Vip片段和应用方法
【专利摘要】本发明涉及包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段的组合物，以及该组合物在纤维化、高血压和其他疾病治疗中的应用。
【专利说明】VIP片段和应用方法
[0001]本申请是国际申请PCT/AU2006/001869，国际申请日2006年12月8日，中国国家阶段申请号200680046384.4的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及心肌纤维化或相关症状的治疗或预防的组合物和方法。本发明特别涉及包括一些VIP活性片段的组合物及其在心肌纤维化治疗中的应用。
【背景技术】
[0003]在整个说明书中对现有技术的任何讨论绝不应视为这种现有技术广为人知或形成本领域普通知识的一部分。
[0004]在心肌纤维化中，心脏肌肉被纤维或瘢痕组织取代。这可干扰心肌的弹性。它可引起功能降低，并最终导致心力衰竭。PCT/AU2005/000835中所述为VIP和一些VIP片段在治疗和预防性治疗心肌纤维化及相关症状中的应用，其全部内容纳入本文作为参考。
[0005]关于VIP活性的结构/功能关系的传统看法是，一旦VIP与其受体结合，N末端氨基酸残基(1-5)在信号传递中既重要又必需。此外，整个VIP分子中位于N末端的某些关键氣基酸残基对受体结合很重要。这意味着缺乏包含受:体结合残基的N末端残基或有意义部分的VIP片段不会有完整功能。PCT/AU2005/000835中所述的两个VIP片段的早期研究表明，这种VIP片段至少在心肌纤维化治疗中可有活性。
[0006]本发明的一个目的是，鉴别在如心肌纤维化的症状治疗中有活性的VIP片段，这将克服与使用整个VIP分子或其大部分相关的某些弊端，或至少提供一种有用的替代。
【发明内容】
[0007]令人惊奇地发现，不管目前普遍的看法如何，在心肌纤维化治疗和/或预防中VIP及其片段的活性既不受VIP的N末端残基缺失的限制，也不受负责受体结合的大部分氨基酸残基缺失的限制。
[0008]在一广泛方面，本发明涉及用于心肌纤维化或相关症状，如高血压的预防性或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段。(VIP)的片段的核心序列较佳为天然VIP的氨基酸残基6-10或其保守取代。不过，它们的核心序列也可能为天然VIP的氨基酸残基16-25或其保守取代。
`[0009]因此，在第一个方面，本发明提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或其保守取代。
[0010]优选VIP 活性片段是 VIP (4-16)、VIP (6-16)、VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-20)和VIP (6-24)，但规定VIP (1-12)和VIP (6-28)片段则不包括在内。然而，VIP片段，包括VIP (1-12)和VIP (6-28)，在心肌纤维化及其他相关症状如高血压的治疗中的应用包括在本发明的范围之内。[0011 ] 活性VIP片段在药学上的有效量会根据患者和/或疾病或症状的严重程度而有所不同。这些变数可由本领域的熟练技术人员根据常规实验确定。作为起点的适当剂量范围可以从本文所述的动物模型给药剂量中得到，或参考PCT/AU2005/000835。
[0012]因此，本发明在第二方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其核心序列为天然VIP的氨基酸残基16-25或其保守取代。
[0013]因此，本发明在第三方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，所述片段选自下组:VIP (4-16)、VIP (6-16)、VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (10-28)、VIP (16-28)、VIP (6-20)和VIP (6-24)，或其保守取代。
[0014]因此，本发明在第四方面提供用于心肌纤维化或相关症状的预防或治疗的组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，所述片段选自表I所列的组或其保守取代。
[0015]本发明的组合物可与药学上可以接受的载体联合给药，所述载体可以是本领域已知的或随后设计适合指定用途的任意载体。除载体外，本发明的药物组合物还可包含其他成分，包括染料、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。本发明的组合物也可包含在治疗心血管疾病中有用的其他活性试剂。
[0016]本发明的组合物可采取任何适当的形式，但较佳给药方式为适合口服、静脉注射、肌肉或皮下途径。本领域熟练的技术人员将明确其他给药方法，如贴剂、鼻吸、鼻腔喷雾剂
等
[0017]根据第五方面，本发明提供患者心肌纤维化或相关症状的治疗方法，所述方法包括对心肌纤维化或相关症状患者给予如本发明的组合物。
[0018]本发明的组合物可用于预防或减缓已形成的心肌纤维化进展，以及降低已形成的纤维化程度。
[0019]根据第六方面，本发明提供患者心肌纤维化或相关症状的预防方法，所述方法包括对有发展成心肌纤维化或相关症状风险的患者给予如本发明的组合物。
[0020]关于预防疗法，应理解为，这样的疗法尤其能使有发展成心肌纤维化或相关症状风险的患者受益。有风险的患者的例子有:高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、药物如柔红霉素和用于癌症化疗的其他药物治疗、遗传易感性、其他疾病如康氏综合征(Conn’sSyndrome)和嗜铬细胞瘤、高盐饮食等患者。预防疗法可用于预防或减缓危险人群的纤维化发展。大部分患者在超声心动图上可能已经有早期心力衰竭迹象。举例来说，这些迹象在近80%的高血压患者存在。糖尿病患者的发病率甚至更高。
[0021]根据第七方面，本发明提供患者充血性心脏衰竭的预防或治疗方法，所述方法包括对有风险发展成充血性心脏衰竭的患者给予如本发明的药物组合物。
[0022]根据第八方面，本发明提供患者降低促纤维化介质水平，抑制或减少促纤维化介质的产生的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
[0023]根据第九方面，本发明提供在患者心肌中减少胶原形成或增加胶原降解的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
[0024]根据第十方面，本发明提供患者高血压的治疗或预防方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
[0025]根据第十一方面，本发明提供降低患者血压的方法，所述方法包括给予患者如本发明的组合物。
[0026]对本领域的熟练技术人员来说，为了达到最佳效果，本发明的组合物应用方式可能需要变更是显而易见的。也有必要顾及疾病或症状的性质及其严重性。
[0027]可经本发明的组合物预防或治疗的相关症状可包括:左心室肥厚、舒张期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全和充血性心力衰竭(其中心肌纤维化可能是潜在的病理)。相关症状也可包括:导致促纤维化介质生成的症状或使患者易患心肌纤维化的症状，例如高血压和/或高盐摄取，诸如糖尿病的疾病等。
[0028]本发明的另一方面包括本发明的组合物在制造用于预防或治疗心肌纤维化或相关症状的药物中的应用。
[0029]本发明还有一方面提供本发明的组合物制造用于预防或治疗充血性心力衰竭或相关症状的药物中的应用。
[0030]又一方面，本发明涉及一种组合物，其包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，但片段VIP (1-12)和VIP (6-28)不包括在内。
[0031]还一方面，本发明涉及一种组合物，其包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，该片段的核心序列为天然VIP的氨基酸残基6-10或16-25，或其保守取代。片段VIP (1-12)和VIP (6-28)较佳地不包括在内。
[0032]VIP片段较佳为选自下组的一种或多种片段:VIP(4_10)、VIP (4-11)、VIP (4-12)、VIP (4-13)、VIP(4-14)、VIP (4-15)、VIP(4_16)、VIP (4-17)、VIP(4_18)、VIP (4-19)、VIP(4-20)、 VIP(4-21)、 VIP(4-22)、 VIP(4-23)、 VIP(4-24)、 VIP(4-25)、 VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP (4-28)、VIP (5-10)、VIP(5_11)、VIP(5_12)、VIP(5_13)、VIP(5_14)、VIP(5-15)、VIP (5-16)、VIP(5-17)、VIP (5-18)、VIP(5_19)、VIP (5-20)、VIP(5_21)、VIP(5-22)、 VIP(5-23)、 VIP(5-24)、 VIP(5-25)、 VIP(5-26)、 VIP(5-27)、 VIP(5-28)、VIP (6-10)、VIP(6-11)、VIP (6-12)、VIP (6-13)、VIP(6_14)、VIP (6-15)、VIP(6_16)、VIP(6-17)、 VIP(6-18)、 VIP(6-19)、 VIP(6-20)、 VIP(6-21)、 VIP(6-22)、 VIP(6-23)、VIP (6-24)、VIP (6-25)、VIP (6-26)、VIP (6-27)、VIP (10-28)、VIP (16 -25)、VIP (16-26)、VIP (16-27)、VIP (16-28)或其保守取代。[0033]在另一方面，本发明涉及心肌纤维化或相关症状的预防或治疗组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其中VIP片段为选自下组的一种或多种片段:VIP (4-10)、VIP (4-11)、VIP (4-12)、VIP (4-13)、VIP (4-14)、VIP (4-15)、VIP (4-16)、VIP(4-17)、VIP (4-18)、VIP(4_19)、VIP (4-20)、VIP (4-21)、VIP (4-22)、VIP (4-23)、VIP (4-24)、VIP (4-25)、VIP (4-26)、VIP (4-27)、VIP (4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP (5-14)、VIP(5_15)、VIP (5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP (5-19)、VIP (5-20)、VIP(5_21)、VIP (5-22)、VIP (5-23)、VIP(5-24)、 VIP(5-25)、 VIP(5-26)、 VIP(5-27)、 VIP(5-28)、 VIP(6-10)、 VIP(6_11)、VIP(6-12)、VIP (6-13)、VIP (6-14)、VIP(6_15)、VIP (6-16)、VIP(6_17)、VIP (6-18)、VIP(6-19)、 VIP(6-20)、 VIP(6-21)、 VIP(6-22)、 VIP(6-23)、 VIP(6-24)、 VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP (16-28)或其保守取代。
[0034]在另一方面，本发明涉及用于高血压或相关症状的预防或治疗组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种功能性血管活性肠肽(VIP)片段，其中VIP片段为选自下组的一种或多种片段:
【权利要求】
1.一种多肽，选自:VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (10-28)和它们的保守取代变体，所述保守取代不改变多肽的生物活性。
2.一种组合物，包含一种或多种权利要求1所述多肽。
3.如权利要求2所述的组合物，是用于治疗心肌纤维化的组合物。
4.如权利要求2所述的组合物，是用于治疗高血压的组合物。.
5.如权利要求2所述的组合物，是用于降低血压的组合物。
6.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，是与药学上可接收的载体联合给予的组合物。
7.如权利要求3至6中任一项所述的组合物，是与一种或多种用于治疗心血管疾病的活性试剂联合给予的组合物。
8.如权利要求2至7中任一项所述的组合物，配制成适合口服、静脉、肌肉或皮下途径给药。
9.以下所述多肽用于制造药物的用途，所述多肽选自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它们的保守取代变体，所述保守取代不改变多肽的生物活性，所述药物用于治疗心肌纤维化。
10.如权利要求9所述的用途，所述药物预防或减缓心肌纤维化进程。
11.如权利要求9所述的用途，所述药物降低心肌纤维化程度。
12.如权利要求9所述的用途，所述药物降低促纤维化介质水平，或者抑制或减少促纤维化介质生成。
13.如权利要求9所述的用途，所述药物减少心肌中胶原形成或增强心肌中胶原降解。
14.以下所述多肽用于制造药物的用途，所述多肽选自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它们的保守取代变体，所述保守取代不改变多肽的生物活性，所述药物用于治疗闻血压。
15.以下所述多肽用于制造降血压药物的用途，所述多肽选自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它们的保守取代变体，所述保守取代不改变多肽的生物活性。
16.如权利要求14或15所述的用途，所述药物用于患心肌纤维化的主体。
17.如权利要求9至16中任一项所述的用途，所述药物还包含一种或多种用于治疗心血管疾病的其它活性试剂。
18.如权利要求9至17中任一项所述的用途，所述药物配制成适合口服、静脉、肌肉或皮下途径给药。
【文档编号】A61K38/08GK103450345SQ201310356642
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2006年12月8日 优先权日:2005年12月9日
【发明者】K·A·达根 申请人:伟克特斯生物系统有限公司