噻吩化合物和血小板生成素受体激活剂的制作方法

专利名称：：噻吩化合物和血小板生成素受体激活剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用的治疗疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，该疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗。具体地，本发明涉及一种药物组合物，其含有可通过刺激造血干细胞、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而增加血小板的化合物，或是能刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞分化和增殖以治疗血管发生或具有抗动脉硬化作用的化合物。
背景技术：
：血小板生成素是一种由332个氨基酸构成的细胞因子，它可通过其受体介导刺激造血干细胞、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而增加血小板的形成，因此它有希望作为治疗血液疾病的药物。最近报道，它可刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞的分化和增殖，因此预计可用于治疗血管发生、抗动脉硬化和预防心血管疾病(例如，非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。除血小板生成素本身外，己知能通过血小板生成素受体来调节血小板生成的生物活性物质还包括对血小板生成素受体具有亲和力的低分子量的肽(例如，专利文献l、专利文献2、专利文献3和专利文献4)。对可增加血小板生成素受体介导的血小板生成的非肽类低分子量化合物进行研究的结果是，已经报道了一些对血小板生成素受体具有亲和力的低分子量的化合物(例如，专利文献5至专利文献26)。1)由HokurikuSeiyakuCo.，Ltd.提交的与1，4-苯并二氮杂萆(benzodiaz印ine)衍生物有关的申请(专利文献5和6)2)由Shionogi&Co.，Ltd.提交的国际公开专利申请(专利文献7-10)3)由SmithKlineBeecham公司提交的国际公开专利申请(专利文献11-19)4)由ToriiPharmaceuticalCo.，Ltd.提交的日本公开专利申请(专利文献20)5)由RocheDiagnosticsGMBH提交的国际公开专利申请(专利文献21)6)由YamanouchiPharmaceuticalCo.，Ltd.提交的国际公开专利申请(专利文献22和23)7)由JapanTabaccoInc.提交的日本公开专利申请(专利文献24)8)由NissanChemicalIndustries,Ltd.提交的日本公开专利申请(专利文献25和26)专利文献1JP-A-10-72492专利文献2W096/40750专利文献3W096/40189专利文献4W098/25965专利文献5JP-A-11-1477专利文献6JP-A-11-152276专利文献7W001/07423专利文献8W001/53267专利文献9W002/059099专利文献10W002/059100专利文献11W000/35446专利文献12W000/66112专利文献13W001/34585专利文献14W001/17349专利文献15W001/39773专利文献16W001/21180专利文献17W001/89457专利文献18W002/49413专利文献19W002/085343专利文献20JP-A-2001-97948专利文献21W099/11262专利文献22W002/062775专利文献23W003/062233专利文献24JP-A-2003-238565专利文献25W004/033433专利文献26W004/108683非专利文献1Microvasc.Res.，1999:58，第108-113页非专利文献2Circ.Res.，1999:84，第785-796页非专利文献3Blood2001:98，第71a-72a页
发明内容血小板生成素和对血小板生成素受体有亲和力的低分子量的肽在胃肠道中可能容易被降解，因此通常难以口服。就血小板生成素自身而言，抗血小板生成素抗体的问世已经被报道。此外，尽管大概可以口服非肽类低分子量化合物，但还没有实际的药物投入市场。因此，需要有可口服的对血小板生成素受体具有极好亲和力和激动作用的低分子量化合物作为疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，该疾病可通过有效激活血小板生成素受体来治疗。更具体地说，需要有可通过刺激造血干细胞、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而作为血小板增加剂或其它血细胞增加剂的低分子量化合物，或可通过刺激内皮细胞和内皮祖细胞而用于治疗血管发生或作为动脉硬化预防剂和治疗剂的低分子量化合物。本发明的发明者为寻找对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用的低分子量化合物而进行了大量研究，结果发现，本发明的化合物具有高亲和力和激动作用，这使得它们显示出能通过刺激巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而有效增加血小板的作用。本发明是在这一发现的基础上完成的。艮口，本发明涉及以下方面l.式(l)表示的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，(I)式中，R'是苯基(苯基可被一个或多个C卜6烷基、一个或多个CH烷基(C卜3烷基被一个或多个卤原子取代)、一个或多个(V3垸氧基(d-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代)或一个或多个卤原子取代)，R2是氢原子或Cw烷基(该Cw垸基可被一个或多个卤原子取代)，R3是苯基、吡啶基或噻吩基(苯基、吡啶基和噻吩基被一个或多个选自以下组的取代基取代氢原子、硝基、卤原子和d—3烷基(所述d-3烷基可被一个或多个卤原子取代)并可被(C^)R5取代(其中R5是NR6R7(其中，R6是氢原子或C卜3垸基(C,—3垸基可被一个或多个卤原子取代)，R7是d-6垸基(d—6垸基可被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、一个或多个C卜3烷氧基或一个或多个C^芳基取代(Cw4芳基可被一个或多个C卜3烷基、一个或多个C卜3烷氧基、一个或多个羧基、一个或多个氨基甲酰基、一个或多个氰基或一个或多个卤原子取代，在芳基含有一个或多个氮原子的情况，所述芳基可以是其N-氧化物))、苯基、噻吩基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团(苯基、噻吩基、吡啶基和吡啶基-N-氧化物基团可被一个或多个卤原子取代)，或者NR6R7整体是含氮杂环基团(含氮杂环基团可被一个或多个氢原子、一个或多个d-6垸基(d-6烷基可被一个或多个卤原子取代)、一个或多个卤原子、一个或多个羟基或一个或多个d-3烷氧基取代(C卜3垸氧基可被一个或多个卤原子取代)))，或者是d-6烷基(d-6垸基可被一个或多个齒原子、一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基，一个或多个噻吩基或一个或多个苯基取代，并可被一个或多个氰基取代)))，和R4是氢原子或d-3烷基(Cw烷基可被一个或多个卤原子取代)。2.如1所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R2是甲基，R4是氢原子。3.如2所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R'是3，4-二甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氯-苯基、4-溴-苯基或4-三氟甲氧基-苯基c4.如3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，W由式(n)表示:、s7o(式中，R6是甲基或乙基R7是Cw烷基(C卜6烷基可被一个或多个甲氧基取代))。5.如3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R3由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，R6是甲基或乙基，R7是d-3烷基(C卜3烷基被一个或多个苯基或一个或多个吡啶基取代))。6.如3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R3由式(II)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)(式中，R6是氢原子，R7是d-6垸基(d-6垸基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基)。7.如3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R3由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)(式中，nr6r7整体由式(iii)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(其中，w是C卜3烷基))。8.如3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R'由式(IV)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中，R6是氢原子，R7是Cw垸基(Cw垸基可被一个或多个羟基取代)，R8是甲基或氯原子)。9.如3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R3由式(V)表示(式中，R'o是氢原子或d—3烷基)。10.如3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R3由式(ID表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)(式中，RS是氢原子，R'是异丙基、甲基、乙基或正丙基(甲基、乙基和正丙基是未取代的，或被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代)))。11.如4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R'是3，4-二甲基-苯基。12.如4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R'是3，4-二氯-苯基。13.如4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R'是4-氯-苯基。14.如4-IO中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R'是4-三氟甲基-苯基。15.如4-IO中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，Ri是4-溴-苯基。16.如4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中，R'是4-三氟甲氧基-苯基。17.—种血小板生成素受体激活剂，含有如1-16中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物作为活性成分。18.—种疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，该疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗，所述药剂含有如17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。19.一种血小板增加剂，其含有如17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。20.—种药物，其含有如1-16中任一项所述的化合物，该化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物作为活性成分。发明效果本发明的噻吩化合物对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用，显示通过刺激巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而有效地使血小板增加。本发明的噻吩化合物易于由胃肠道吸收，并能高度刺激形成巨核细胞集落。可口服吸收的噻吩化合物在血液中维持高水平，因此尤其能用作口服药物。虽然专利文献26公开了具有血小板增加作用的化合物，但是未具体公开本发明的噻吩化合物，而不足以预测本发明的噻吩化合物所具有的很优良的口服吸收性以及优良的巨核细胞集落刺激活性。因此，本发明的噻吩化合物可用作疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，所述疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗，尤其是作为血小板增加剂。实施本发明的最佳方式下面，详细描述本发明。本发明中，、、n〃表示"正"，、、i〃表示"异"，、、s"表示"仲"，、、t〃表示"叔"，、、c"表示"环"，、、0〃表示"邻"，、、m"表示"间"，、、p〃表示"对"，、、Ph"表示苯基，、、Py"表示吡啶基，、、Me〃表示甲基，、、Et〃表示乙基，、、Pr"表示丙基，、、Bu"表示丁基。首先将解释R1-R"各个取代基中的术语。卤原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。Cw烷基可以是直链的、支链的或C3环烷基，有甲基、乙基、n-丙基、i-丙基和c-丙基等。C,—6烷基可以是直链的、支链的或(V6环垸基除了上述基团外还包括n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基，c-丁基、l-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、l-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，l-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2,2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、l-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、l-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、l-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1,l-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2,2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3,3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、l-乙基-l-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、l-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3,3-二甲基-c-丁基、l-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-l-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基等。C卜3烷氧基可包括直链的、支链的或C3环烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、c-丙氧基等。C2—14芳基可以是不含杂原子作为环原子的Cw芳基或是C2-9芳族杂环基团，C2-9芳族杂环基团可以是单独或者组合含有1-3个氧原子、氮原子或硫原子的5元至7元的CV6单杂环基或者8元至10元的C^稠合双杂环基。不含杂原子的C^芳基包括苯基、l-茚基、2-茚基、3-茚基、4-茚基、5-茚基、6-茚基、7-茚基、a-萘基、p-萘基、l-四氢萘基、2-四氢萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、0-联苯基、m-联苯基、p-联苯基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、l-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等。5元至7元C2—6单杂环基可以是2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、l-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、l-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-1,3,4-噁二唑基、2-1，3，4-噻二唑基、3-l，2，4-噁二唑基、5-1，2，4-噁二唑基、3-1,2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-噁二唑基、3-1，2,5-噻二唑基、3-4H-1,2，4-三唑基、3-1H-l，2，4-三唑基、5-1H-1，2,4-三唑基、4-2H-1，2，3-三唑基、5-2H-1，2，3-三唑基、4-1H-1,2，3-三唑基、5-1H-1，2，3-三唑基等。8元至10元C5-9稠合杂环基可以是2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、l-中氮茚基(indolizinyl)、2-中氮茚基、3-中氮茚基、5-中氮茚基、6-中氮茚基、7-中氮茚基、8-中氮茚基、1-异吲哚基、2-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、l-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基(purinyl)、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、l-2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、5-2，3-二氮杂萘基、6-2，3-二氮杂萘基、1-2，7-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、3-2，7-二氮杂萘基、4-2，7-二氮杂萘基、1-2，6-二氮杂萘基、3-2，6-二氮杂萘基、4-2，6-二氮杂萘基、2-1,8-二氮杂萘基、3-1，8-二氮杂萘基、4-1，8-二氮杂萘基、2-l，7-二氮杂萘基、3-1,7-二氮杂萘基、4-l，7-二氮杂萘基、5-1，7-二氮杂萘基、6-l，7-二氮杂萘基、8-1,7-二氮杂萘基、2-1,6-二氮杂萘基、3-1，6-二氮杂萘基、4-1，6-二氮杂萘基、5-1，6-二氮杂萘基、7-1，6-二氮杂萘基、8-1，6-二氮杂萘基、2-1，5-二氮杂萘基、3-l，5-二氮杂萘基、4-1，5-二氮杂萘基、6-1，5-二氮杂萘基、7-1，5-二氮杂萘基、8-1,5-二氮杂萘基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基等。含氮杂环基团是有一个或多个氮原子，还含有一个或多个任选自氧原子和硫原子的原子的C2—9单杂环基或稠合双杂环基，具体有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>取代基R1的优选的例子是被一个或多个以下取代基取代的苯基。取代基d-6烷基、CH垸基(d-3垸基被一个或多个卣原子取代)、Cw烷氧基(dA^念木卤原子取代)和卤原子。取代基W的特别优选的例子是3，4-二甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、4-溴-苯基和4-三氟甲氧基-苯基。取代基W的优选的例子是氢原子、甲基、乙基、i-丙基、n-丙基和三氟甲基。取代基R2特别优选的例子是甲基。取代基R3优选的例子是苯基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)和噻吩基(2-噻吩基和3-噻吩基)，它们被一个或多个选自以下取代基组A的取代基和一个或多个选自以下取代基组B的取代基取代。取代基组A:氢原子，硝基，卤原子,d—3烷基和被一个或多个氟原子取代的Cw院基o取代基组B:(CR5(其中，R5是NR6R7(其中，R6是氢原子或d—3垸基(d—3垸基可被一个或多个卤原子取代)，R7是C卜6垸基(C卜6垸基可被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、一个或多个d-3垸氧基或一个或多个C^芳基取代(C^芳基可被一个或多个Cw烷基、一个或多个Cw烷氧基、一个或多个羧基、一个或多个氨基甲酰基、一个或多个氰基或一个或多个卤原子取代，在芳基含有一个或多个氮原子情况，可以是其N-氧化物))、苯基、噻吩基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团(苯基、噻吩基、吡啶基和吡啶基-N-氧化物基团可被一个或多个卤原子取代)，或NRV整体是含氮杂环基团(含氮杂环基团可被一个或多个氢原子、一个或多个d-6垸基(d-6烷基可被一个或多个卤原子取代)、一个或多个卤原子、一个或多个羟基或一个或多个d-3烷氧基取代(C卜3烷氧基可被一个或多个卤原子取代)))，或者是C'V烷基(C卜6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个噻吩基或一个或多个苯基取代，并被一个或多个氰基取代))。取代基R3特别优选的例子是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(式中，R6是甲基或乙基，R7是C—6烷基(C卜6垸基可被一个或多个甲氧基取代))。取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(n)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(II)(式中，R6是甲基或乙基，R7是C卜3垸基(Cw烷基被一个或多个苯基或一个或多个吡啶基取代))。取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(II)(式中，R6是氢原子，R7是d-6垸基(C卜6烷基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基)。取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(IV)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(IV)(式中，R6是氢原子，R7是C卜3垸基(Ch垸基可被一个或多个羟基取代)，R8是甲基或氯原子)。取代基R3另一个优选例子是由式(n)或式(IV)表示，其中NRV整体是由式(III)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(式中R9是dv烷基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(V)表示:cn(式中R"是氢原子或dv烷基)。取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(II)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(ii)(式中，RS是氢原子，w是异丙基、甲基、乙基或正丙基(甲基、乙基和正丙基是未取代的，或者被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可以被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代)))。取代基w的优选的例子是氢原子、甲基、乙基、i-丙基、n-丙基和三氟甲基。取代基R4特别优选的例子是氢原子。作为一种用于血小板生成素受体激活剂、通过激活血小板生成素受体来有效治疗的疾病的预防剂、治疗剂或改善剂以及血小板增加剂的较佳的本发明的化合物如下。1)由式(I)表示的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中，R2是甲基，y是氢原子。2)按照1)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R'是3，4-二甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、4-溴-苯基或4-三氟甲氧基-苯基。3)按照2)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R3是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(ii)(式中，R6是甲基或乙基，R7是d-6垸基(C,v烷基可被一个或多个甲氧基取代))。4)按照2)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R3是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(ii)(式中，R6是甲基或乙基，R7是d-3垸基(Cw垸基被一个或多个苯基或一个或多个吡啶基取代))。5)按照2)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R3是由(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(ii)(式中，R6是氢原子,R7是d-6烷基(d-6烷基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基)。6)按照2)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(II)中的NR6R7整体由式(III)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(m)(式中，R9是d-3烷基)。7)按照2)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R3是由式(IV)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(iv)(式中，R6是氢原子，W是Cw垸基(d—3烷基可被一个或多个羟基取代)，R8是甲基或氯原子)。8)按照2)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R3是由式(V)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(式中，R"是氢原子或dv烷基)。9)按照2)所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R3是由式(II)表示(式中，R6是氢原子，^是异丙基、甲基、乙基或正丙基(甲基、乙基和正丙基是未取代的，或被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代)))。10)按照3)至9)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的^是3，4-二甲基-苯基。11)按照3)至9)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R'是3，4-二氯-苯基。12)按照3)至9)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R'是4-氯-苯基。13)按照3)至9)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R'是4-三氟甲基-苯基。14)按照3)至9)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R'是4-溴-苯基。15)按照3)至9)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(I)中的R'是4-三氟甲氧基-苯基。16)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4是氢原子，R1、R2和R3为以下表1所示的任何组合。表1中的符号表示以下取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表1(续)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>17)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4是氢原子，R1、R2和R3为以下表1所示的任何组合，(前提是在17)的情况下，该表中的<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>18)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，W是氢原子，R'、R2和R3为以下表1所示的任何组合，(前提是在18)的情况下，该表中的Qla,Qlb，Qlc，Qld，Qle，Qlf，Qlg，Qlh，Q3a，Q3b,Q3c,Q3d，Q3e,Q3f，Q3g'Q3h，Q3i,Q3j,Q3k和Q31表示以下取代基)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>19)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中，R4是氢原子，R1、R2和R3为以下表2所示的任何组合。表2中的符号表示以下取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>20)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4是氢原子，R1、R2和R3为以下表3所示的任何组合。表3中的符号表示以下取代基。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>QlcMeQ3fQlfMeQ3f21)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4是氢原子，R'、R2和R3为以下表4所示的任何组合。表4中的符号表示以下取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>22)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4是氢原子，R'、R2和R3为以下表5所示的任何组合。表5中的符号表示以下取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>23)化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4是氢原子,R'、R2和R3为以下表6所示的任何组合。表6中的符号表示以下取代基。^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>表6K1R2R3R1R2R3QlaMeQ3aQldMeQ3aQlaMeQ3bQldMeQ3bQlaMeQ3cQldMeQ3cQlaMeQ3dQldMeQ3dQlaMeQ3eQldMeQ3eQlaMeQ3fQldMeQ3fQlbMeQ3aQleMeQ3aQlbMeQ3bQIeMeQ3bQlbMeQ3cQleMeQ3cQlbMeQ3dQleMeQ3dQlbMeQ3eQleMeQ3eQlbMeQ3fQleMeQ3fQlcMeQ3aQlfMeQ3aQlcMeQ3bQlfMeQ3bQlcMeQ3cQlfMeQ3cQlcMeQ3dQlfMeQ3dQlcMeQ3eQlfMeQ3eQlcMeQ3fQlfMeQ3f24)按照16)至23)中任一项下所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R2变换为卤原子。25)按照16)至23)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R2变换为三氟甲基。26)按照16)至23)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R2变换为乙基。27)按照16)至23)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R2变换为n-丙基。28)按照16)至23)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R2变换为i-丙基。29)按照16)至28)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4变换为甲基。30)按照16)至28)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4变换为三氟甲基。31)按照16)至28)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中，R4变换为乙基。32)血小板生成素受体激活剂，其含有按照1)至31)中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物，作为活性成分。33)可通过激活血小板生成素受体来有效治疗的疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，其含有按照32)所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。34)血小板增加剂，其含有按照32)所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。35)药物，其含有按照1)至31)中任一项所述的化合物或式(I)表示的化合物，所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，作为活性成分。在本发明中，本发明的式(l)表示的化合物可以以下形式存在经历内环或环外异构化的互变体或几何异构体、互变体或几何异构体的混合物，或者它们的混合物。当本发明的化合物具有由不对称中心时，无论该不对称中心是否通过异构化产生的，本发明的化合物可以是可拆分的光学异构体形式，或是含有一定比例的光学异构体的混合物的形式。本发明的式(l)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以是任意晶体或任意水合物的形式，这取决于制造条件。本发明包括这些晶体、水合物和混合物。它们可以是与丙酮、乙醇和四氢呋喃等有机溶剂形成的溶剂化物的形式，本发明包括这些形式中的任一种。如果需要的话，本发明的式(l)表示的化合物可被转化成药学上可接受的盐或者从所得的盐释放。本发明的药学上可接受的盐可以是，例如，与碱金属(如锂、钠和钾)、碱土金属(如镁和钙)、铵、有机碱和氨基酸形成的盐。它们可以是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸和P-甲苯磺酸)形成的盐。作为前药的化合物是本发明的衍生物，它具有可化学降解或代谢降解的基团，以在经溶剂分解或在体内生理条件下得到本发明的具有药物活性的化合物。选择或制造合适的前药的方法描述在，例如，前药设计(DesignofProdrug)(Elsevier，阿姆斯特丹(Amsterdam)1985)中。在本发明中，当化合物具有羟基时，例如通过使化合物与合适的酰卣或合适的酸酐反应而得到的酰氧基衍生物便可被称为前药。特别优选作为前药的酰氧基包括-OCOC2H5、-0C0(t-Bu)、-0C0C15H31、-0C0(m-C02Na-Ph)、-0C0CH2CH2C02Na、-0C0CH(NH2)CH3、-00)^^(013)2等。当本发明的化合物具有氨基时，例如通过使具有氨基的化合物与合适的酰卣或合适的混合酸酐反应而得到的酰胺衍生物便可被称为前药。特别优选的作为前药的酰胺包括-NHC0(CH2)2。0CH3、-NHC0CH(丽2)CH3等。当本发明的化合物含有羧基时，脂肪醇的羧酸酯或通过与1,2-或1，3-甘油二酯的醇游离羟基反应得到的羧酸酯便可被称为前药。特别优选的前药是甲酯或乙酯。可通过激活血小板生成素受体来有效治疗的疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，或血小板增加剂，其含有本发明的血小板生成素受体激活剂作为活性成分，所述药剂通常可作为口服药物(如片剂、胶囊、粉末、颗粒、丸剂和糖浆剂)、直肠药物、经皮药物或注射剂施用。本发明的药剂可作为单一治疗剂施用，或作为与其它治疗剂的混合物施用。尽管它们可以本身的形式施用，但它们通常可以药物组合物的形式施用。可用常规方法通过添加药理学或药学上可接受的添加剂来获得这些药物制品。也就是说，对于口服药物，可使用普通赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、增塑剂和包衣材料。口服液体制剂可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、浆液或酏剂的形式，或者可作为在使用前与水或其它合适溶剂混合的干糖浆提供。这种液体制剂可含有普通添加剂，如悬浮剂、香料、稀释剂和乳化剂。对于直肠施用，它们可作为栓剂施用。栓剂可使用合适的物质，如可可脂、月桂脂(laurintallow)、聚乙二醇(Macrogol)、甘油明胶、Wit印sol、硬脂酸钠及其混合物作为基质，如果需要的话还可含有乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。对于注射剂，药物成分如注射用蒸馏水、生理盐水、5%葡萄糖溶液、丙二醇和其它溶剂或增溶剂、pH调节剂、等渗剂(isotonizingagent)和稳定剂可用来形成含水剂型或在使用前需要溶解的剂型。用于对人给药的本发明药剂的剂量通常是，对于成人口服或直肠施用的情况约为0.l-1000mg/人/天，对于成人注射的情况约为0.05mg-500mg/人/天，但是这需要取决于患者的年龄和症状。上述范围仅仅是例子，剂量应该由患者的症状而定。当使用对血小板生成素受体具有亲和力并作为血小板生成素受体激动剂的化合物有望改善病理症状时，就要使用本发明。例如，可提及伴有血小板计数异常的血液病。具体地说，它对于治疗或预防人类或哺乳动物患上由于巨核细胞生成异常(abnormalmegakaryopoiesis)造成的疾病、尤其是那些伴有血小板减少的疾病是有效的。这种疾病的例子包括伴随癌症化疗或放疗发生的血小板减少，伴随疾病如丙型肝炎抗病毒疗法的血小板减少，骨髓移植、手术和严重感染或肠胃道出血造成的血小板减少，但这类疾病并不限于此。典型的血小板减少症如再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、骨髓发育不良综合征、肝病、HIV感染和血小板生成素缺乏也是本发明药剂的治疗目标。本发明还可被用作血小板供体的外周干细胞活动剂、原巨核细胞或巨核细胞白血病细胞分化诱导物和血小板增加剂。此外，潜在的用途包括基于血管内皮细胞和内皮祖细胞分化和增殖的治疗性血管发生，预防和治疗动脉硬化、心肌梗塞、不稳定心绞痛、周围动脉闭塞性疾病，但不限于此。式(I)表示的化合物是用例如下面式(1)列出的方法制备的。HN、H2N,丫3o(vn)化合物(IV)与-NH2化合物(VII)在溶剂中，需要时在催化剂存在下，在加热搅拌条件下反应，得到所需化合物或其前体。如果需要的话，该前体可被水解、脱保护、还原或氧化为所需的化合物。本发明的化合物通常可通过柱层析、薄层层析、高效液相色谱(HPLC)或高效液相色谱-质谱(LC-MS)纯化，如果需要的话，可通过重结晶或用溶剂洗涤得到高纯度产物。为合成中间体(VI)，可参考例如JP-A-48-026755中公开的以下方法。Et〇2CEt02CvBr+Et02C、C02Ets-、R、R(Et=C2H5)、R为合成-NH2化合物(VI1)，例如可参考在SyntheticCommun.1223—1231(1998)，丄Chem.Soc.，1225(1948)和J.Chem.Soc揭示的方法。式(I)表示的化合物还可以通过下面式(3)列出的方法获得。28(7)，2831(1952)中NNH2X—(C=0)—RJX:0H，Cl，Br(IX),化合物(vin)与化合物(ix)在溶剂中，需要时，在催化剂、二水合縮合剂或碱存在下，在加热搅拌条件下反应制得所需化合物或其前体。如果需要的话，该前体可被水解、脱保护、还原或氧化为所需的化合物。本发明的化合物通常可通过柱层析、薄层层析、高效液相色谱(HPLC)或高效液相色谱-质谱(LC-MS)纯化，如果需要的话，可通过重结晶或用溶剂洗涤得到高纯度产物。化合物(VIII)可以通过将化合物(VI)与肼或其衍生物在溶剂中，如果需要的话在催化剂存在下加热搅拌获得。实施例现在，将结合参考合成例、合成例、测定实施例和配方实施例进一步详细描述本发明。然而，应该理解的是，本发明并不限于这些具体的实施例。'H-NMR分析在300MHz进行，LC/MS在下列条件下进行测定。LC/MS条件1柱WatersSunFireC18(3.5,，4.6x30mm)洗提液乙腈/0.1%甲酸水溶液(10/90—30/70)LC/MS条件2柱WatersSunFireC18(3.5,，4,6x30mm)洗提液乙腈/0.1%甲酸水溶液(10/90—60/40)LC/MS条件3柱WatersSunFireC18(3.5叫4.6><30mm)洗提液乙腈/O.1%甲酸水溶液(10/90—85/15)LC/MS条件4柱WatersXterraMSC18(5叫4.6x50mm)洗提液乙腈/O.1%甲酸水溶液(10/90—30/70)LC/MS条件5柱WatersXterraMSC18(5拜，4.6x50mra)洗提液乙腈/O.1%甲酸水溶液(10/90—60/40)LC/MS条件6柱WatersXterraMSC18(5jxm，4.6x50mra)洗提液乙腈/O.1%甲酸水溶液(10/90—85/15)LC/MS条件7柱WatersXterraMSC18(5拜，4.6x50ram)洗提液乙腈/O.1%甲酸水溶液(20/80—100/0)LC/MS条件8柱WatersXterraMSC18(3.5,，2.1x20mm)洗提液乙腈/O.2%甲酸水溶液(20/80—90/10)参考合成例1合成5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-碳肼酰将59mg(0.02mmo1)5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-羧酸甲酯溶解于2mL乙醇的溶液与100pL—水合肼一起于80。C加热回流5小时。冷却后，将反应溶液倒入5mL水和5mL饱和氯化钠水溶液的混合液中，用20mL乙酸乙酯和20mL氯仿萃取。萃取液用硫酸镁干燥，于4(TC蒸发溶剂，获得30mg所需产物，5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰(产率51%)。形态无色固体LC/MS:条件4，保留时间0.32(分钟)LC/MS(ESI+)ra/z;297[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;295[M-l]-参考合成例2合成5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-碳肼酰按照参考合成例l的步骤，使用5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-碳肼酰(产率51%)。形态无色固体LC/MS:条件5，保留时间0.34(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;256[M+1]+LC/MS(ESDm/z;254[M-l]—参考合成例3合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸二乙酰胺按照参考合成例1的步骤，使用5-(二乙基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸二乙酰胺(产率89%)。形态白色固体LC/MS:条件8，保留时间0.63(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;242[M+1]+参考合成例4合成5-(吡咯垸-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰按照参考合成例l的步骤，使用5-(吡咯垸-1-羰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰.形态白色固体LC/MS:条件8，保留时间O.50(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;240[M+1]+参考合成例5合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸二甲酰胺按照参考合成例1的步骤，使用5-(二甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸二甲酰胺(产率23%)。形态无色固体LC/MS:条件6，保留时间O.37(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;214[M+1]+LC/MS(ESr)m/z;212[M-l]—参考合成例6合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酰胺按照参考合成例1的步骤，使用5-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酰胺(产率84%)。形态白色固体LC/MS:条件l，保留时间0.34(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;244[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;242[M-l]—参考合成例7合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-吡啶基酰胺按照参考合成例1的步骤，使用5-(3-吡啶基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-吡啶基酰胺(产率78%)。形态无色固体LC/MS:条件l，保留时间0.34(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;263[M+1]+LC/MS(ESDm/z;261[M-1]—参考合成例8合成2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺按照参考合成例1的步骤，使用3-氯-N-(2-羟基乙基)对苯二酸甲酯，获得所需产物，2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(产率66%)。形态无色固体LC/MS:条件2，保留时间0.32(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;258，260[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;256，258[M-ir参考合成例9合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸甲酯于-78。C，向在四氢呋喃中的丁腈(957viL，llmmol)中加入六甲基二硅氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)(12.5mL1M四氢呋喃溶液，12.5mmo1)，搅拌形成的溶液l小时，于-78'C，在30分钟内将该溶液滴加到5-甲氧基羰基噻吩-2-碳酰氯(l.02g,5mmo1)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌生成的反应混合物1小时。蒸发溶剂，将反应溶液与乙酸乙酯混合，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并通过硅胶柱层析纯化(洗提液己垸/乙酸乙酯=3/1)，获得所需产物，5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(产率41%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间2.45(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;238[M+1]+LC/MS(ESI—)in/z;236[M-1『5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰在室温，搅拌5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(213mg，0.90mmo1)的甲醇溶液与0.1M氢氧化钾的甲醇(9.0mL，0.90mmol)的溶液10分钟，然后于80°C，与一水合肼(225mg,4.50mg)—起搅拌6小时。添加饱和氯化钠水溶液后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，浓縮后获得所需的粗产物。形态黄色固体参考合成例10合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺按照参考合成例1的步骤，使用5-(甲基-2-吡啶甲基酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺(产率77%)。形态白色固体LC/MS:条件8，保留时间0.45(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;291[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;289[M-l]一参考合成例11合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-吡啶甲基酰胺于85°C，搅拌5-(3-吡啶甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(860mg，3.llmmol)的乙醇(34mL)溶液与一水合肼(1.57m，31.1ramol)12小时。浓縮该反应溶液，并于0。C与二乙醚一起搅拌1小时。过滤回收沉淀的固体，用二乙醚和乙醇的混合液体洗涤，干燥后，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-吡啶甲基酰胺(产率92%)。形态白色固体LC/MS:条件l,保留时间0.23(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;277[M+1]+LC/MS(ESr)m/z;275[M-1]_参考合成例12合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺按照参考合成例11的步骤，使用5-(4-吡啶甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺(产率81%)。形态白色固体LC/MS:条件l，保留时间0.23(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;277[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;275[M-1]—参考合成例13合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)酰胺按照参考合成例11的步骤，使用5-(呋喃-2-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)酰胺(产率86%)。形态白色固体LC/MS:条件3，保留时间1.50(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;266[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;264[M-l]—参考合成例14合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基酰胺按照参考合成例11的步骤，使用5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基酰胺(产率83%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间0.37(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;200[M+1]+LC/MS(ESr)m/z;198[M-l]一参考合成例15合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸异丙基酰胺按照参考合成例11的步骤，使用5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸异丙基酰胺(产率45%)。形态白色固体LC/MS:条件2，保留时间1.07(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;228[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;226[M-1]—参考合成例16合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺按照参考合成例11的步骤，使用5-(2-吡啶甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺(产率81%)。形态白色固体LC/MS:条件l，保留时间0.28(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;277[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;275[M-l]一参考合成例17合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(2-吡啶-4-基)乙酰胺将5-[2-(吡啶-4-基)乙基氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(O.40g，1.4raraol)悬浮在甲醇(4.0raL)和四氢呋喃(2.0raL)液体混合物中，保持于55'C，直到确定转化为均匀的琥珀色溶液。添加80%—水合肼(0.17mL，2.8ramol)后，于55。C保持24小时。添加80%—水合肼(0.17mL，2.8mmo1)，于55。C保持4.5小时，然后于室温保持14小时。过滤回收沉淀的固体，干燥后，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(2-吡啶-4-基)乙酰胺(产率:82%)。形态白色固体'H-NMR(DMS0-cU5:2.86(t，J二7.0Hz，2H)，3.50(dt，J二5.5&7.0Hz，2H)，4.52(brs，2H),7.26(d,J二6.0Hz，2H)，8.46(d,J=6.0Hz，2H)，8.72(t，J=5.5Hz,1H)，9.90(brs'1H)。参考合成例18合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)酰胺于7(TC搅拌5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.25g，0.90mmo1)的甲醇(2.5mL)溶液与一水合肼(O.17mL，3,6mmo1)3.5小时。过滤回收沉淀的固体，用氯仿洗涤，干燥后，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(1-甲基-lH-吡唑-5-基甲基)酰胺(产率49%)。形态白色固体LC/MS:条件2，保留时间0.40(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;280[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;278[M-l]一参考合成例19合成5-肼基羰基(carbonyl)噻吩-2-羧酸(5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰胺按照参考合成例18的步骤，使用5-(5-甲基异噁唑-3-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基(carbonyl)噻吩-2-羧酸(5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰胺(产率47%)。形态白色固体LC/MS:条件2，保留时间1.00(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;281[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;279[M-1]—参考合成例20合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰胺于6(TC，搅拌5-(5-甲基吡嗪-2-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(304mg，1.04mmol)的甲醇(3raL)溶液与一水合肼12小时。添加氯仿后，室温搅拌5小时。过滤回收沉淀的固体，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰胺(产率72%)。形态白色固体LC/MS:条件3，保留时间O.69(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;292[M+1]+LC/MS(ESI—)ra/z;290[M-1]—参考合成例21合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(异噁唑-5-基甲基)酰胺按照参考合成例18的步骤，使用5-(异噁唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(异噁唑-5-基甲基)酰胺(产率46%)。形态白色固体LC/MS:条件2，保留时间O.62(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;267[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;265[M-1]—参考合成例22合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰胺按照参考合成例18的步骤，使用5-(3-甲氧基异噁唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰胺(产率50%)。形态无色固体LC/MS:条件2，保留时间1.25(分钟)LC/MS(ESI+)ra/z;297[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;295[M-l]—参考合成例23合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)酰胺按照参考合成例18的步骤，使用5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(l，5-二甲基-lH-吡唑-3-基甲基)酰胺(产率59%)。形态白色固体LC/MS:条件2，保留时间1.00(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;294[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;292[M-1]—参考合成例24合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺按照参考合成例18的步骤，使用5-(吡嗪-2-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺(产率82%)。形态白色固体LC/MS:条件2，保留时间O.37(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;278[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;276[M-1]—参考合成例25a)合成4-[(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-酰胺基)甲基]吡啶1-氧化物在室温，搅拌在参考合成例12中制得的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物作为活性成分。发明效果本发明的噻吩化合物对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用，显示通过刺激巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而有效地使血小板增加。本发明的噻吩化合物易于由胃肠道吸收，并能高度刺激形成巨核细胞集落。可口服吸收的噻吩化合物在血液中维持高水平，因此尤其能用作口服药物。虽然专利文献26公开了具有血小板增加作用的化合物，但是未具体公开本发明的噻吩化合物，而不足以预测本发明的噻吩化合物所具有的很优良的口服吸收性以及优良的巨核细胞集落刺激活性。因此，本发明的噻吩化合物可用作疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，所述疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗，尤其是作为血小板增加剂。实施本发明的最佳方式下面，详细描述本发明。本发明中，、、n〃表示"正"，、、i〃表示"异"，、、s"表示"仲"，、、t〃表示"叔"，、、c"表示"环"，、、0〃表示"邻"，、、m"表示"间"，、、p〃表示"对"，、、Ph"表示苯基，、、Py"表示吡啶基，、、Me〃表示甲基，、、Et〃表示乙基，、、Pr"表示丙基，、、Bu"表示丁基。首先将解释R1-R"各个取代基中的术语。卤原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。Cw烷基可以是直链的、支链的或C3环烷基，有甲基、乙基、n-丙基、i-丙基和c-丙基等。C,—6烷基可以是直链的、支链的或(V6环垸基除了上述基团外还包括n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基，c-丁基、l-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、l-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，l-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2,2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、l-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、l-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、l-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1,l-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2,2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3,3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、l-乙基-l-形态白色固体醒R(DMS0-d6)S:l.84(tt，J=7.5&6.5Hz，2H)，2.64(t，J=7.5Hz,2H)，3.25(dt，J=5.5&6.5Hz，2H)，4.54(brs，1,6H)，7.26(d，J=6.OHz，2H),7.65(d，J=4.OHz,1H)，7.67(d，J=4.OHz，1H)，8.45(d,J=6.OHz，2H)，8.65(brt，J=5.5Hz，0.9H)，9.90(brs，0.9H)。参考合成例27合成5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(1-甲基-lH-咪唑-5-基甲基)酰胺按照参考合成例18的步骤，使用5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(1-甲基-11^咪唑-5-基甲基)酰胺(产率70%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间0.30(分钟)LC/MS(ESI+)ra/z;280[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;278[M-l]—参考合成例28合成5-(3-羟基吡咯烷-l-羰基)噻吩-2-碳肼酰按照参考合成例18的步骤，使用5-(3-羟基吡咯垸-l-羰基)噻吩-2-羧酸甲酯，获得所需产物，5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰(产率53%)。形态白色固体合成例1合成5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼盐酸盐于105°C，加热28mg的2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108683合成)和参考合成例1制备的29.7mg的5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-碳肼酰在2mL异丙醇中的溶液与3mg—水合对甲苯磺酸和25PL(leq)的4M氯化氢/二噁烷的溶液8小时。于105"进一步加热该反应溶液与2raL二甲基甲酰胺5小时，冷却至室温。过滤回收沉淀的固体，用lraL异丙醇和lmL氯仿洗涤，产生的结晶干燥后，获得所需产物(产率54%)。形态无色固体LC/MS:条件5，保留时间3.80(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;565，567[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;563，565[M-1]—5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼将5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼盐酸盐(14mg，0.025咖o1)悬浮于甲醇(2.7mL)中，加入0.1M氢氧化钾的甲醇(0.24mL)溶液和甲醇(5.4mL)。于5(TC加热该悬浮液，减压浓縮至干，获得所需产物(产率100%)。形态浅棕色固体合成例2合成5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼于105°C，在异丙醇中加热28mg的2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和26mg的参考合成例2中制备的5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-碳肼酰与3mg的一水合对甲苯磺酸18小时，冷却至室温。过滤回收沉淀的固体，用lmL异丙醇洗涤，干燥产生的结晶，获得所需产物(产率86%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件5，保留时间4.89(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;524，526[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;522，524[M-1]—5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基)酰肼钾盐将5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基l酰肼(20mg，0.038mmol)悬浮于甲醇(2.4mL)中，加入0.1M氢氧化钾的甲醇(0.38mL)溶液，然后加入甲醇(5.6mL)。于5(TC加热该悬浮液，减压浓縮至干，获得所需产物(产率100%)。合成例3合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二乙酰胺钾盐5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二乙酰胺按照与合成例2相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例3中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸二乙酰胺进行合成(产率76%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件5，保留时间5.82(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;510，512[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;508，510[M-1]—5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二乙酰胺钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二乙酰胺进行合成(产率100%)。形态橙色固体合成例4合成5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基)酰肼钾盐5-(吡咯烷-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例2相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基)噻吩和参考合成例4中制备的5-(吡咯烷-l-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率94%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件5，保留时间5.34(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;508，5靡+1]+LC/MS(ESI—)m/z;506，508[M-1]—5-(吡咯烷-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3,4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-(吡咯垸-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼进行合成(产率100%)。形态橙色固体合成例5合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩_2-羧酸二甲酰胺钾盐5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二甲酰胺按照与合成例2相同的方式，通过使用2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例5中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸二甲酰胺进行合成(产率65%)。形态无色固体LC/MS:条件5，保留时间4.93(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;482，484[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;480，482[M-1]—5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二甲酰胺钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二甲酰胺进行合成(产率100%)。形态橙色固体合成例6合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酰胺钾盐5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酰胺按照与合成例2相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例6中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酰胺进行合成(产率80%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件7，保留时间3.15(分钟)LC/MS(ESr)m/z;512，514[M+1]+LC/MS(ESDm/z;510，512[M-l]—5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酰胺钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸2-甲氧基乙酰胺进行合成(产率100°/。)。形态橙色固体合成例7合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-吡啶基酰胺钾盐5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-吡啶基酰胺将28mg的2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和26rag的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-吡啶基酰胺溶解于2mL二甲基亚砜，并于IO(TC加热18小时，蒸发溶剂。从氯仿-二乙醚重结晶，获得所需产物(产率94%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件2，保留时间4.02(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;531，533[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;529，531[M-1]—5-{1-[5-(3,4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-吡啶基酰胺钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-吡啶基酰胺进行合成(产率76%)。形态橙色固体合成例8合成5-{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸二乙酰胺按照与合成例2相同的方式，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108683合成)和参考合成例3中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸二乙酰胺进行合成(产率67%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件6，保留时间3.82(分钟)LC/MS(ESI—)m/z;508[M-1]—合成例9合成5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例7相同的方式，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例1中制备的5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率55%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间2.49(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;565[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;563[M-1]—5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐按照与合成例2相同的方式进行合成，通过使用5-(4-异丙基哌嗪-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼进行合成(产率100%)。形态红色固体合成例10合成5-(吡咯垸-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐5-(吡咯垸-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例2相同的方式进行合成，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例4中制备的5-(批咯垸-l-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率82%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件8，保留时间5.IO(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;508[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;506[M-1]—5-(吡咯烷-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐按照与合成例2相同的方式进行合成，通过使用5-(吡咯垸-l-羰基)噻吩-2-羧酸U-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼进行合成(产率1000/0)。形态红色固体合成例11合成2-氯-4-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺钾盐2-氯-4-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺在室温，向2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(40mg，0.14ramol)和参考合成例8中制备的2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(43mg，0.17mmo1)在二甲基甲酰胺(0.7raL)的溶液中，加入浓盐酸(12卩L，0.14mrao1)，在室温搅拌形成的混合物1天，并与2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(18mg，0.07mmol)—起搅拌l天。添加水后，过滤回收产生的结晶，并干燥。加入氯仿，过滤回收产生的结晶，获得所需产物(产率83%)。形态浅绿色固体LC/MS:条件3，保留时间3.42(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;526，528[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;524，526[M-1]—2-氯-4-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用2-氯-4-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基卜N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺进行合成(产率77%)。形态红色固体合成例12合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺钾盐5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺按照与合成例7相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例10中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺进行合成(产率66%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.57(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;559，561[M+l]+LC/MS(ESDm/z;557，559[M-1]—5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡淀甲基酰胺进行合成(产^;100%)。形态红色固体合成例13合成5-{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺钾盐5-{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺按照与合成例7相同的方式，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例10中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺进行合成。形态浅绿色固体5-{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基-2-吡啶甲基酰胺进行合成(产率100%)。形态橙色固体合成例14合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3,4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例7相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例9中制备的5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率36%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.45(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;506,508[M+l]+LC/MS(ESDm/z;504,506[M-1]_5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3,4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼进行合成(产率75%)。形态红色固体合成例15合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例7相同的方式，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例9中制备的5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率53%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.82(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;506[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;504[M-1]—5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼进行合成(产率91%)。形态红色固体合成例16合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例7相同的方式，通过使用2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108684合成)和参考合成例9中制备的5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率51%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.85(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;516，518[M+l]+LC/MS(ESI—)ra/z;514，516[M-1]—5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼钾盐按照与合成例2相同的方式，通过使用5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼进行合成(产率91%)。形态红色固体合成例17合成5-{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-吡啶甲基酰胺将2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(50.5mg，0.17咖o1)(按照W02004/108683合成)和参考合成例11中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-吡啶甲基酰胺溶解于二甲基亚砜(4.0mL)，并于11(TC加热24小时。蒸发溶剂，残余物用甲醇和水洗涤，获得所需产物(产率81%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件6，保留时间4.15(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;555，557[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;553，555[M-1]—合成例18合成5-{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基]噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例12中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺进行合成(产率72%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件6，保留时间4.03(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;555，557[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;553，555[M-1]—合成例19合成5-{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸呋喃-2-基甲基酰胺于10(TC加热2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(50.lmg,0.17mmol)和参考合成例13制得的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)酰胺(45.Omg，O.17raraol)在2-丙醇(4.0mL)的溶液与一水合对甲苯磺酸(6mg)7.5小时，冷却至室温。过滤回收沉淀的固体，用2-丙醇(lmL)洗涤，干燥后获得所需产物(产率72%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件6，保留时间4.98(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;544，546[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;542，544[M-1]—合成例20合成5-U-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基酰胺按照与合成例19相同的方式，通过使用2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例14中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基酰胺进行合成(产率65%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件6，保留时间4.67(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;478，480[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;476,478[M-1]—合成例21合成5-{1-[5-(4-溴苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸异丙基酰胺按照与合成例19相同的方式，通过使用2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例15中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸异丙基酰胺进行合成(产率70%)。形态白色固体LC/MS:条件2，保留时间4.50(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;506，508[M+1]+LC/MS(ESDm/z;504，506[M-1]—合成例22合成5-{1-[4-羟基-5-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用3-羟基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108683合成)和参考合成例16中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺进行合成(产率76%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件2，保留时间3.92(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;561[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;559[M-1]—合成例23合成5-{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸异丙基酰胺按照与合成例19相同的方式，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108683合成)和参考合成例15中制备的5-肼基羰基噻吩-2_羧酸异丙基酰胺进行合成(产率83%)。形态浅灰色固体LC/MS:条件3，保留时间3.65(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;496[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;494[M-lT合成例24合成5-{1-5-[(4-氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108683合成)和参考合成例12中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺进行合成(产率69%)。形态浅棕色固体LC/MS:条件3，保留时间2.55(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;511，513[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;509，511[M-1]—合成例25合成5-{1-[5-(4-氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基]噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例16中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺进行合成(产率68%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.IO(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;511，513[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;509，511[M-1]—合成例26合成5-{1-[5-(4-氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-吡啶甲基酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例11中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-吡啶甲基酰胺进行合成(产率50%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间2.72(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;511，513[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;509，511[M-1]—合成例27合成5-{1-[5-(4-氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸甲基酰胺按照与合成例19相同的方式，通过使用2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例14中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸甲基酰胺进行合成(产率82%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件6，保留时间4.62(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;434，436[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;432，434[M-1]—合成例28合成5-{1-[5-(3，4-二甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基]噻吩-2-羧酸异丙基酰胺按照与合成例19相同的方式，通过使用2-(3，4-二甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108683合成)和参考合成例15中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸异丙基酰胺进行合成(产率71%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件2，保留时间4.40(分钟)LC/MS(ESI+)ra/z;456[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;454[M-1]—合成例29合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照W02004/108683合成)和参考合成例16中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸2-吡啶甲基酰胺进行合成(产率65%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.30(分钟)LC/MS(ESI+)ra/z;545，547[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;543，545[M-1]—合成例30合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例12中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸4-吡啶甲基酰胺进行合成(产率51%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件2，保留时间3.25(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;545，547[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;543，545[M-1]—合成例31合成5-U-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸2-(吡啶-4-基)乙酰胺将2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(O.llg，0.38mmol)和参考合成例17制得的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(2-吡啶-4-基)乙酰胺(0.10g，0.34rarao1)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，并于IO(TC保持5小时，然后于室温保持20小时。搅拌条件下加入水(0.20mL)，过滤回收沉淀的固体，用氯仿洗涤，干燥，获得所需产物，5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸2-(吡啶-4-基)乙酰胺(产率66%)。形态白色固体LC/MS:条件3，保留时间2.67(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;559，561[M+l]+合成例32合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸(l-甲基-lH-吡唑-5-基甲基)酰胺将2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(50mg，0.17mmol)和参考合成例18中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(l-甲基-lH-吡唑-5-基甲基)酰胺(49mg，0.17mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)，并于7(TC加热24小时，冷却至室温。添加水后，过滤回收沉淀的结晶，用水和氯仿洗涤，干燥，获得所需产物(产率76%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.60(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;548，550[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;546，548[M-1]—合成例33合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸(5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰胺按照与合成例32相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例19中制备的5-肼基羰基(carbonyl)噻吩-2-羧酸(5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰胺进行合成(产率67%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.77(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;549，551[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;547，549[M-1]—合成例34合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例20中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰胺进行合成(产率74%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.62(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;560，562[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;558,560[M-1]—合成例35合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基)噻吩-2-羧酸(异噁唑-5-基甲基)酰胺按照与合成例19相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例19中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(异噁唑-5-基甲基)酰胺进行合成(产率74%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.69(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;535，537[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;533,535[M-1]—合成例36合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸(3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰胺按照与合成例19相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例22中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰胺进行合成(产率52%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.75(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;565，567[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;563,565[M-1]—合成例37合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸(1，5-二甲基-lH-吡唑-3-基甲基)酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例23中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(1，5-二甲基-lH-吡唑-3-基甲基)酰胺进行合成(产率86%)。形态黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.65(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;562，564[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;560，562[M-l]—合成例38合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例24中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺进行合成(产率88%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.57(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;546，548[M+1]+LC/MS(ESI—)m/z;544，546[M-l]—合成例39合成4-[{5-(2-[1-{5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基}亚乙基]肼基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物将2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(32mg，0.llmmol)和参考合成例25制得的4-[{5-肼基(hydraznio)羰基)噻吩-2-酰胺基]甲基]吡啶1-氧化物(30mg，0.10mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(O.60mL)中，于80。C搅拌90小时。添加2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(26mg，0.091mmol)后，于8(TC搅拌该悬浮液24小时，在室温保持5小时，浓縮至干，获得黄色粗糊料(91mg)。将该糊料悬浮于氯仿(2.0mU，过滤回收不溶物并干燥，获得所需产物，4-[{5-(2-[1-{5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基}亚乙基]肼基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物(产率52%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件3，保留时间3.29(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;561，563[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;559，561[M-l]一合成例40合成5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-(吡啶-4-基)丙基酰胺将2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(42mg，0.14ramol)和参考合成例26制得的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸3-(吡啶-4-基)丙基酰胺(40mg，0.13ramol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，于7(TC保持16小时，然后于室温保持24小时。搅拌下加入水(0.36mL)，过滤回收沉淀的固体，获得所需产物，5-{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸3-(吡啶-4-基)丙基酰胺(产率95%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件2，保留时间3.31(分钟)LC/MS(ESI+)ra/z;573，575[M+l]+LC/MS(ESI—)m/z;571，573[M-1]—合成例41合成5-U-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基肼基羰基}噻吩-2-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)酰胺按照与合成例17相同的方式，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例27中制备的5-肼基羰基噻吩-2-羧酸a-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)酰胺进行合成(产率39%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件2，保留时间3.02(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;548[M+1]+LC/MS(ESI一)m/z;546[M-1]—合成例42合成5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例2相同的方式，通过使用2-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基羰基)噻吩和参考合成例28中制备的5-(3-羟基吡咯烷-l-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率97%)。形态黄色固体LC/MS:条件6，保留时间3.47(分钟)LC/MS(ESI+)ra/z;524，526[M+l]+LC/MS(ESDm/z;522，524[M-l]—合成例43合成5-(3-羟基吡咯烷-l-羰基)噻吩-2-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基噻吩-3-基]亚乙基}酰肼按照与合成例2相同的方式，通过使用2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基羰基)噻吩和参考合成例28中制备的5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产率84%)。形态淡黄色固体LC/MS:条件6，保留时间3.34(分钟)LC/MS(ESI+)m/z;524,525[M+1]+LC/MS(ESDm/z;522，523[M-1]_在参考合成例和合成例中制得的化合物的结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>参考合成例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>参考合成例29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>参考合成例30Meh—<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例1cibi专利文献26实施例45专利文献26实施例68合成例2合成例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例4A仏p<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例5、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例7合成例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例14合成例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>参考合成例25参考合成例26参考合成例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>参考合成例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>参考合成例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>参考合成例24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>合成例16测定实施例1刺激血小板生成素依赖细胞系增殖用人白血病细胞系UT7/EP0-mpl测定本发明合成例的化合物与血小板生成素(TPO)受体的反应性。(l)细胞和细胞培养UT7/EP0-即l是通过采用Takatoku等的方法(丄Biol.Chem.，272:7259-7263(1997))，在人白血病细胞系UT7/EP0中引入一可诱导人血小板生成素受体(c-/^力在巨细胞病毒立即早期启动子控制之下表达的载体而获得的稳定转化的细胞系。血小板生成素可刺激这种细胞系的增殖，而其母细胞系UT7/EP0对血小板生成素无反应。使用0)2培养箱(5%0)2，37°C)，在含有10%胎牛血清(ThermoElectron或者Biowest)的IMDM(GIBC0)中传代培养这两种细胞系。(2)细胞增殖测定上述传代培养的细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤两次，并悬浮在含有10%胎牛血清的頂画中，细胞密度为6xl(T细胞/ml。将细胞悬液以100-pl等分试样转移到96孔组织培养平板(CORNING)。然后将溶于二甲基亚砜(DMS0)的血小板生成素(P印roTechEC)或合成例的化合物用含有10%胎牛血清的IM丽稀释83倍并以20-^1等分试样加入到上述细胞悬液。所得细胞悬液在C02培养箱(5%C02，37°C)中培养4天。用WST-8试剂(KishidaChemicalCo.，Ltd.)，按照制造商的说明测定细胞增殖。在组织培养平板的每个孔中加入5mMWST-8试液的10-pi等分试样，并将平板在37。C培养4小时。通过用96孔小平板阅读器(NihonMolecularDevices,Spectr,x190)测量450nm的吸光度来检测生成的甲腊颜料。血小板生成素-响应的UT7/EP0ipl细胞的增殖以与浓度相关的方式受到本发明合成例化合物的刺激，而未观察到合成例的化合物对UT7/EP0，母细胞系的增殖作用。这些结果表明本发明的合成例的化合物对血小板生成素受体能选择地作为其活化剂。对合成例1至43的化合物(为游离形式)进行测试，以确定产生相应于以存在10ng/mlTP0时观察到的人白血病细胞系UT-7/EP0-mpl生长50X的生长速率的每种化合物的浓度(ECJ。合成例1至43的化合物的ECs。都小于或等于约10ng/mL。测定实施例2将合成例的各化合物悬浮于99/1的0.5%甲基纤维素/聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的液体混合物中，通过胃饲管以10mg/kg/10raL剂量，口服给予7-周龄的雄性Sprague-Dawley鼠(日本SLC有限公司)。给予化合物后的0,5-2小时之间，从颈静脉定期采集血液，以肝素作为抗凝血剂。血液以3500分钟—'离心10分钟，获得血浆。将该血桨加入测试系统(该系统用于测定血小板生成素依赖细胞系UT7/EP0-mpl在测试例1中在最终0.1-3%浓度下的增殖)，进行细胞增殖测试。血浆中各化合物的浓度是通过将标准细胞增殖曲线与制备的各化合物的浓度相比或者通过LC/MS(AgilentTechnologies,AgilentllOO系列LC/MSD)测定，由在血浆存在下细胞增殖来计算的。合成例1至16，31和38的各化合物(合成例31和38的化合物以钾盐形式进行测定)在口服给予大鼠后0.5-2小时最大血液浓度(Cmax)至少约为300ng/raL。测定实施例3巨核细胞集落刺激活性通过使用人骨髓细胞形成巨核细胞集落的方法，测定本发明合成例1至43和参考合成例29和30的化合物对巨核细胞的增殖、分化和成熟的作用。在C02培养箱(5。/。C02，37。C)中，使用含0.P/。(v/v)合成例化合物的二甲基亚砜溶液的MegaCult-C(StemCellTechnologies),将人骨髓CD34+细胞(CambrexBioscienceWalkersville)在2孔室载玻片上培养11天。脱水和固定后，按照制造商的说明，细胞用抗糖蛋白1Ib/IIIa抗体染色。在显微镜下，对包含至少8个染色的巨核细胞的集落计数。对至少两个孔中的巨核细胞集落计数取平均值。结果表明，本发明的化合物具有优良的巨核细胞集落刺激活性并能通过该活性增加血小板。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>配方实施例1制备了含有以下成分的颗粒制品。成分式(I)表示的化合物10mg乳糖700mg玉米淀粉274mgHPC—L16mglOOOmg将式(I)表示的化合物和乳糖通过60目筛筛分。玉米淀粉通过120目筛筛分。在V型搅拌机中将它们混合。粉末混合物与低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液一起捏合，造粒(挤出造粒，模头尺寸为0.5-lmm)并干燥。所得干燥的颗粒通过振动筛(12/60目)筛分以得到颗粒制品。配方实施例2制备了含有以下成分的用于装入胶囊的粉末制品。成分式(I)表示的化合物lOmg乳糖79mg玉米淀粉10mg硬脂酸镁lmg100mg将式(I)表示的化合物和乳糖通过60目筛筛分。玉米淀粉通过120目筛筛分。在V型搅拌机中将它们与硬脂酸镁混合。10%的粉末被装入5号硬明胶胶囊，每颗胶囊100mg。配方实施例3制备了含有以下成分的用于装入胶囊的颗粒制品。成分式(I)表示的化合物15mg乳糖90mg玉米淀粉42mg<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>将式(I)表示的化合物和乳糖通过60目筛筛分。玉米淀粉通过120目筛筛分。在V型搅拌机中将它们混合。粉末混合物与低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液一起捏合，造粒并干燥。所得干燥的颗粒通过振动筛(12/60目)筛分。该颗粒被装入4号硬胶囊，每颗胶囊150mg。配方实施例4制备了含有以下成分的片剂制品。成分式(I)表示的化合物10mg乳糖90mg微晶纤维素30mg硬脂酸镁5mgCMC-Na15mg150mg将式(l)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)通过60目筛筛分并混合。将粉末混合物与硬脂酸镁混合以得到松散的粉末混合物。将粉末混合物直接压制成150mg的片剂。配方实施例5按以下配方制备了静脉用制品。式(I)表示的化合物100mg饱和脂肪酸的甘油酯1000mL含有上述组分的溶液通常可以每分钟1毫升的速度通过静脉施用给患者。工业适用性本发明的对血小板生成素受体具有亲和力并可作为血小板生成素受体激动剂的化合物可用作疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，所述疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗，该化合物尤其是作为伴有血小板计数异常的血液疾病的药物，以及作为可通过刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞分化和增殖来治疗或预防的疾病的药物，它们作为药物是有效的。权利要求1.一种式(I)表示的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物式中，R1是苯基(苯基可被一个或多个C1-6烷基、一个或多个C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个卤原子取代)、一个或多个C1-3烷氧基(C1-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代)或一个或多个卤原子取代)，R2是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代)，R3是苯基、吡啶基或噻吩基(苯基、吡啶基和噻吩基被一个或多个选自以下组的取代基取代氢原子、硝基、卤原子和C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代)，并被(C＝O)R5取代(其中，R5是NR6R7(其中，R6是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代)，R7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、一个或多个C1-3烷氧基或一个或多个C2-14芳基取代(C2-14芳基可被一个或多个C1-3烷基、一个或多个C1-3烷氧基、一个或多个羧基、一个或多个氨基甲酰基、一个或多个氰基或一个或多个卤原子取代，并且在芳基含有一个或多个氮原子情况，可以是其N-氧化物))、苯基、噻吩基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团(苯基、噻吩基、吡啶基和吡啶基-N-氧化物基团可被一个或多个卤原子取代)，或者NR6R7整体是含氮杂环基团(含氮杂环基团可被一个或多个氢原子、一个或多个C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子取代)、一个或多个卤原子、一个或多个羟基或一个或多个C1-3烷氧基取代(C1-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代)))，或是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个噻吩基或一个或多个苯基取代并被一个或多个氰基取代)))，和R4是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代)。2.如权利要求l所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R2是甲基，R4是氢原子。3.如权利要求2所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R'是3，4-二甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氯-苯基、4-溴-苯基或4-三氟甲氧基-苯基。4.如权利要求3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R3是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(ii)式中，R6是甲基或乙基，R7是C卜6垸基(d-6烷基可被一个或多个甲氧基取代)。5.如权利要求3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R3是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(ii)式中，R6是甲基或乙基，R7是CH垸基(d-3烷基被一个或多个苯基或一个或多个吡啶基取代)。6.如权利要求3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R3是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(ii)式中，R6是氢原子，R7是C卜6垸基(d-6垸基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基。7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R3是由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(ii)式中服、7整体是由式(111)表示:(III)式中R9是d-3垸基。8.如权利要求3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R3是由式(IV)表示o、nr6r7(iv)式中R6是氢原子，R7是Cw烷基(d-3垸基可被一个或多个羟基取代)，R8是甲基或氯原子。9.如权利要求3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R3是由式(V)表示:cn(v)式中ir是氢原子或d-3烷基。10.如权利要求3所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R3是由式(II)表示nr6r7(n)式中R6是氢原子，w是异丙基、甲基、乙基或正丙基(甲基、乙基和正丙基是未取代的，或被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代))。11.如权利要求4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，W是3，4-二甲基-苯基。12.如权利要求4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R'是3,4-二氯-苯基。13.如权利要求4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，W是4-氯-苯基。14.如权利要求4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R'是4-三氟甲基-苯基。15.如权利要求4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R'是4-溴-苯基。16.如权利要求4-10中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其特征在于，R'是4-三氟甲氧基-苯基。17.血小板生成素受体激活剂，含有如权利要求1-16中任一项所述的化合物，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物作为活性成分。18.—种疾病的预防剂、治疗剂或改善剂，该疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗，所述药剂含有如权利要求17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。19.一种血小板增加剂，其含有如权利要求17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。20.—种药物，其含有如权利要求1-16中任一项所述的化合物，该化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐，或其溶剂化物作为活性成分。全文摘要一种式(I)表示的化合物(式中的R¹，R²，R³和R⁴按照说明书中定义)，所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐，或其溶剂化物。文档编号C07D333/32GK101223154SQ200680025428公开日2008年7月16日申请日期2006年7月13日优先权日2005年7月15日发明者中野智,堀川雅人,大和田真吾,太田博史,宫地克明,岩本俊介,广川裕,柳原一史,石绵纪久,繁田幸宏申请人:日产化学工业株式会社