含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体。本发明制备具有血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物和含有该化合物作为有效成分的药物组合物，提供可经口给予的血小板生成调节剂。含有下式所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的药物组合物，式中R1为卤素原子或C1-C3烷基氧基，R2为C1-C8烷基，R3为C1-C8烷基，R4和R5各自独立为氟原子或氯原子，R6为C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子为不对称碳。
【专利说明】含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体
[0001]本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2008/063541、申请日为2008年7月29日、发明名称为“含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200880110430.1。【技术领域】
[0002]本发明涉及药物组合物，该药物组合物含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分。
【背景技术】
[0003]血小板生成素是由332个氨基酸组成的多肽细胞因子，经受体刺激巨核细胞的分化、增殖，由此使血小板生成亢进，因此有望作为针对血小板减少症等伴随血小板数量异常的血液疾病的病态的药物。编码血小板生成素受体的基因的碱基序列记载于非专利文献I中。专利文献I和专利文献2中已知对血小板生成素受体具有亲和性的低分子肽，但是这些肽衍生物的经口给予通常无法实际应用。
[0004]作为对血小板生成素受体具有亲和性的低分子化合物，专利文献3和专利文献4中记载了 1，4_苯并硫氮杂革衍生物，专利文献5中记载了 1-偶氮萘衍生物，专利文献6-22中记载了 I，3-噻唑衍生物。
[0005]专利文献1:日本特开平10-72492号公报
[0006]专利文献2:国际公开第96/40750号小册子
[0007]专利文献3:日本特开平11-1477号公报
[0008]专利文献4:日本特开平11-152276号公报
[0009]专利文献5:国际公开第00/35446号小册子
[0010]专利文献6:日本特开平10-287634号公报
[0011]专利文献7:国际公开第01/07423号小册子
[0012]专利文献8:国际公开第01/53267号小册子
[0013]专利文献9:国际公开第02/059099号小册子
[0014]专利文献10:国际公开第02/059100号小册子
[0015]专利文献11:国际公开第02/059100号小册子
[0016]专利文献12:国际公开第02/062775号小册子
[0017]专利文献13:国际公开第2003/062233号小册子
[0018]专利文献14:国际公开第2004/029049号小册子
[0019]专利文献15:国际公开第2005/007651号小册子
[0020]专利文献16:国际公开第2005/014561号小册子
[0021]专利文献17:日本特开2005-47905号公报
[0022]专利文献18:日本特开2006-219480号公报[0023]专利文献19:日本特开2006-219481号公报
[0024]专利文献20:国际公开第2007/004038号小册子
[0025]专利文献21:国际公开第2007/036709号小册子
[0026]专利文献22:国际公开第2007/054783号小册子
[0027]非专利文献I:Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1992 年，第 89 卷，5640-5644 页
【发明内容】
[0028]本发明制备含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物，提供可经口给予的血小板生成调节剂。
[0029]本发明人针对以上问题进行了深入研究，结果发现了显示优异的血小板生成素受体激动活性、显示高经口吸收性和/或高体内活性、含有以下所示的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物，稳定性高和/或纯度高的晶体，以及有用的中间体及其晶体。
[0030]即，本发明涉及I)药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分:
[0031]
【权利要求】
1.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2 Θ为17.8,21.1,22.5,23.3,24.1 和 24.4 度。
2.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2 Θ为17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4,25.48 和 26.14 度。
3.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1或2所述的晶体作为有效成分。
4.权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成素受体作用药。
5.权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成调节剂。
6.权 利要求1或2所述的晶体在制备用于调节血小板生成的药物中的应用。
【文档编号】A61P7/00GK103450110SQ201310356507
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2008年7月29日 优先权日:2007年7月31日
【发明者】高山正己, 黑濑规之 申请人:盐野义制药株式会社