专利名称：Vip片段和应用方法
技术领域：
本发明涉及心肌纤维化或相关症状的治疗或预防的组合物和方法。本发明特别涉及包括一些VIP活性片段的组合物及其在心肌纤维化治疗中的应用。
背景技术：
在整个说明书中对现有技术的任何讨论绝不应视为这种现有技术广为人知或形成本领域普通知识的一部分。
在心肌纤维化中，心脏肌肉被纤维或瘢痕组织取代。这可干扰心肌的弹性。它可引起功能降低，并最终导致心力衰竭。PCT/AU2005/000835中所述为VIP和一些VIP片段在治疗和预防性治疗心肌纤维化及相关症状中的应用，其全部内容纳入本文作为参考。
关于VIP活性的结构/功能关系的传统看法是，一旦VIP与其受体结合，N末端氨基酸残基(1-5)在信号传递中既重要又必需。此外，整个VIP分子中位于N末端的某些关键氨基酸残基对受体结合很重要。这意味着缺乏包含受体结合残基的N末端残基或有意义部分的VIP片段不会有完整功能。PCT/AU2005/000835中所述的两个VIP片段的早期研究表明，这种VIP片段至少在心肌纤维化治疗中可有活性。
本发明的一个目的是，鉴别在如心肌纤维化的症状治疗中有活性的VIP片段，这将克服与使用整个VIP分子或其大部分相关的某些弊端，或至少提供一种有用的替代。
发明内容
令人惊奇地发现，不管目前普遍的看法如何，在心肌纤维化治疗和/或预防中VIP及其片段的活性既不受VIP的N末端残基缺失的限制，也不受负责受体结合的大部分氨基酸残基缺失的限制。
在一广泛方面，本发明涉及用于心肌纤维化或相关症状，如高血压的预防性或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段。(VIP)的片段的核心序列较佳为天然VIP的氨基酸残基6-10或其保守取代。不过，它们的核心序列也可能为天然VIP的氨基酸残基16-25或其保守取代。
因此，在第一个方面，本发明提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或其保守取代。
优选VIP活性片段是VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，但规定VIP(1-12)和VIP(6-28)片段则不包括在内。然而，VIP片段，包括VIP(1-12)和VIP(6-28)，在心肌纤维化及其他相关症状如高血压的治疗中的应用包括在本发明的范围之内。
活性VIP片段在药学上的有效量会根据患者和/或疾病或症状的严重程度而有所不同。这些变数可由本领域的熟练技术人员根据常规实验确定。作为起点的适当剂量范围可以从本文所述的动物模型给药剂量中得到，或参考PCT/AU2005/000835。
因此，本发明在第二方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其核心序列为天然VIP的氨基酸残基16-25或其保守取代。
因此，本发明在第三方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，所述片段选自下组VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，或其保守取代。
因此，本发明在第四方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，所述片段选自表1所列的组或其保守取代。
本发明的组合物可与药学上可以接受的载体联合给药，所述载体可以是本领域已知的或随后设计适合指定用途的任意载体。除载体外，本发明的药物组合物还可包含其他成分，包括染料、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。本发明的组合物也可包含在治疗心血管疾病中有用的其他活性试剂。
本发明的组合物可采取任何适当的形式，但较佳给药方式为适合口服、静脉注射、肌肉或皮下途径。本领域熟练的技术人员将明确其他给药方法，如贴剂、鼻吸、鼻腔喷雾剂等。
根据第五方面，本发明提供患者心肌纤维化或相关症状的治疗方法，所述方法包括对心肌纤维化或相关症状患者给予如本发明的组合物。
本发明的组合物可用于预防或减缓已形成的心肌纤维化进展，以及降低已形成的纤维化程度。
根据第六方面，本发明提供患者心肌纤维化或相关症状的预防方法，所述方法包括对有发展成心肌纤维化或相关症状风险的患者给予如本发明的组合物。
关于预防疗法，应理解为，这样的疗法尤其能使有发展成心肌纤维化或相关症状风险的患者受益。有风险的患者的例子有高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、药物如柔红霉素和用于癌症化疗的其他药物治疗、遗传易感性、其他疾病如康氏综合征(Conn′s Syndrome)和嗜铬细胞瘤、高盐饮食等患者。预防疗法可用于预防或减缓危险人群的纤维化发展。大部分患者在超声心动图上可能已经有早期心力衰竭迹象。举例来说，这些迹象在近80％的高血压患者存在。糖尿病患者的发病率甚至更高。
根据第七方面，本发明提供患者充血性心脏衰竭的预防或治疗方法，所述方法包括对有风险发展成充血性心脏衰竭的患者给予如本发明的药物组合物。
根据第八方面，本发明提供患者降低促纤维化介质水平，抑制或减少促纤维化介质的产生的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
根据第九方面，本发明提供在患者心肌中减少胶原形成或增加胶原降解的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
根据第十方面，本发明提供患者高血压的治疗或预防方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
根据第十一方面，本发明提供降低患者血压的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
对本领域的熟练技术人员来说，为了达到最佳效果，本发明的组合物应用方式可能需要变更是显而易见的。也有必要顾及疾病或症状的性质及其严重性。
可经本发明的组合物预防或治疗的相关症状可包括左心室肥厚、舒张期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全和充血性心力衰竭(其中心肌纤维化可能是潜在的病理)。相关症状也可包括导致促纤维化介质生成的症状或使患者易患心肌纤维化的症状，例如高血压和/或高盐摄取，诸如糖尿病的疾病等。
本发明的另一方面包括本发明的组合物在制造用于预防或治疗心肌纤维化或相关症状的药物中的应用。
本发明还有一方面提供本发明的组合物制造用于预防或治疗充血性心力衰竭或相关症状的药物中的应用。
又一方面，本发明涉及一种组合物，其包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，但片段VIP(1-12)和VIP(6-28)不包括在内。
还一方面，本发明涉及一种组合物，其包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，该片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。片段VIP(1-12)和VIP(6-28)较佳地不包括在内。
VIP片段较佳为选自下组的一种或多种片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
在另一方面，本发明涉及心肌纤维化或相关症状的预防或治疗组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其中VIP片段为选自下组的一种或多种片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
在另一方面，本发明涉及用于高血压或相关症状的预防或治疗组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其中VIP片段为选自下组的一种或多种片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-2 1)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
根据本发明的组合物较佳地与药学上可接受的载体联合给药。优选与一种或多种用于心血管疾病治疗的其他活性试剂联合给药。较佳地配制成口服、静脉、肌肉或皮下途径给药。
另一方面，本发明涉及患者心肌纤维化或相关症状的治疗或预防方法，所述方法包括给予患者一种组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，该片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。
另一方面，本发明涉及患者心肌纤维化或相关症状的治疗或预防方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
另一方面，本发明涉及患者心肌纤维化或相关症状的治疗或预防方法，所述方法包括给予患者一种组合物，所述组合物包含选自下组的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
所述方法较佳用于预防或减缓已形成的心肌纤维化进展，或者降低已形成的心肌纤维化程度。
相关症状较佳为高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、左心室肥厚、舒张期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纤维化可能是潜在的病理)、使用药物如柔红霉素和用于癌症化疗的其他药物治疗、遗传易感性、其他条件如康氏综合征和嗜铬细胞瘤、高盐饮食等。
相关症状较佳包括导致促纤维化介质生成的症状或使患者易患心肌纤维化的症状。
预防疗法较佳地用于预防或减缓疾病风险组中的纤维化发展。
所述症状较佳为高血压和/或高盐摄取，疾病如糖尿病等。症状更佳为高血压。
另一方面，本发明涉及通过降低高血压来治疗或预防患者心肌纤维化的方法，所述方法包括给所需患者或有风险患者一种包含VIP片段的组合物。
另一方面，本发明涉及通过降低高血压来治疗或预防患者心肌纤维化的方法，所述方法包括给予相关症状患者选自下组一种或多种VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
所述方法较佳用于预防或减缓已形成的心肌纤维化进展。
所述方法较佳用于降低已形成的纤维化程度。
另一方面，本发明涉及降低血压的方法，其包括给予所需患者包含药学上有效量的一种或多种血管活性肠肽(VIP)和/或其活性片段与药学上可接受的载体的组合物。
另一方面，本发明涉及降低血压的方法，其包括给予所需患者药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，所述片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。
另一方面，本发明涉及降低血压的方法，其包括给予患者一种组合物，所述组合物包含选自下组的一种或多种VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
另一方面，本发明涉及高血压的治疗方法，所述方法包括给予所需患者一种包括药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段的组合物，该片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。
另一方面，本发明涉及高血压的治疗或预防方法，所述方法包括给予患者一种包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
患者较佳地患有心肌纤维化或相关症状。
另一方面，本发明涉及降低患者体内促纤维化介质的水平，抑制或减少患者促纤维化介质的生成的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
另一方面，本发明涉及在心肌患者体内减少胶原形成或增加胶原降解的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
另一方面，本发明涉及根据本发明的组合物在制造用于预防或治疗心肌纤维化或相关症状的药物中的应用。
所述应用较佳为预防或减缓已形成的心肌纤维化进程。或者，所述应用为预防或减缓风险疾病组中的纤维化发展。所述应用较佳也为降低已形成的纤维化程度。
相关症状较佳为高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、左心室肥厚、舒张期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纤维化可能是潜在的病理)、用药物如柔红霉素和用于癌症化疗的其他药物治疗、遗传易感性、其他疾病如康氏综合征和嗜铬细胞瘤，高盐饮食等。
相关症状较佳包括导致促纤维化介质生成的症状或使患者易患心肌纤维化的症状。所述症状较佳为高血压和/或高盐摄取，疾病如糖尿病等。
另一方面，本发明涉及包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物在制造用于预防或治疗心肌纤维化或相关症状的药物中的应用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
另一方面，本发明涉及包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物在制造通过降低血压来治疗或预防性治疗心肌纤维化的药物中的应用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
另一方面，本发明涉及VIP或其片段在制造降低患者血压的药物中的应用，所述VIP片段较佳为选自下组的一种或多种VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
另一方面，本发明涉及高血压治疗或预防的药物制造中VIP或其片段的应用。所述VIP片段较佳为选自下组的一种或多种VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
图1运载体、VIP(6-16)或VIP(4-16)输注4周后，高盐饮食WKY大鼠心肌纤维化程度对比。
图214周龄大鼠(时间为0)进行4周高盐饮食以及运载体或VIP(6-16)输注(5pmol/kg/分钟)后心肌纤维化程度对比。
图318周WKY大鼠在4周高盐饮食后用VIP(6-16)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)和VIP(1-12)或溶剂对照处理的心肌纤维化。4周内所有肽的输注剂量为5pmol/kg/分钟。
图418周WKY大鼠在4周高盐饮食后用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(6-16)或溶剂对照处理的心肌纤维化。4周内所有肽的输注剂量为5pmol/kg/分钟。
图518周WKY大鼠在4周高盐饮食后用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)和VIP(1-12)或溶剂对照处理的心肌纤维化。4周内所有肽的输液剂量为5pmol/kg/分钟。
图64周高盐饮食后，VIP(1-28)、VIP(4-10)、VIP(4-12)、VIP(4-16)、VIP(4-20)、VIP(4-24)和VIP(4-28)或对照处理的SHR收缩压(SBP)。4周内所有肽的输液剂量为5pmol/kg/分钟。
图74周高盐饮食后，VIP(1-28)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-16)、VIP(6-20)、VIP(6-24)和VIP(6-28))或对照处理的SHR收缩压(SBP)。4周内所有肽的输液剂量为5pmol/kg/分钟。
图84周高盐饮食后，VIP(1-28)、VIP(16-20)、VIP(16-24)和VIP(16-28)或对照处理的SHR收缩压(SBP)。4周内所有肽的输液剂量为5pmol/kg/分钟。
图94周高盐饮食后，VIP(1-28)、VIP(1-12)和VIP(10-28)或对照处理的SHR收缩压(SBP)。4周内所有肽的输液剂量为5pmol/kg/分钟。
具体实施例方式 现已令人惊奇地发现，在这一领域就广泛接受的意见而言，缺乏被认为对功能最重要的氨基酸和基序的VIP片段仍然是对扭转或延迟心肌纤维化发生、或防止有可能发展成心肌纤维化的患者出现纤维化的有用的治疗药物。因此，VIP片段也可用于充血性心力衰竭的治疗。
本发明的药物组合物在心肌纤维化或相关症状治疗中的应用代表了这些疾病的一类新型治疗药物。现有的心肌纤维化或相关症状的治疗通常把一个、或最多两个已知的心肌纤维化致病机制作为目标。不希望受任何具体作用机理限制，但相信本发明的药物制剂可以几乎所有目前已知的心肌纤维化启动子作为目标。
本研究在此基础上，并且不希望受理论限制，假定VIP片段作为主要调节因子以防止纤维化发展，以及VIP缺失可能启动一些促纤维化介质合成，从而造成心肌损伤。本发明的VIP片段似乎与天然VIP能以相同的方式起作用，但由于其分子较小，更适合用于治疗应用，因为增加了稳定性且易于生产。
此外，出人意料的是，缺乏普遍认为对其功能很重要的某些氨基酸残基和结构域的一些片段在本研究中显示有活性。特别有用的片段是VIP(6-16)、VIP(16-28)、VIP(10-28)、VIP(6-12)、VIP(6-10)、VIP(6-20)、VIP(6-24)和VIP(4-16)。另外，列于表1的片段也预期用于本发明的方法。前文所述的片段VIP(1-12)和VIP(6-28)不包括在本发明中。应当理解，本发明也包括在其范围内的某些VIP片段类似物，所述片段基于VIP片段中一个或多个氨基酸与不改变所述VIP片段生物活性的氨基酸的保守取代。本领域有经验的技术人员熟知这种置换，用成熟技术仅需要简单试误法。因此，本发明上下文中的术语“VIP片段”涵盖了这样的类似物。
表1所列为其他有用的VIP片段。全部序列涉及人源的VIP和片段，但由于氨基酸保守水平高，本发明也预期和涵盖来自其他哺乳动物的VIP及其片段。
本发明还预期包括含活性VIP片段的药物组合物。这些组合物可包括任何类型的剂型，如片剂、胶囊、粉末、液体制剂、延迟或缓释剂、贴剂、鼻吸剂、鼻腔喷雾剂等。制剂也可包含其他成分，如染料、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。所预期的药物制剂的物理形式和内容物为药物制剂领域有经验的技术人员能配制的常规制剂，并且基于例如《雷明登药物科学与实践》(RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy)，第19版，1995；英国药典2000和类似制剂课本和手册中所述的既定原则和组成。本发明的组合物也可包括用于心血管疾病治疗的其他活性试剂。
本发明组合物的给药途径和频率根据治疗需要和待给予分子的性质决定。因此，所述制剂可适当制备成静脉、肌内或皮下注射。VIP片段也可用于粘膜给药，如口服、舌下、鼻腔等。这些参数很容易由本领域有经验的技术人员建立。
本发明的药物组合物已显示对预防或减缓已形成的心肌纤维化进程有效，以及在减少已形成的纤维化程度(逆转)上有效，从而在治疗应用中起重要作用。本发明的组合物也用于充血性心力衰竭预防或治疗。这些重要发现与可用本发明组合物治疗的症状的范围和严重性有关。
另外，本发明的组合物可预防性用于有风险发展成心肌纤维化或相关症状的患者。这些风险类疾病患者的例子是那些患有高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、药物如柔红霉素和用于癌症化疗的其他药物治疗、遗传易感性、其他疾病如康氏综合征和嗜铬细胞瘤、高盐饮食等的患者。本发明上下文所用的术语“预防”意指除其它外，包括在有风险疾病群中用来防止或减缓纤维化发展的治疗。可给予预防性治疗的患者大部分在超声心动图中可能已有早期心力衰竭迹象。
本发明上下文所使用的术语“相关症状”和关于心肌纤维化意指包括但不限于左心室肥厚、舒张期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全和充血性心力衰竭(其中心肌纤维化可能是潜在的病理)。相关症状也可能包括导致促纤维化介质生成的症状或使患者易患心肌纤维化的症状，例如，如高血压和/或高盐摄入量，诸如糖尿病的疾病等。
通过应用本发明的组合物，在心肌纤维化或相关症状或有风险发展成心肌纤维化或相关症状患者的心肌中保留VIP内容物，可实现显著疗效，包括减少心肌纤维化，降低促纤维化介质的水平、产生或活性，减缓纤维化进展，减少胶原的形成或加强胶原降解。
以下，本发明将参考具体非限制例子进行描述。
实验 所有一般方法和技术已在PCT/AU2005/000835详细描述，在此将其全部内容纳入参考。
实施例 1-纤维化动物模型中VIP片段输注对纤维化的影响。
使用4种心肌纤维化动物模型(动物来自澳大利亚动物资源，柏斯，西澳大利亚，澳大利亚) i)WKY大鼠高盐饮食喂养； ii)WKY大鼠高盐饮食喂养，并在饮水中给予L-NAME(ω-单甲基-硝基-L-精氨酸，西格玛化学品公司(Sigma Chemical Co.))10mg/kg/日； iii)60mg/kg链脲佐菌素注射诱发的糖尿病WKY大鼠； iv)SHR大鼠给予2.2％盐饮食，持续4周。
每种模型中大鼠随机给予VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-)、或VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(6-12)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-)或VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)(所有肽均来自澳大利亚的Auspep公司或由其合成)或溶剂对照(Hartman溶液，巴克斯特公司(Baxter))，用Alzet微型真空泵输注4周(每个实验组n＝6-8)。每种肽的剂量为5pmol/kg/分钟。
在模型i)和ii)中，14周龄WKY大鼠以高盐饮食或高盐饮食加L-NAME开始。手术插入Alzet微型真空泵进行VIP或溶剂输注。4周后麻醉大鼠，收集心脏。定量测量心肌纤维化水平。
在模型iii)中，对14周龄大鼠注射60mg/kg链脲佐菌素。8周后糖尿病大鼠随机输注肽(5pmol/kg/分钟)或不处理。给予的肽如上所述。4周后麻醉大鼠，如上，收集心脏。
在模型iv)中，14周龄SHR大鼠开始2.2％盐饮食。手术插入Alzet微型真空泵进行VIP或溶剂输注。4周后麻醉大鼠，收集心脏。如上定量测量心肌纤维化水平。
心肌纤维化程度用两种已知方法定量测量(参考Ye VZC，Hodge G，Yong JLC& Duggan KA(2002)Early myocardial fibrosis is associated with depletion ofvasoactive intestinal peptide in the heart Exp.Physiol 87539-546；Ye VZC，Hodge G，Yong JLC & Duggan KA(2003)Myocardial VIP and myocardial fibrosis induced bynitric oxide synthase inhibition in the rat Acta Physiol.Scand.179353-360.Ye VZC，Hodge G，Yong JLC & Duggan KA(2004)Vasopeptidase inhibition reverses myocardialVIP depletion and decreases myocardial fibrosis in salt sensitive hypertension Europ.J.Pharmacol.485235-242)。
治疗组与对照组相比，发现经治疗的大鼠心脏有显著改善，心肌纤维化指数显著降低(图1)。
实施例2-纤维化动物模型中VIP片段治疗对纤维化消退的影响。
要测定VIP(6-16)、VIP(6-20)和VIP(6-24)输注是否引起已形成的纤维化消退和防止纤维化进程，进行两组实验。在未处理的14周龄WKY大鼠与18周龄经4周高盐饮食或高盐饮食加L-NAME(10mg/kg/日)和VIP(6-16)、VIP(6-20)和VIP(6-24)(5pmol/kg/分钟)或溶剂对照输注(见图2)处理的WKY大鼠中，对比心肌纤维化程度。
图2所示为初步结果。数据清楚显示出在VIP(6-16)输注后心肌纤维化消退。纤维化消退可能由于胶原形成减少或其降解增加。尽管不希望受任何具体作用机制限制，心肌纤维化的消退很有可能是因为胶原酶的作用，其在胶原再吸收中起部分作用。
在阅读本文的披露后，对本领域有经验的技术人员来说，本发明对卫生保健的重要性会立即明显。尽管用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂能使治疗心力衰竭的能力得到明显改善，以及醛固酮拮抗剂和β阻滞剂能改善后续阶段疾病的认识，但是，加入本发明的药物制剂能够防止潜在病变(纤维化)进展，或甚至逆转纤维化过程，有能力防止轻度至严重的疾病升级，从而大大降低医疗负担。某些VIP片段的大小及其活性使之适合作为药物发展的理想目标。
实施例3-高血压动物模型中VIP片段治疗对血压的影响。
要测定VIP及其片段是否对控制血压有效，使自发性高血压大鼠(SHR)适应鼠尾套体积描记法测量血压，然后将大鼠置于2.2％盐饮食4周。
大鼠随机进行对照(Hartman溶液)溶剂或以下肽输注VIP(1-28)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(4-12)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(4-28)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(6-1 2)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(6-28)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(16-20)(Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(16-24)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(1-12)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)和VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)。
每种肽以5pmol/kg/分钟输注。
鼠尾套体积描记法测量血压，一周两次，持续4周。
图6-9所示为所得到的收缩压(SBP)测量结果。与对照溶液相比，几种片段显示收缩压降低。VIP本身在降低SBP中未发现任何显著效果，但一些片段，特别是VIP(6-28)、VIP(4-24)、VIP(4-28)，尤其是VIP(4-16)、VIP(4-12)、VIP(4-20)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，均取得了显著的SBP降低。图6所示为在某种程度上难以从结构上预测VIP片段活性。VIP(4-16)比VIP(4-12)或VIP(4-20)功效小，尽管VIP(4-12)比VIP(4-16)短4个氨基酸，而VIP(4-20)比VIP(4-16)长4个氨基酸。
PCT/AU2005/000835揭示了VIP(6-28)对预防心肌纤维化有效。
应当明白，在符合本发明所述的教导和精神的情况下，也预期本发明组合物、方法和应用的其他实施例和变形，这些均在本发明的范围之内。
表1VIP片段和氨基酸序列(包括天然VIP作为参考)
权利要求
1.一种包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段的组合物，所述片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，前提是片段VIP(1-12)和VIP(6-28)不包括在内。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述VIP片段为选自下组的一种或多种片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)，VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
4.一种用于预防或治疗心肌纤维化或相关症状的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其特征在于，所述VIP片段为选自下组的一种或多种片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)，VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
5.一种用于预防或治疗高血压的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其特征在于，所述VIP片段为选自下组的一种或多种片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28) VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
6.如以上权利要求中的任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物与药学上可接受的载体联合给予。
7.如以上权利要求中的任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物与一种或多种用于治疗心血管疾病的活性试剂联合给予。
8.如以上权利要求中的任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物配制成口服、静脉、肌肉或皮下途径给药。
9.一种治疗或预防患者心肌纤维化或相关症状的方法，其特征在于，所述方法包括给予患者包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段的组合物，所述片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。
10.一种治疗或预防患者心肌纤维化或相关症状的方法，其特征在于，所述方法包括给予患者如权利要求1-8中的任一权利要求的组合物。
11.一种治疗或预防患者心肌纤维化或相关症状的方法，其特征在于，所述方法包括给予患者包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法用于预防或减缓已形成的心肌纤维化的进程。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述组合物用于降低已形成的纤维化程度。
14.如权利要求9至13中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述相关症状为高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、左心室肥大、舒张期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纤维化可能是一潜在的病理)、用药物如柔红霉素和用于癌症化疗的其他药物治疗、遗传易感性、其他疾病如康氏综合征和嗜铬细胞瘤、高盐饮食等。
15.如权利要求9至14中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述相关症状包括导致促纤维化介质生成的症状或使患者易患心肌纤维化的症状。
16.如权利要求9至15中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述预防疗法用于预防或减缓疾病风险组中纤维化的发展。
17.如权利要求9至16中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述症状是高血压和/或高盐摄取，诸如糖尿病的疾病等。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述症状是高血压。
19.一种通过减轻高血压来治疗或预防心肌纤维化的方法，所述方法包括给予所需患者或有风险的患者包含VIP片段的组合物。
20.一种通过减轻高血压来治疗或预防心肌纤维化的方法，所述方法包括对相关症状给予包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
21.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述方法用于预防或减缓已形成的心肌纤维化的进程。
22.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述组合物用于降低已形成的纤维化程度。
23.一种降低血压的方法，所述方法包括给予所需患者包含药学上有效量的一种或多种血管活性肠肽(VIP)和/或其活性片段以及药学上可接受的载体的组合物。
24.一种降低血压的方法，所述方法包括给予所需患者包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段的组合物，所述片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。
25.一种降低血压的方法，所述方法包括给予患者包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
26.一种高血压的治疗方法，所述方法包括给予所需患者包含药学上有效量的一种或多种血管活性肠肽(VIP)和/或其活性片段以及药学上可接受的载体的组合物。
27.一种高血压的治疗方法，所述方法包括给予所需患者包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段的组合物，所述片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。
28.一种高血压的治疗或预防方法，所述方法包括给予患者包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述患者患有心肌纤维化或相关症状。
30.一种降低患者促纤维化介质水平、抑制或减少患者促纤维化介质生成的方法，所述方法包括给予患者如权利要求1-8中任一权利要求所述的组合物。
31.一种减少患者心肌中胶原形成或增加胶原降解的方法，其特征在于，所述方法包括给予患者如权利要求1-8中任一权利要求所述的组合物。
32.如权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物在制造用于治疗或预防心肌纤维化或相关症状的药物中的应用。
33.如权利要求32所述的应用，其特征在于，所述应用为预防或减缓已形成的心肌纤维化的进程。
34.如权利要求32所述的应用，其特征在于，所述应用为预防或减缓疾病风险组的纤维化发展。
35.如权利要求32所述的应用，其特征在于，所述应用为降低已形成的纤维化程度。
36.如权利要求32所述的应用，其特征在于，所述相关症状为为高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、左心室肥大、舒张期功能不全、心肌炎，心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纤维化可能是一潜在的病理)、用药物如柔红霉素和用于癌症化疗的其他药物治疗、遗传易感性、其他疾病如康氏综合征和嗜铬细胞瘤、高盐饮食等。
37.如权利要求36所述的应用，其特征在于，所述相关症状包括导致促纤维化介质生成的症状或使患者易患心肌纤维化的症状。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述症状是高血压和/或高盐摄取，诸如糖尿病的疾病等。
39.包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物在制造用于治疗或预防心肌纤维化或相关症状的药物中的应用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
40.包含选自下组的一种或多种VIP片段的组合物在制造通过降低高血压来治疗或预防心肌纤维化的药物中的应用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
41.VIP或其片段在制造用于降低患者血压的药物中的应用。
42.如权利要求41所述的应用，其特征在于，所述VIP片段为选自下组的一种或多种片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
43.VIP在制造用于治疗或预防高血压的药物中的应用。
44.如权利要求43所述的应用，其特征在于，所述VIP片段为选自下组的一种或多种VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
全文摘要
本发明涉及包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段的组合物，以及该组合物在纤维化、高血压和其他疾病治疗中的应用。
文档编号A61K38/17GK101325964SQ200680046384
公开日2008年12月17日 申请日期2006年12月8日 优先权日2005年12月9日
发明者K·A·达根 申请人:伟克特斯生物系统有限公司