酸盐类、氯化物类、柠檬酸盐类、氟化物类、富马酸盐类、葡糖酸盐类、葡糖醛酸盐类、甘油磷酸盐类、氢氧化物类、碘酸盐类、碘化物类、乳酸盐类、氧化物类、磷酸盐类、三硅酸盐类、水杨酸盐类、琥珀酸盐类、磺酰胺类或酒石酸盐类;-有机阳离子盐类，如季铵盐类、尤其是三甲基十四垸基溴化铵或苄索氯铵；-阳离子聚合物类，如壳聚糖和(甲基)丙烯酸共聚物类(如EudragitRS、Eudragit⑧RL或Eudragit⑧E);-聚氨基酸类、蛋白质类或多肽类；-及其混合物。所述多价螯合剂Q可以是离子交换树脂，当所述AP是阳离子型时，多价螯合剂Q优选是强酸性阳离子交换树脂，或当所述AP是阴离子型时，多价螯合剂Q优选是强碱性阴离子交换树脂。优选地，这种离子交换树脂包含在第一相中，所述第一相与含有所述AP的第二相是分开的。在本发明的一个实施方式中，所述离子交换树脂例如是苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。在本发明的一个实施方式中，所述强酸性阳离子交换树脂可以例如是磺化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物类，如AmberliteIRP69、AmberliteIR69F(罗门哈斯)、Amberlite200、Amberlite200C(罗门哈斯)或Dowex88(陶氏化学)等。在本发明的一个实施方式中，所述强碱性阴离子交换树脂可以选自例如带有季铵基团的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物类，如DuoliteAP143(罗门哈斯)、AmberliteIRA958、AmberliteIRP67(罗门哈斯)和DOWEX22(陶氏化学)。所述树脂形式的多价螯合剂Q也可以选自交联甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物类或其盐类的一种，如AmberliteIRP88、AmberliteIRP64(罗门哈斯)和DOWEXMAC-3(陶氏化学)。所述离子交换树脂形式的多价螯合剂Q也可以选自酚多胺类，如AmberliteIRP58(罗门哈斯)及其混合物。在本发明的一个实施方式中，所述离子交换树脂形式的多价螯合剂Q在第一相内，所述第一相与至少一种第二相是分开的，所述第二相含有所述AP盐。例如，所述离子交换树脂形式的多价螯合剂Q包括在微粒中，所述微粒与含有所述AP盐的微粒不同。所述AP微粒和所述离子交换树脂形式的多价螯合剂Q的微粒的形式可以是二者的尺寸分布相似、密度相似并且无法通过筛分法分离。实施本发明的第一个优选方式中，所述价螯合剂Q选自-有机阴离子盐类，如十二垸基磺酸钠或多库酯钠；-有机阳离子盐类，如季铵盐类，尤其是三甲基十四烷基铵溴化物或苄索氯铵；-强酸性阳离子交换树脂或强碱性阴离子交换树脂，取决于所述AP的极性。实施本发明的第二个优选方式中，所述价螯合剂Q选自-当所述AP是阳离子型时，选自强酸性阳离子交换树脂AmberliteIRP69、AmberliteIR69F(罗门哈斯)、Amberlite200、Amberlite200C(罗门哈斯)或Dowex88(陶氏化学)及其混合物；-以及当所述AP是阴离子型时，选自强碱性阴离子交换树脂DuoliteAP143(罗门哈斯)、AmberliteIRA958、AmberliteIRP67(罗门哈斯)和DOWEX22(陶氏化学)及其混合物。通过计算捕获单位剂型中含有的全部或部分剂量的AP所需的离子电荷的数目，本领域技术人员可以调整所述试剂Q的用量。所述多价螯合剂Q的用量必须能够与AP充分复合，以使溶液中剩余的游离AP的量不足以达到非法使用时的所需效果。优选地，多价螯合剂Q的用量足以和所述单位剂型中全部AP复合。一种方式中，所述药物形式也可以是单片形式(如片剂)。在一个实施方式中，本发明药物形式包括增粘剂V微粒和/或多价螯合剂Q微粒，优选包括增粘剂V微粒和多价螯合剂Q微粒。在这个实施方式中，所述增粘剂V微粒和所述多价螯合剂Q微粒不同于所述AP微粒。在本发明的另一个实施方式中，所述药物形式包括AP微粒以及增粘剂V微粒和/或多价螯合剂Q微粒。优选，所述药物形式包括这三种类型的微粒，即，在一个或同一个单位形式中包括AP微粒、增粘剂V微粒和多价螯合剂Q微粒。优选地，这些微粒具有相似的尺寸分布和相似的密度，并且无法通过筛分法相互分离。第一种方式中，本发明药物形式不能转变为可通过吸入给药的立即释放所述AP的干燥形式。第二种方式中，本发明药物形式不能转变为可立即释放所述AP的可注射形式。第三种方式中，本发明药物形式含有改进释放的AP和任选立即释放的AP。这种方式可以和前面所指的第一和第二种方式组合，也就是说，在含有改进释放的AP和立即释放的AP的药物形式中，所述改进释放的AP不能被转化成可通过吸入给药的干燥形式或立即释放的可注射形式。第四种方式中，本发明药物形式的特征是，通过咀嚼和/或压碎提取所述AP是无效的。第五种方式中，本发明药物形式的特征是，不含有AP的拮抗剂(类)。第六种方式中，本发明药物形式的特征是，它包括至少一种AP拮抗剂。根据所使用AP的知识，本领域技术人员能够容易地确定合适的拮抗剂(类)。当然，上述六种方式的任何至少两种组合都包含在本发明范围内(第五和第六种方式的组合除外)。活性成分(类)所用的AP属于，例如以下活性物质家族的至少一种苯丙胺类、镇痛药类、减少食欲的药物类、镇静药类、抗抑郁药类、抗癫痫药类、抗偏头痛物质类、抗帕金森氏症物质类、镇咳药类、抗焦虑药类、巴比妥类、苯并二氮杂卓类、催眠药类、泻药类、抗精神病药物类、阿片类、精神兴奋药类、精神物质类、镇静剂类和兴奋剂类。当其中AP是镇痛性AP(aAP)时，其优选是阿片。更精确地说，所使用的AP选自以下化合物氨苄哌替啶、醋托啡、乙酰基-a-甲基芬太尼、乙酰基双氢可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙罗定、a-十六烷基美沙多、a-美罗定、阿法罗定、a-美沙朵、a-甲基芬太尼、a-甲基硫芬太尼、氨苄哌替啶、阿托品、布托啡诺、苄替啶、苄基吗啡、(3-羟基芬太尼、P-羟甲基-3-芬太尼、|3-十六垸基美沙多、卩-美罗定、卩-美沙朵、p-罗定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、氯尼他秦、环唑辛、大麻、凯托米酮、古柯叶、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、吗苯丁酯、地匹哌酮、去氧吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、二氢可待因、双氢埃托啡、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、羟蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芽子碱、麻黄碱、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、洛芬太尼、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、美普他酚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲基二氢吗啡、哌醋甲酯、甲基-3-硫芬太尼、甲基-3-芬太尼、甲基二氢吗啡酮、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、尼可待因、尼二氢可待因、尼可吗啡、诺美沙朵、去甲可待因、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、苯吗庚酮、苯哌利定、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、对氟芬太尼、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡垸、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普萘洛尔、丙哌利定、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、蒂巴因、硫芬太尼、替利定、三甲利定、曲马多，其药学上可接受的盐类、酯类、水合物类、多晶型物类和异构体类及其混合物。本发明的药物形式可以含有至少一种镇痛活性成分(aAP)和至少一种其它的不同于所述aAP的AP。这些非镇痛性的AP优选自下组抗抑郁药类、苯丙胺类、食欲抑制药类、非镇痛性止痛药类、抗癫痫药类、抗偏头痛物质类、抗帕金森氏症物质类、镇咳药类、抗焦虑药类、巴比妥类、苯并二氮杂卓类、催眠药类、泻药类、抗精神病药物类、精神兴奋药类、治疗精神病的物质类、镇静剂类、兴奋剂类、抗炎药类，其药学上可接受的盐类、酯类、水合物类、多晶型物类和异构体类，及其混合物。预期可用的抗炎活性成分如下布洛芬、醋氨酚、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、amine叩rofen、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氯芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的盐类、酯类、水合物类、多晶型物类和异构体类，及其混合物。更精确地说，所使用的镇痛性AP选自下组盐酸羟考酮、硫酸吗啡、盐酸羟吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、盐酸氢考酮和盐酸曲马多。根据本发明，"药物制剂"的表述按照广义理解，即，还包括特别是兽药用或食用的制剂。根据另一个特征，本发明涉及一种制剂，其特征是，它包括前面定义的大量微粒(AP的包衣或未包衣微粒；任选包括增粘剂微粒)，如至少500个，优选1000-1000000个，特别优选5000-500000个微粒。根据另一个特征，本发明涉及一种药物制剂，其含有大量AP的包衣微粒群体，所述群体通过其释放动力学和/或其所含的AP和其它群体区分。然而，需要强调的是，根据本发明的药物制剂极其具有价值，其形式可以是含有500-500000个微粒的单日口服剂量，其包括所述AP的包衣微粒在内。这并不是限制本发明。优选地，本发明含有包衣微粒的药物制剂是盖伦制剂形式，选自下组片剂(优选口腔或胃分散型)、粉剂、悬浮剂、糖浆剂、可重构的悬浮粉剂和胶囊剂。在一个和相同胶囊、一个和相同药片或一种和相同粉末中混合至少两种释放动力学不同的AP包衣微粒，也在本发明的框架特征内。本发明还涉及上述包衣的微粒在生产新药物制剂中，尤其是(非限制)用于治疗疼痛的药物制剂中的应用。本发明还涉及一种治疗方法，其特征是，给药予病人前面定义的药物制剂。本发明还涉及一种治疗方法，其特征是，按照既定的剂量摄入前面定义的药物制剂。本发明还涉及一种治疗疼痛的方法，其特征是，给药予病人前面定义的药物制剂。本发明还涉及一种治疗疼痛的方法，其特征是，按照既定的剂量摄入前面定义的药物制剂，其中所使用的AP至少包括一种止痛药，如镇痛药。本发明还涉及一种对抗滥用AP的方法，其特征是，使用前面定义的的药物形式。本发明还涉及一种对抗滥用AP的方法，其特征是，在药物形式中，使用用于改进释放所述AP的AP包衣微粒，所述微粒具有包衣层(Ra)，其确保改进释放所述AP并且同时使所述AP包衣微粒能够抵抗压碎，以避免滥用，并且任选地含有至少一种增粘剂(Vb)，其能够防止提取所述AP包衣微粒中含有的所述AP,以避免滥用。如果存在所述包衣层(Ra)和所述增粘剂(Vb)，它们优选前面定义的那些。本发明将通过下面的实施例更清楚地进行说明，但这些实施例仅仅是说明性的，其有助于清楚地理解本发明，以及说明其不同的实施方式和/或模式及其不同的优点。图l表示实施例1的微粒在体外参考试验(溶出Dn/。作为时间T的函数)中的溶出曲线_■-。图2表示实施例1的微粒(-i)和实施例2的微粒((a)□-—、(b)o---、(c)_———、(d)—▲—-)在体外参考试验(溶出D。/。作为时间T的函数)中溶出曲线。图3是用裸眼(A)和光学显微镜(B)下观察的实施例3的胶囊内容物的照片。图4表示0.1NHC1中微囊的释放曲线(aAP重量。/。作为时间(小时)的函数)(实施例8)图5是是用裸眼(A)和光学显微镜(B)下观察的实施例9的胶囊内容物的照片。图6表示实施例9中压碎微粒(黑色三角)或完整微粒(实心方块)的释放曲线。具体实施例方式实施例中的参考溶出试验根据欧洲药典第5版中的题为"口服剂型的溶出试验，，的体外溶出试验进行SINK条件下进行的II型溶出试验，温度37。C，搅拌速度75rpm，介质为900ml的0.1NHC1。实施例l:本发明的盐酸羟考酮微粒1600g盐酸羟考酮、100gKlucelEF(羟丙基纤维素/Aqualon)和12.052g水的混合物在GPCGl空气流化床(^3@)中包膜于300§无活性的纤维素珠(Asahi-Kasei)上。所得的450g颗粒再用由315g乙基纤维素(Ethocel20Premium/DOW)、81g聚维酮(PlasdonePVPK29/32/ISP)、36g蓖麻油、18gCremophorRH40(羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯/BASF)和12.020g乙醇构成的混合物包衣。包衣占微粒重量的50%，并且确保所述活性成分的释放长于约4h，如图1所示。该释放曲线在参考溶出试验的条件下测定。实施例2:压碎根据实施例1制得的盐酸羟考酮微粒用代表不同的可能滥用方式的不同方法压碎实施例1制备的200mg微粒(g卩，盐酸羟考酮的剂量为80mg):(a)用研杵和研钵(250ml)剧烈压2分钟(~120圈)，(b)用两个调羹压8次，(c)用"LGS磨粉机"片剂磨粉机(LGS保健产品，USA)，(d)用磨咖啡机磨30秒。压碎微粒的释放曲线如图2所示。该释放曲线在参考溶出试验的条件下测定。根据f2相似因子试验(f2〉50)，按照FDA(工业指南SUPAC-MR:改进释放的固体口服剂型，p.32)指出的方法计算，实施例l(完整微粒)和实施例2(压碎微粒)的释放曲线相似。因此，压碎使羟考酮从微粒中释放的效果甚微，甚至没有效果。实施例3:本发明胶囊的内容物的外观实施例1制备的200mg微粒(g卩，盐酸羟考酮的剂量为80mg)和以下增粘剂混合预先筛分至100-600|im的90mgKlucelHF(羟丙基纤维素/Aqualon)、20mgPolyOxWSR303Sentry(聚环氧乙烷/Dow)和20mgXantural180(黄原胶/cpKelco)。然后全部装入0号明胶胶囊。图3表示用裸眼(A)和光学显微镜(B)下观察的胶囊内容物的照片。如裸眼观察的图3(A)所示，活性成分的微粒和增粘剂的微粒-是无法区分的；-无法通过筛分法分开。在光学显微镜下观察的图3(B)的照片中，只有两组明显的颗粒群体一组是盐酸羟考酮的球形微粒和两种增粘剂的微粒，另一组是第3种增粘剂的杆状颗粒。由于这些颗粒的尺寸非常小(约0.2mm)，它们不能相互分开。实施例4:用注射器提取本发明形式的试验实施例1制备的200mg微粒(g卩，盐酸羟考酮的剂量为80mg)和预先筛分至100-600|am的卯mgKlucelHF(羟丙基纤维素/Aqualon)、20mgPolyOxWSR303Sentry(聚环氧乙垸/Dow)和20mgXantural180(黄原胶/cpKelco)混合。然后全部装入O号明胶胶囊。打开所述胶囊，内容物用研杵和研钵以实施例2(a)的方式压碎，然后于室温下或油浴中和2.5ml提取液混合10min。通过作为滤器的棉状毛将溶液吸入到2.5ml的注射器(带有18G针头)中。用HPLC或UV分析提取的盐酸羟考酮的量，如表1所示。观察到提取率低(<20%)，这足以阻止潜在的滥用。实施例5:用注射器提取本发明形式的试验实施例1制备的200mg微粒(即，盐酸羟考酮的剂量为80mg)和150mgKlucelHXF(羟丙基纤维素/Aqualon)、50mgPolyOxWSR303Sentry(聚环氧乙垸/Dow)和30mgCarbopol971P(卡波姆/BFGoodrich)混合。然后将混合物装入00号明胶胶囊。打开所述胶囊，内容物用研杵和研钵以实施例2(a)的方式压碎，然后于室温下或油浴中和10ml提取液混合10min。通过作为滤器的棉状毛将溶液吸入到10ml的注射器(带有18G针头)中。用HPLC或UV分析提取的盐酸羟考酮的量，如表2所示。观察到提取率低(<20%)，这足以阻止潜在的滥用。实施例6:用注射器提取本发明形式的试验150gKlucelHXF(羟丙基纤维素/Aqualon)、50gPolyOxWSR303Sentry(聚氧乙烯/Dow)、30gCarbopol971P(卡波姆/BFGoodrich)和10g聚维酮(PlasdonePVPK29/32/ISP)在MiPro仪器中湿法制粒。颗粒通过100-600pm的筛。将250mg所得颗粒加入到实施例1制得的200mg微粒中(即，盐酸羟考酮的剂量为80mg)。然后全部装入O号明胶胶囊中。打开所述胶囊，内容物用研杵和研钵以实施例2(a)的方式压碎，然后于室温下或油浴中和10ml提取液混合10min。通过作为滤器的棉状毛将溶液吸入到10ml的注射器(带有18G针头)中。用HPLC或UV分析提取的盐酸羟考酮的量，如表3所示。观察到提取率低(<20%)，这足以阻止潜在的滥用。实施例7:制备本发明的片剂将实施例1制得的200g微粒和90gKlucelHF(羟丙基纤维素/Aqualon)、20gPolyOxWSR303Sentry(聚氧乙烯/Dow)、20gXanthural180(黄原胶/cpKelco)、100g乳糖(Tablettose/MeggleGmbH)、10g硬脂酸镁(BrenntagAG)和30g交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol/FMCBipolymer)混合。用Korsch往复式压片机制备出470mg药片(S卩，盐酸羟考酮的剂量为80mg)。所得药片用研杵和研钵以实施例2(a)的方式压碎，然后于室温下或油浴中和2.5ml提取液混合10min。通过作为滤器的棉状毛将溶液吸入到2.5ml的注射器(带有18G针头)中。用HPLC或UV分析提取的盐酸羟考酮的量，如表4所示。观察到提取率低(<20%)，这足以阻止潜在的滥用。实施例8:本发明的盐酸羟考酮微粒步骤1:制粒将1615g羟考酮和85g聚维酮(Plasdone⑧K29-32/ISP)分散于含有2052g水和1105g乙醇的混合物中。该溶液于GlattGPCG1空气流化床中喷涂到300g纤维素球(Asahi-Kasei)上。步骤2:防压碎的微粒将315g乙基纤维素(Ethocel20Premmm/Dow)、81g聚维酮(PlasdoneK29-32/ISP)、18g羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(CremophorRH40/BASF)和36g蓖麻油(Garbithuilerie)溶解于由3105g丙酮和2070g异丙醇组成的混合物中。该溶液喷涂到450g颗粒(步骤1中制备)上。包衣占微粒重量的50%，并且确保所述活性成分按照图4所示释放。该释放曲线在参考溶出试验的条件下测定。实施例9:本发明胶囊的内容物将230mg实施例8步骤2所得的微粒、100mg压碎并过筛的AmberliteIR69F(聚苯乙烯磺酸钠)、70mg过筛的PolyoxWSR303Sentry(聚氧乙烯)、3.8mg硬脂酸镁和1.9mgAerosil200(胶体二氧化硅)装入到0号的明胶胶囊中。如图5所示，用裸眼(A)和在光学显微镜(B)下观察，活性成分的微粒和增粘剂的微粒-是无法区分的；-无法通过筛分法分离。实施例10:压碎根据实施例9制备的胶囊的内容物实施例9中制得的胶囊内容物用研杵和研钵压2分钟。压碎后微粒的释放曲线如图6所示。该释放曲线在参考溶出试验的条件下测定。完整和压碎产品的释放曲线相似。因此，压碎使羟考酮从微粒中释放的效果甚微，甚至没有效果。实施例11:用注射器提取根据实施例9制备的胶囊的内容物的试验打开根据实施例9制备的胶囊，内容物用研杵和研钵压2分钟，然后于室温下(A)或油浴中(B)和2.5ml提取液混合10min。通过作为滤器的棉状毛将溶液吸入到2.5ml的注射器(带有18G或27G针头)中。用HPLC或UV分析提取的盐酸羟考酮的量，如表5和表6所示。观察到提取率低(<20%)，这足以阻止潜在的滥用。实施例12:将根据实施例9制备的胶囊的内容物提取到饮料中的试验打开根据实施例9制备的胶囊，内容物用研杵和研钵压2分钟，然后和下表的100ml非酒精性饮料或50ml酒精性饮料混合<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>取所得的溶液，用HPLC或UV分析提取的盐酸羟考酮的量，如表7所示。观察到提取率低，即使是长时间提取，提取率仍然低，这足以阻止潜在的滥用。表1(实施例4)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>无水乙醇18表7:不同饮料所提取AP量(。/。)作为时间的函数(实施例12)溶剂1小时21小时自来水8<45含有2g/1NaCl的自来水8<45含有2g/1NaClpH1.2的HC114<45Sprite<45Pepsi-Cola<45SmirnoffTwistedApple(5%酒精)23<45Absolut伏特加酒(40%酒精)24<4权利要求1.一种固体口服药物形式，其特征是-它包含防滥用措施，-至少部分它所含的AP包含于包衣的微粒中，以改进释放所述AP，并且-所述AP包衣微粒具有包衣层(Ra)，其在确保改进释放所述AP的同时，使所述AP包衣微粒能够抵抗压碎，以避免滥用。2.如权利要求l所述的药物形式，其特征是，它包含至少一种增粘剂(Vb)，其能够防止提取用于改进释放所述AP的所述AP包衣微粒中所含的AP，以避免滥用。3.如权利要求1或2所述的药物形式，其特征是，它包括至少一种能够在溶液中和所述AP形成复合物的多价螯合剂(Q)。4.如权利要求l、2或3所述的药物形式，其特征是，所述包衣层(Ra)的设计方式是在压碎的情况下，它能够维持至少部分所述包衣微粒中所述AP的改进释放。5.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所述包衣层(Ra)的设计方式是在压碎的情况下，它能够维持至少40%，优选至少60%，特别优选至少80。/。用于改进释放所述AP的所述包衣微粒的改进释放。6.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所述包衣层(Ra)包括(A1)至少一种在肠胃液中不能溶解的成膜(共)聚合物(A1);(A2)至少一种在肠胃液中能溶解的(共)聚合物(A2);(A3)至少一种增塑剂(A3);(A4)任选至少一种表面活性剂禾口/或润滑剂禾口/或矿物禾口/或有机填充剂(A4)。7.如权利要求6所述的药物形式，其特征是，所述包衣层(Ra)包括(基于包衣总重量的重量％):10^A1S90，优选15^AK80，更优选60^A1^80;5SA2S50，优选10^A2540，更优选10^A2^25;15A330，优选2SA3S20，更优选5^A3^15;0^A4S40，优选O^A4^30，更优选0^A4^20。8.如权利要求6或7所述的药物形式，其中，(Al)选自下组-水不溶性纤维素衍生物类，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，-丙烯酸聚合物类，如(甲基)丙烯酸和烷基(如甲基)酯的共聚物，丙烯酸和带有至少一个季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物(优选至少一种丙烯酸垸基(甲基)酯和三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物)，更准确地说，该产品上市的商标是EUDRAGIT⑧RS和/或RL，-聚乙酸乙烯酯类，-及其混合物；(A2)选自下组-含氮(共)聚合物类，优选自以下亚组聚丙烯酰胺类、聚-N-乙烯基酰胺类、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)类和聚-N-乙烯基内酰胺类，-水溶性纤维素衍生物类，-聚乙烯基醇类(PVA),-聚环氧烷类，优选聚环氧乙垸类(PEO)，-聚乙二醇类(PEG),-及其混合物；(A3)选自下组-十六烷基醇酯类，-甘油及其酯类，优选自以下亚组乙酰化的甘油酯类、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯和三丁酸甘油酯，-邻苯二甲酸酯类，优选自以下亚组邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，-柠檬酸酯类，优选自以下亚组柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，-癸二酸酯类，优选自以下亚组癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯-己二酸酯类，-壬二酸酯类，-苯甲酸酯类，-植物油类，-富马酸酯类，优选富马酸二乙酯，-苹果酸酯类，优选苹果酸二乙酯，-草酸酯类，优选草酸二乙酯，-琥珀酸酯类，优选琥珀酸二丁酯，-丁酸酯类，-十六垸基醇酯类，-水杨酸，_三醋精，-丙二酸酯类，优选丙二酸二乙酯，-蓖麻油(特别优选)，-及其混合物；(A4)选自下组-阴离子表面活性剂类，优选自以下亚组脂肪酸类的碱金属或碱土金属盐类，所述脂肪酸类优选硬脂酸和/或油酸，-和/或非离子型表面活性剂类，优选自以下亚组-聚乙氧基化的油类，优选聚乙氧基化的氢化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物类，-聚乙氧基化的脱水山梨醇酯类，-聚乙氧基化的蓖麻油衍生物类，-硬脂酸盐类，优选硬脂酸钙、镁、铝或锌，-硬脂酰富马酸盐类，优选硬脂酰富马酸钠，-山嵛酸甘油酯，-滑石粉，-胶体二氧化硅，-氧化钛、氧化镁，-膨润土，-微晶纤维素，-高岭土，-硅酸铝，-及其混合物。9.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，以％干重表示，所述包衣层(Ra)占包衣微粒总重量的比例Tp为Tp^15，优选30-60，特别优选40-60，非常特别优选45-55或约50。10.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所述AP包衣微粒的平均直径小于或等于IOOO^im，优选50-800pm，更优选100-600iam，并且非常特别优选100-300|im。11.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，用于改进释放所述AP的包衣微粒的外层包衣以这样的方式设计在片剂的生产中，它有助于维持至少部分用于改进释放所述AP的所述AP包衣微粒的改进释放，所述外层包衣由至少一种熔点为4(TC-12(TC，优选45'C-10(TC的可变形有机成分构成。12.如权利要求ll所述的药物形式，其特征是，所述外层包衣的重量为AP再包衣微粒总重量干重的5-50。/。，优选10-30%，更优选约20%。13.如权利要求2且任选如前面任何一项其它权利要求所述的药物形式，其特征是，所述至少一种增粘剂(Vb)选自溶解于至少一种以下溶剂的那些水、醇类、酮类及其混合物，所述增粘剂能够提高提取液的粘性，以阻止滥用，尤其注射滥用。14.如权利要求13所述的药物形式，其特征是，所述增粘剂(Vb)选自以下组聚合物类-聚丙烯酸类及其衍生物，和/或-聚亚垸基二醇类(如聚乙二醇)，和/或-聚氧烯烃类(如聚环氧乙烷类)，和/或-聚乙烯吡咯垸酮类，和/或-明胶类，和/或-多糖类，优选自以下亚组海藻酸钠、果胶类、瓜尔胶类、黄原胶类、卡拉胶类、结冷胶类和纤维素衍生物类(如羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)，-及其混合物。15.如权利要求13或14所述的药物形式，其特征是，所述增粘剂(Vb)是高分子量聚氧乙烯，如分子量为100万g/mol-800万g/mo1，如200万、500万或700万g/mo1。16.如权利要求13-15任何一项所述的药物形式，其特征是，至少一种增粘剂(Vb)存在于-微粒内和/或微粒上，-和/或全部或者部分所述AP微粒上的外层包衣内，-和/或以游离状态存在，即，既不包含在微粒内也不由其支持。17.如权利要求13-16任何一项所述的药物形式，其特征是，所述增粘剂(Vb)能够在2.5ml的提取体积中将可能用于提取的所述液体的粘性值增大到大于或等于100mPa.s，以在粘性介质中捕获被提取的AP。18.如权利要求13-17任何一项所述的药物形式，其特征是，至少部分所述增粘剂(Vb)的形式为不能与所述包衣或未包衣的AP微粒分离的微粒。19.如权利要求3且任选如前面任何一项其它权利要求所述的药物形式，其特征是，所述多价螯合剂Q包括一种盐，所述盐含有能够在溶液中与所述提取的AP盐形成复合物的离子。20.如权利要求19所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q的离子是和溶液中所述AP的离子极性相反的有机离子，其在溶液中和所述提取的AP盐形成复合物。21.如权利要求19或20所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q存在于和至少一种第二相分开的第一相，所述第二相含有至少一种AP盐。22.如权利要求19-21任何一项所述的药物形式，其包含AP盐的微粒和多价螯合剂Q的微粒。23.如权利要求22所述的药物形式，其中，所述微粒具有相似的尺寸分布、相似的密度，并且无法用筛分法分离。24.如权利要求20所述的药物形式，其中，所述和溶液中所述AP的离子极性相反的离子是有机阴离子。25.如权利要求19-23任何一项所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q含有一种盐，选自下组-有机阴离子盐类，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；—阴离子聚合物类，如(甲基)丙烯酸共聚物类(如Eudrag^5和￡1^^1@L)、交联聚丙烯酸(如Carbopol)、羧甲基纤维素及其衍生物类、交联羧甲基纤维素及其衍生物类、以及其它多糖类(如海藻酸盐、黄原胶或阿拉伯胶)、以及聚乙二醇海藻酸/(磺酸)酯；-单价或多价盐类，如葡糖醛酸盐类、拧檬酸盐类、乙酸盐类、碳酸盐类、葡糖酸盐类、琥珀酸盐类、磷酸盐类、甘油磷酸盐类、乳酸盐类、三硅酸盐类、富马酸盐类。己二酸盐类、苯甲酸盐类、水杨酸盐类、酒石酸盐类、磺酰胺类以及乙酰磺酸盐类；-皂化的脂肪酸类，如乙酸、琥珀酸、柠檬酸、硬脂酸和棕榈酸盐类和自乳化单油酸甘油酯类；-聚氨基酸类、蛋白质类或多肽类，如白蛋白类、酪蛋白类、球蛋白类以及酶类；-及其混合物。26.如权利要求20所述的药物形式，其中，所述和溶液中所述AP的离子极性相反的离子是有机金属阳离子或其混合物。27.如权利要求19-23任何一项所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q含有一种盐，选自下组-阳离子盐类，如金属Ca、Fe、Mg或Zn的阳离子盐类，形式为乙酰磺胺酸盐类、乙酸盐类、己二酸盐类、苯甲酸盐类、碳酸盐类、氯化物类、柠檬酸盐类、氟化物类、富马酸盐类、葡糖酸盐类、葡糖醛酸盐类、甘油磷酸盐类、氢氧化物类、碘酸盐类、碘化物类、乳酸盐类、氧化物类、磷酸盐类、三硅酸盐类、水杨酸盐类、琥珀酸盐类、磺酰胺类或酒石酸盐类；-有机阳离子盐类，如季铵盐类、尤其是三甲基十四垸基溴化铵或苄索氯铵；-阳离子聚合物类，如壳聚糖和(甲基)丙烯酸共聚物类(如611&叫"@RS、EudragitRL或Eudragit②E);-聚氨基酸类、蛋白质类或多肽类；-及其混合物。28.如权利要求19-23任何一项所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q是一种离子交换树脂的盐，当所述AP是阳离子型时，其优选是强酸性阳离子交换树脂，或当所述AP是阴离子型时，其优选是强碱性阴离子交换树脂。29.如权利要求28所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q是苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。30.如权利要求28所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q是磺化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。31.如权利要求28所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q是带有季铵基团类的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。32.如权利要求28所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂是交联甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物或其盐类的一种。33.如权利要求28所述的药物形式，其中，所述离子交换树脂是酚多胺。34.如权利要求19-33任何一项所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q选自.--有机阴离子盐类，如十二垸基磺酸钠或多库酯钠；-有机阳离子盐类，如季铵盐类，尤其是三甲基十四垸基铵溴化物或苄索氯铵；-强酸性阳离子交换树脂或强碱性阴离子交换树脂，取决于所述AP的极性。35.如权利要求19-34任何一项所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q选自-当所述AP是阳离子型时，选自强酸性阳离子交换树脂类及其混合物类；-当所述AP是阴离子型时，选自强碱性阴离子交换树脂类及其混合物类。36.如权利要求19-35任何一项所述的药物形式，其中，至少一种多价螯合剂Q存在于-不含AP的微粒内，和/或-在微粒上，和/或-以游离状态存在，即，既不包含在微粒内也不由其支持。37.如权利要求19-36任何一项所述的药物形式，其中，多价螯合剂的量根据离子电荷调整，以和单位剂型中包含的全部或部分剂量的AP复合。38.如权利要求19-37任何一项所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂(Q)的形式为不能与所述包衣或未包衣的AP微粒分离的微粒。39.如权利要求19-38任何一项所述的药物形式，其包括增粘剂V的微粒和/或多价螯合剂Q的微粒，所述增粘剂V的微粒和所述多价螯合剂Q的微粒不同于所述AP的微粒。40.如权利要求19-39任何一项所述的药物形式，其包括AP的微粒以及增粘剂V的微粒和/或多价螯合剂Q的微粒，所述微粒具有相似的尺寸分布和相似的密度，并且无法通过筛分法相互分离。41.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，它含有至少一种游离状态的赋形剂，即，既不包含在AP的微粒内也不由其支持，所述赋形剂有助于抵抗所述AP包衣微粒的压碎。42.如权利要求41所述的药物形式，其特征是，所述游离状态的赋形剂选自下组-硬脂酸钙；-硬脂酸棕榈酸甘油酯；-氧化镁；-聚亚烷基二醇类，如聚乙二醇类；-聚乙烯基醇；-苯甲酸钠；-硬脂酸；-玉米淀粉；-滑石粉；-胶体二氧化硅；-硬脂酸锌，硬脂酸镁；-硬脂酰富马酸；-及其混合物。43.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，它不能转变为可通过吸入给药的立即释放所述AP的干燥形式。44.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，它不能转变为立即释放所述AP的可注射形式。45.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，它包括立即释放的AP和/或改进释放的AP。46.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，通过咀嚼和/或压碎提取所述AP是无效的。47.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所使用的所述AP属于以下活性物质家族的至少一种苯丙胺类、镇痛药类、减少食欲的药物类、镇静药类、抗抑郁药类、抗癫痫药类、抗偏头痛物质类、抗帕金森氏症物质类、镇咳药类、抗焦虑药类、巴比妥类。苯并二氮杂卓类、催眠药类、泻药类、抗精神病药物类、阿片类、精神兴奋药类、精神药物类、镇静剂类和兴奋剂类。48.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所使用的所述AP选自以下化合物氨苄哌替啶、醋托啡、乙酰基-a-甲基芬太尼、乙酰基双氢可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙罗定、(x-十六烷基美沙多、a-美罗定、阿法罗定、a-美沙朵、a-甲基芬太尼、(x-甲基硫芬太尼、阿法罗定、氨苄哌替啶、阿托品、布托啡诺、苄替啶、苄基吗啡、P-羟基芬太尼、(3-羟甲基-3-芬太尼、卩-十六烷基美沙多、P-美罗定、J3-美沙朵、P-罗定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、氯尼他秦、环唑辛、大麻、凯托米酮、古柯叶、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、吗苯丁酯、地匹哌酮、去氧吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、二氢可待因、双氢埃托啡、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、地匹哌酮、羟蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芽子碱、麻黄碱、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、洛芬太尼、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、美普他酚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲基二氢吗啡、哌醋甲酯、甲基-3-硫芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、尼可待因、尼二氢可待因、尼可吗啡、诺美沙朵、去甲可待因、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、苯吗庚酮、苯哌利定、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、对氟芬太尼、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普萘洛尔、丙哌利定、丙吡兰、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、蒂巴因、硫芬太尼、替利定、三甲利定、曲马多，以及其药学上可接受的盐类、酯类、水合物类、多晶型物类和异构体类及其混合物类。49.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所使用的所述AP选自下组盐酸羟考酮、硫酸吗啡、盐酸羟吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、盐酸氢考酮和盐酸曲马多。50.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，它不含有AP拮抗剂(类)。51.如权利要求l-49任何一项所述的药物形式，其特征是，它包括至少一种AP拮抗剂。52.如前面任何一项权利要求所述的药物形式，它包括大量AP包衣微粒群体，所述群体通过其释放动力学和/或其所含的AP和其它群体区分。53.能够改进释放所述AP的AP包衣微粒在制备新的药物制剂中的应用，所述AP包衣微粒如前面的权利要求所定义。54.能够改进释放所述AP的AP包衣微粒在制备新的用于治疗疼痛的药物制剂中的应用，所述AP包衣微粒如权利要求l-52所定义。55.防止滥用AP的方法，其特征是，它基本上使用了按照权利要求1-52任何一项定义的药物形式。56.对抗滥用AP的方法，其特征是，该方法基本上在于在药物形式中使用用于改进释放所述AP的AP包衣微粒，所述微粒具有包衣层(Ra)，其确保改进释放AP并且同时使所述AP包衣微粒能够抵抗压碎，以避免滥用，并且任选地使用至少一种增粘剂(Vb)，其能够阻止提取所述AP包衣微粒中含有的所述AP，以避免滥用，以及任选地使用至少一种多价螯合剂(Q)，其能够阻止提取用于改进释放所述AP的AP包衣微粒中含有的所述AP，以避免滥用，所述包衣层(Ra),所述增粘剂(Vb)，如果存在的话，以及所述多价螯合剂(Q)，如果存在的话，其如权利要求l-52中所定义。全文摘要本发明涉及固体微粒口服药物形式，其成分和结构使其能够避免其所含药物活性成分(AP)的滥用。本发明的目的是要防止固体药物形式任何不恰当的使用，有权力的公共卫生当局正式批准的治疗使用除外。换句话说，该目的是避免固体口服药物的有意或无意的滥用。本发明涉及一种固体口服药物形式，其特征在于它包括防滥用措施，其特征在于至少部分它所含AP包含在用于改进释放所述AP的包衣微粒中，其特征还在于所述AP包衣微粒具有包衣层(Ra)，其在确保改进释放所述AP的同时，使所述AP包衣微粒能够抵抗压碎，以避免滥用。文档编号A61K31/745GK101304752SQ200680042236公开日2008年11月12日申请日期2006年5月24日优先权日2005年11月10日发明者弗洛朗斯·甘贝尔托,弗雷德里克·达尔拉斯申请人:弗拉梅技术公司