专利名称：用作Nurrl激活剂的杂环化合物的制作方法
用作Nurrl激活剂的杂环化合物
本发明涉及用作Nurrl激活剂的杂环化合物、它们的制备、用途以及 含有它们的药物组合物。
其中，
R,为羟基、Cw烷氧基、氨基、C!-4烷基氨基、二CM烷基氨基、节
氧基或CVC7烷酰基，
R2为Ci—4烷基、d—4烷氧基、d-4烷氧基d—4烷氧基、CF3、卣素、 C"烷基氨基、二d—4烷基氨基、二d—4烷基氨基CV4烷氧基或N-Cw烷 氧基d-4烷基-N-d-4烷基氨基、N-d.4烷基-哌溱基、吗啉基或吡咯烷基-C^
烷氧基，其中R2中的d-4烷基任选进一步被C^烷基、卣素、氰基、氨基、
烷氧基或烷-克基取代，
X为N或O， Y为N、 O或CH, Z为N或CH，且 W为N或CH，
条件是(a)当R2为CF3、 X为O、 Y为CH、 Z为N且W为CH时， Ri不是羟基或Q—4烷氧基；(b)当112为CF3或氯、X为N、 Y为O、 Z为 CH且W为CH时，R！不是羟基或d-4烷氧基；(c)当议2为CF3、 X为O、 Y为N、 Z为CH且W为CH时，Ri不是羟基；(d)X与Y不同时为O。以上定义的任何烷基或烷氧基优选含有1或2个碳原子，更优选是甲基或曱氧基。
R2中的d—4烷基任选进一步被Cw烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基
或烷硫基取代。R2中的这种d_4烷基优选没有进一步被取代。
CVC7烷酰基优选是d—4烷基國CO画CH2國0-。
卣素表示氟、氯或溴。
本发明特别涉及式I化合物，其中
R！为羟基、Cm烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-0-或C(CH3)3-CO-CH2-0-，
R2为d—4烷氧基、d-4烷氧基Cw烷氧基、CF3、卤素、二d—4烷基氨基、二 C"烷基氨基d-4烷氧基或N-d-4烷氧基d—4烷基-N-d—4烷基氨基，
X为N或O，Y为N、 O或CH，Z为N或CH，且W为N或CH,
条件是(a)当R2为CF3、 X为O、 Y为CH、 Z为N且W为CH时，R！不是羟基或C"烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、 Y为O、 Z为CH且W为CH时，不是羟基或d—4烷氧基；(c)当R2为CF3、 X为O、Y为N、 Z为CH且W为CH时，R!不是羟基；(d)X与Y不同时为O。在本发明的一个优选实施方案中，X为O, Y为N，且Z为N。在本发明的另一优选实施方案中，X为O， Y为CH，且Z为N。在本发明的另一优选实施方案中，X为N， Y为O，且Z为CH。在本发明的另一优选实施方案中，X为O, Y为N,且Z为CH。另一方面，本发明提供了式I化合物及其盐的制备方法，该方法包括以下步骤
a)为制备其中X为O、 Y为N且Z为N的式I化合物，使式II化合物
7<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R2和W如上定义，与式III 4t合物反应
<formula>formula see original document page 8</formula>其中R,如上定义，或者b)为制备其中X为O、Y为CH且Z为N的式I化合物，使式IV化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中R2和W如上定义，Hal指闺素，与式III化合物反应，或者c)为制备其中X为0、Y为N且W为CH的式I化合物，使式V化合物<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R2和W如上定义，与式VI化合物反应<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R!如上定义，或者d)为制备其中X为N、 Y为O且W为CH的式I化合物，使式VII化合<formula>formula see original document page 9</formula>
其中R2和W如上定义，与式VIII化合物反应
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中Ri如上定义。
这些反应可通过已知的方法进行，例如对于a)项下的反应如实施例1所述，对于b)项下的反应如实施例6所述，对于c)项下的反应如实施例10所述，对于d)项下的反应如实施例14所述。
其中R,为氨基的式I化合物可由相应的其中R,为幾基的化合物通过按照常规方法形成酰胺来制备，如实施例5所述。其中R为CH3-CO-CH2-0-或C(CH3)3-CO-CH2-0-的式I化合物可由相应的其中R！为羟基的化合物通过按照常规方法分别与l-氯-丙-2-酮或1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮反应来制备，如实施例6所述。
对反应混合物进行处理，并将由此所得的化合物用已知的方法纯化。盐可以通过已知的方法从游离化合物制备，反之亦然。式II、 III、 IV、 V、 VI、 VII和VIII的起始化合物是已知的，或者可以通过与已知方法类似的方法来制备。
式I化合物及其可药用盐(下文称为本发明的药物)在体外经Nurrl表达细胞培养物测试和体内测试中显示出有价值的药理学特性，因此可以用作药物。
已知核受体Nurrl与发育中动物或成年动物的中脑多巴胺能神经元机能分化有因果关系。在Nurrl敲除动物的中脑前侧所观察到的多巴胺能神经元缺陷与帕金森氏病中神经元变性的模式相似，在帕金森氏病中初^:
动缺陷由黑质多巴胺能系统变性引起(Zetterstr6m等，1997; Castillo等，1998以及Saucedo-Cardenas等，1998)。因此，Nurrl激活剂被建议用于预防或延迟帕金森氏病症状的出现。
本发明的药物与Nurrl受体的亲和力可以通过体外结合研究来测定:记录在大肠杆菌(E. Coli.)中表达的Nurrl的均匀"N-标记配体结合域(LBD)的二维iH-J5N相关傳(HSQC)。通过指示配体结合的化合物滴定，该光语可以提供蛋白质结构指紋和二维谱中某些交叉峰确切位置的变化。
在该分析法中，当本发明的药物的浓度为300pM时，使用50pM均匀"N-标记Nurrl LBD可以在某些峰中观察到化学位移变化。
本发明的药物在Nurrl受体处的活性可通过体外细胞分析法来测定:本发明的药物对Nurrl受体生物活性的诱导作用可通过中脑多巴胺能细胞系中的Nurrl反应性报道基因的转活来测定。该分析法基于Nurrl的转录促进作用。该报道基因既可以被Nurrl单体激活也可以被Nurrl/RXR异二聚体激活。RXR是核受体常见的异二聚化配偶体，已经证明Nurrl可以与RXR形成异二聚体(Zetterstr6m RH等，Mol. Endocrinol. 1996; 10:1656-1666)。
在该分析中，本发明的药物在约1至约1000nM的ECso处呈剂量依赖性地显著增强报道基因的活性。
在以下分析中，本发明的药物在口服剂量为5至30 mg/kg时可显著升高体内中脑多巴胺水平
OF1小鼠用受试化合物处理5天，在最后一次给药5小时后处死小鼠。测量黑质和紋状体组织钻取物(pimch)中的多巴胺水平。每组处理10只动物。
因此，本发明的药物可用于治疗帕金森氏病。
此外， 一些式I化合物可以作为其它式I化合物的前药，例如其中R,
为C,—4烷氧基或千氧基的化合物可在生理条件下在某种程度上水解为其中
Rt为羟基的相应的式I化合物。因此，更广义而言，本发明还包括式I化
10合物的前药。
对于以上提及的适应症，合适的剂量当然根据例如所釆用的化合物、 宿主、施用方式以及所治疗病症的性质和严重程度而有所不同。但是一般
来讲，在动物中日剂量为约0.1至约500、优选约0.5至约100mg/kg动物 体重时可获得令人满意的结果。在较大的动物例如人类中，所指明的曰剂 量为约1至约500、优选约1至约300mg的本发明的药物，方便地以例如 至多 一 日四次的分开剂量或以緩释形式施用。
本发明的药物可以以游离形式施用或以可药用盐的形式施用。所述盐 可以通过常规方法制备，并表现出与游离化合物相同级别的活性。
本发明的化合物可通过任何常规途径施用，特别是肠内途径(优选口服 途径,例如以片剂或胶嚢形式施用)或胃肠道外途径(例如以注射溶液或悬浮 液的形式)。
或者，本发明的药物可以例如以乳剂、凝胶等形式局部施用，或经吸 入例如以干粉形式施用。
含有本发明的药物的组合物的实例包括例如本发明的药物的固体* 体、水溶液(例如含有增溶剂)、微乳剂以及悬浮液。可以使用适宜的緩冲 剂使组合物的pH緩沖至例如3.5至9.5之间。
本发明的药物可单独施用或与其它对于治疗帕金森氏病有效的药物活 性剂组合施用。
因此，本发明的药物可以与例如多巴胺前体(例如各种左旋多巴制剂)、 多巴胺受体激动药(例如溴隐亭、普拉克索)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂 (例如恩他卡朋、托卡朋)、B型单胺氧化酶抑制剂(例如司来吉兰)、NMDA 拮抗剂(例如金刚烷胺)以及抗胆碱能药(例如比哌立登、奥芬那君 (Orphenedrine))组合用于治疗帕金森氏病。
根据前述，本发明还提供了本发明的药物在制备用于治疗帕金森氏病 的药物中的用途。
此外，本发明还提供了如下的药用组合物该组合物含有新的游离碱 或可药用的射口成盐形式的式I化合物，以及至少一种药用载体或稀释剂。
ii这样的組合物可通过常规方法制备。单位剂型含有例如约0.25至约150mg、 优选0.25至约25mg的化合物。
的组合组分的单一盖仑组合物)施用的药物组合物可通过本身已知的方法 制备，且因此适用于向哺乳动物、包括人类经肠内途径(如口服或直肠途径) 和胃肠道外途径施用，它仅含有治疗有效量的至少一种药理活性组合组分 或者还含有一种或多种可药用载体，尤其是适于经肠内或胃肠道外施用的 载体。
具体而言，治疗有效量的每种组合组分可同时施用或者以任何顺序依 次施用，并且组分可以分别施用或者以固定组合施用。
因此，本发明还提供了如下的组合该组合物含有治疗有效量的新的 游离碱或可药用酸加成盐形式的式I化合物以及第二种药物，所述的第二 种药物可例如用于治疗帕金森氏病。
另外，本发明还提供了新的游离碱或可药用酸加成盐形式的式I化合 物作为用于治疗帕金森氏病的药物的用途。
再一方面，本发明还提供了在需要该治疗的个体中治疗帕金森氏病的 方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的新的游离碱或可药用酸加 成盐形式的式I化合物。
以下的实施例举例说明本发明。
实施例1:
3-3-(4-氟-苯基)-[l，2,4]嗜、二唑-5-基-苯甲酸 a) 4-氟-N-羟基-千眯
在50 ml圆底烧瓶中，将3.0g (24.8mmo1) 4-氟-千腈悬浮于50ml乙醇 中并加入1.46ml羟胺水溶液(50。/o，24.8mmo1)。将混合物加热至90。C，所 得混合物在该温度下搅拌16小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，将所得 残余物在251111乙醇/水(1:5)中重结晶，得到白色固体。质谱m/z(M+H)+: 155.0b) 3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4喁二唑-5-基]-苯甲酸曱酯
在50ml烧瓶中，将1.17g(6.5mmol)间苯二酸单甲酯溶于10ml DMF 中。在室温和氮气下，向该溶液中加入1.16g(7.2mmo1，1.1当量)l，l，-羰二 咪唑。搅拌混合物直至二氧化碳停止生成。然后加入1.00g(6.5mmol)4-氟 -N-羟基千脒，所得黄色溶液搅拌2小时。现在加入另一份1.16g(7，2mmo1, 1.1当量)l，l，-羰二咪唑并将混合物加热至115°C。在该温度下2小时后， 将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。经色谱法纯化(160gSiO2;洗脱 剂己烷/CH2Cl2 6:4至l:l)得到标题化合物，为白色固体。质谱m/z (M+H)+: 299.0
c) 3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]哺二唑-5-基-苯甲酸
在25ml烧瓶中，将0.93g (3,lmmo1) 3画[3-(4-氟-苯基)-1，2，4嚅二唑-5-基卜苯曱酸曱酯溶于17ml二P恶烷中。然后加入4.7ml氢氧化锂水溶液(1M， 4.7mmo1， 1.5当量)，并将所得浑浊混合物在室温下搅拌6小时。现在真空 除去二P恶烷，加入20ml水，并将溶液pH调至2。过滤所得沉淀，用水和 CH2Cl2洗涤。在干燥后得到标题化合物。质i普m/z (M-H)—: 283,0
根据实施例1所述方法，使用适宜的腈制备下列化合物 实施例2:
3-3-(4-三氟曱基-苯基)-[1,2，4卩恶二唑-5-基]-苯甲酸使用4-三氟甲基-苄腈 得到该化合物，为白色固体。质谦m/z (M-H)—: 333.0
实施例3:
3-{3-[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-[1，2，4]嚅二唑-5-基}-苯曱酸使用4-(2-曱 氧基-乙氧基)-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱m/z(M+H)+: 341.0实施例4:
3- {3-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4嚅二唑-5-基}-苯曱酸使用
4- (2-二甲基氨基-乙氧基)-千腈得到该化合物，为白色固体。质镨m/z (M+H)+: 354.2
实施例5:
3-[3-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-[l，2，4r恶二唑-5-基]-苯甲酸使用6-甲基氨基 烟腈得到该化合物，为白色固体。质镨m/z(M+H)+: 311.0
实施例6:
3-(3-对曱苯基-[l，2，4]哺二唑-5-基)-苯曱酸使用对甲苯基-爷腈得到该化合 物，为白色固体。质镨m/z (M-H)—: 279.0
实施例7:
3— [3-(4-氯-苯基)-[l，2，4]嚅二唑-5-基卜苯曱酸使用4-氯-千腈得到该化合物， 为白色固体。质谱m/z (M+H)+: 301.0
实施例8:
3_{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，化恶二唑-5-基}-苯甲酸使用4-(4-曱 基_哌溱_1_基)_节腈得到该化合物，为白色固体。质谱m/z (M+H)+: 365.1
实施例9:
3_{3_[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基Hl，2，4r恶二唑-5-基)-苯曱酸使用
4- (2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-千腈得到该化合物，为白色固体。质谱m/z (M+H)+: 380.1
14实施例10:
3_[3_(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4嚅二唑-5-基]-苯甲酸使用4-甲氧基-苄腈得到 该化合物，为白色固体。质语m/z(M+H)+: 311.1
实施例11:
3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基Hl，2，4f恶二唑-5-基-苯甲酸
a) 6-二曱基氨基-烟腈
在25ml密封的试管中，将l.Og (7,2mmo1) 6-氯-烟腈和1.9ml (10.8mmo1 5.6M， 1.5当量)二甲胺在乙醇中的溶液溶解于10mlTHF中。然后加入 1.5ml(10.8mmo1， 1.5当量)三乙胺，将反应混合物加热至75°C。 4小时后， 将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于二氯曱烷和NaHC03 (5%)水溶 液中，相分离，将水相用二氯甲烷萃取两次。所合并的有机相干燥(Na2S04) 并浓缩。得到标题化合物，为浅褐色固体，不经进一步纯化即用于下一步 骤。质谦m/z (M+H)+: 148.0
b) 6-二曱基氨基-N-羟基-烟脒
在100ml圓形烧瓶中，将4.7g (31.9mmo1) 6-二甲基氨基-烟腈和1.88ml (31.9mmol)羟胺水溶液(50。/。)溶于25ml乙醇中。使混合物在卯。C反应6小 时。然后加入另一份0.45ml(8.1mmo1，0.25当量)羟胺溶液，在卯。C下继续 ll个小时后，将混合物冷却，真空除去溶剂。得到标题化合物，为淡黄色 固体，不经纯化即用于下一步骤。质镨m/z (M+H)+: 181.0
c) 3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1,2，4卩恶二唑-5-基]-苯甲酸曱酯
在50ml圆形烧瓶中，将5,6g(31.1mmol)间苯二酸单甲酯和6.71g (34.2mmo1， 1.1当量)羰二咪唑的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入 5.60g (31.1mmo1) 6-二曱基氨基-N-羟基-烟脒，所得混合物另外搅拌3小时。 反应完成后，除去溶剂。将所得残余物悬浮于水中，剧烈搅拌，然后过滤。 所得固体用乙醚洗涤两次并干燥。得到10.0g(94。/。)淡黄色固体。质语
m/z(M+H)+: 343.1然后将中间产物粗品(9.8g, 28.7mmol)重新溶解于200ml THF中，加入 1.81g(5.7mmo1,0.2当量)氟化四丁铵三水合物(TBAF)。 1.5小时后，另外 加入0,2当量的TBAF，在室温下将混合物搅拌20小时。然后真空除去溶 剂，将残余物溶于200ml二氯曱烷中，用NaHC03(5。/。)洗涤两次。合并 水相，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，干燥(Na2S04)并浓缩。得到标 题化合物，为淡黄色固体，其不经纯化即用于下一步骤。质谱m/z(M+H)+: 325.2d) 3-3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[l,2，4喝二唑-5-基卜苯甲酸在250ml圆形烧瓶中，将7.0g (21.6mmo1) 3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[l，2，4嚅二唑-5-基-苯甲酸甲酯溶于150ml 二喁烷中，并用32.4ml (1M， 32.4mmo1，1.5当量)LiOH水溶液处理。20小时后，真空除去溶剂并将残 余物悬浮于300ml H20。然后加入1M HC1溶液将pH值调至2。将沉淀搅 拌30分钟，然后过滤，用O.IMHCI溶液和乙醚洗涤，干燥。得到标题化 合物，为浅黄色固体。质谱m/z(M+H)+: 311.0实施例12:3-{3_[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-[1，2，4嚅二唑-5-基}-苯曱酰胺在 50ml圆形烧瓶中，将750mg (2.2mmo1) 3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基曙嚅 二唑-5-基卜苯甲酸悬浮于7.5ml二氯乙烷中。然后在室温下加入17]iil (0.22mmo1， 0.1当量)DMF和0.18ml (2.42mmo1， 1.1当量)亚硫酰氯。然后 将反应混合物加热至70。C。 2小时后另外加入81jiil(l.lmmo1, 0.5当量)亚 硫酰氯。再过一小时后，将该澄清溶液真空蒸发，将所得油状物置于7.5ml 甲醇氨(methanolic ammonia) (2M)中，悬浮液搅拌1.5小时。然后将混合 物过滤，产物干燥后得到标题化合物，为白色固体。质镨m/z (M+H)+: 340.0实施例13:3-4-(4-氯-苯基K恶唑-2-基-苯曱酸a)间苯二酸单-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基酯16在25ml圆形烧瓶中，将2.0g(ll.lmmol)间苯二酸单甲酯和2.6g (11.1mmol)2-溴-l-(4-氯-苯基)-乙酮(ethanone)溶于10mlDMF中，然后加 入3.1g(22.2mmo1, 2.0当量)K;jC03。于室温将该悬浮液搅拌2小时后，真 空除去溶剂并将残佘物溶于CH2Cl2中。用NaHC03(5。/。)水溶液洗涤有机 相，相分离。将有机层干燥(Na2S04)并浓缩，得到标题化合物，其不经进 一步纯化即用于下一步骤。质i普m/z (M+H+NH3)+: 198.0
b) 3-[4-(4-氯-苯基)-P恶唑-2-基-苯曱酸曱酯
在25ml烧瓶中，将1.71g (4.9mmol)间苯二酸单-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代 -乙基]酯溶于10ml乙酸中。向该溶液中加入2.96g(49.3mmo1， 10当量)尿 素并将混合物加热至140°C。在该温度下6小时后，将反应混合物冷却至 室温并倾入水中。通过加入饱和Na2CO;j溶液，小心地将pH调至8，然 后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并有机相，干燥(Na2S04)并浓缩。经色 谱法纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯19:l至13:7)后，得到标题化合物与相应 的咪唑衍生物(0.11g， 7%)。质谱m/z (M+H)+: 314.2; 316.0
c) 3-[4-(4-氯-苯基K恶唑-2-基]-苯甲酸
在25ml烧瓶中，将O.llg (0.36mmo1) 3-[4-(4-氯-苯基)？恶唑-2-基-苯甲 酸甲酯溶于5ml 二嚅烷中。然后加入0.72ml氢氧化锂水溶液(1M， 0.72mmo1，2.0当量)并将混合物在室温下搅拌20小时。现在滴加盐酸(4M) 使溶液pH调至2。将所得沉淀过滤并用水洗涤，干燥后得到标题化合物， 为白色固体。质镨m/z(M+H)+: 300.1; 302.2
根据实施例13中所描述的方法，使用适宜的2-溴-乙酮，制备以下化合物 实施例14:
3-[4-(4-曱氧基-苯基K恶唑-2-基]-苯甲酸使用2-溴-l-(4-甲氧基-苯基)-乙酮 得到该化合物，为白色固体。质i普m/z (M+H)+: 296.2实施例15:
3-[4-(4-溴-苯基K恶唑-2-基]-苯曱酸使用2-溴-1-(4-溴-苯基)_乙酮得到该化 合物，为白色固体。质镨m/z (M+H)+: 343.9， 345.9
实施例16:
3-[4-(4-氟-苯基)？恶唑-2-基-苯甲酸使用2-溴-l-(4-氟-苯基)-乙酮得到该化 合物，为白色固体。质谱m/z (M+H)+: 284.0
实施例17:
3-(5-对甲苯基-异嚅唑-3-基)-苯甲酸
a) 3-(羟亚氨基-甲基)-苯甲酸甲酯
在100ml圆形烧瓶中，将2.31g(14.1mmol)3-甲酰基-苯甲酸曱酯溶于 25ml水和45ml甲醇中并冷却至0。C 。到达该温度后，加入980mg (14.1mmo1) 盐酸羟胺并将混合物在温热至室温下搅拌l小时。然后将混合物倾入水中 并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水和Na2S04干燥并浓缩。得到标题 化合物，为白色固体，其不经纯化即用于下一步骤。质镨m/z (M+H)+: 179.9
b) 3-[氯-(羟亚氨基)-曱基-笨甲酸甲酯
在50ml圆形烧瓶中，将2.45g (13.7mmo1) 3-(羟亚氨基-甲基)-苯曱酸 甲酯溶于13mlDMF中。然后分小份逐份加入1.82g(13.7mmol)N-氯代琥 珀酰亚胺以使反应温度保持在40。C以下。加入完成后，将黄色混合物在室 温下搅拌2小时。然后将混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。合并有机层， 干燥(Na2S04)并减压浓缩以除去残留的痕量DMF。得到标题化合物，为微 黄色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。质谱m/z (M+H)+: 214.0; 216.0
c) 3-(5-对曱苯基-异嚅唑-3-基)-苯甲酸曱酯
在25ml圆形烧瓶中，于0。C将1.9g (8.9mmo1) 3-[氯-(羟亚#^)-曱基-苯甲酸甲酯和1.03g (8.9mmol) 1-乙炔基-4-甲基-苯溶于12ml CHC13中。向 该溶液中依次加入36pl(0.4mmo1, 0.05当量)吡咬和1.24ml (8.9mmo1)三乙胺，混合物在温热至室温下搅拌2小时。然后将混合物倾入水中，用 CH2Cl2萃取两次，用盐水和Na2S04干燥有机层，然后浓缩。经色镨法纯 化(250gSiO2;梯度洗脱，洗脱剂己烷/乙酸乙酯95:5 ■> 9:1)得到标题化 合物，为白色固体。质i普m/z (M+H)+: 294.2 d) 3-(5-对曱苯基-异嗜、唑-3-基)-苯甲酸
在25ml圆形烧瓶中，将330mg (1.13mmo1) 3-[5-对曱苯基-异1J恶唑-3-基j-苯曱酸甲酯溶于 10ml 二P恶烷中，随后加入1.69ml氢氧化锂水溶液(1M，
1.69mmo1，1.5当量)并将所得溶液在室温下搅拌20小时。然后，真空除去 二嚅烷，加入10ml水，用盐酸(lM)将pH调至2。滤出沉淀并干燥，得到 标题化合物，为白色固体。质镨m/z (M-H)+: 278.2
根据实施例17中所描述的方法，制备以下化合物 实施例18:
3-l5-(6-氯-吡啶-3-基)-异P恶唑-3-基-苯甲酸使用2-氯-5-乙炔基-吡啶得到 该化合物，为白色固体。质谙m/z (M+H)+: 412.0
实施例19:
3-{5-[6-(异丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基卜异嚅唑-3-基}-苯甲酸在压力试 管中，将200mg (0.64mmo1) 3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-异 恶唑-3-基-苯曱酸、 97mg (0.96mmo1， 1.5当量)三乙胺和166mg (1.9mmo1， 3.0当量)异丁基-甲基 -胺溶于3ml THF中。将反应混合物加热至120。C， 6小时后加热至150°C。 60小时后，将混合物冷却至室温，除去溶剂。加入10ml水后，将pH调 至2，滤出沉淀。然后将该固体溶于10ml甲醇和5ml二氯乙烷中，加入10ml 己烷使之产生沉淀并过滤。在15ml二氯曱烷和lml甲醇中重结晶，得到 标题化合物，为白色固体。质语m/z (M+H)+: 352.2
根据实施例19中所描述的方法，制备以下化合物
19实施例20:
3-(5-{6-[(2-异丙氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-异喝唑-3-基)-苯曱酸使用(2-异丙氧基-乙基)-甲基-胺得到该化合物，为白色固体。质谱m/z (M+H)+: 382.2
实施例21:
3_[3_(4-氯-苯基)-异嚅唑-5-基-苯甲酸
a) 3-[3-(4-氯-苯基)异P恶唑-5-基]-苯曱酸乙酯
在10ml圆形烧瓶中，将500mg(2.9mmol)3-乙炔基-苯甲酸乙酯和652mg (3.5mmo1， 1.2当量)4-氯-N-羟基-苯曱亚胺酰氯(benzenecarboximidoyl chloride)溶于4ml CHC13中。于0。C和氮气气氛下，向该溶液中加入llmg (0.14mmo1， 0.05当量)他咬和2卯mg (2.9mmol)三乙胺。将该橙色溶液在温热至室温下搅拌20小时。过滤悬浮液，将溶液真空浓缩。经色谞法纯化(100gSiO2;洗脱剂己烷/乙酸乙酯9:1)得到标题化合物，为白色固体。质谦m/z (M+H)+: 328.2; 330.2
b) 3-[3-(4-氯-苯基)-异喝唑-5-基卜苯曱酸
在25ml圆形烧并瓦中，将250mg (0.76mmo1) 3-[3-(4-氯-苯基)-异嚅唑-5-基-苯甲酸乙酯溶于5ml 二哺烷中。加入1M氢氧化锂水溶液(0.99ml，0.99mmo1， 1.3当量)后，将混合物在室温下搅拌20小时。然后真空除去二嚅烷，加入5ml水，加入lM盐酸将pH调至2。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。得到标题化合物，为白色固体。质谱m/z(M-Hy: 298.1; 300.1
根据实施例21中所描述的方法，制备以下化合物实施例22:
3-{3_[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-异哺唑-5-基}-苯曱酸使用4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-羟基-苯甲亚胺酰氯得到该化合物，为白色固伴。质语m/z(M+H)+: 340.1实施例23:
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-异嚅唑-5-基}-苯曱酸2-氧代-丙酯在25ml圆形烧瓶中，将150mg (0.44mmo1) 3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基I-异嚅唑-5-基}-苯甲 酸溶解。 然后加入122mg (0.88mmo1， 4当量)K2C03和49mg (0.53mmo1， 1.2当量)l-氯-丙-2-酮，并在氮气下将悬浮液加热至55。C。48小时后，将反应冷却至室温，蒸发溶剂。经色谱法纯化(10gSiO2;洗脱剂己烷/乙酸乙酯l:0至4:6)得到标题化合物，为白色固体。质谱m/z(M+H)+: 396.0
根据实施例23中所描述的方法，制备以下化合物实施例24:
3-(3-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-异哺唑-5-基卜苯甲酸3，3-二甲基-2-氧代-丁酯使用l-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮得到该化合物，为白色固体。质谱m/z (M+H)+: 438.0
2权利要求
1.式I化合物及其盐其中，R1为羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、苄氧基或C2-C7烷酰基，R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、卤素、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基-哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基-C1-4烷氧基，其中R2中的C1-4烷基任选进一步被C1-4烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基或烷硫基取代，X为N或O，Y为N、O或CH，Z为N或CH，且W为N或CH，条件是(a)当R2为CF3、X为O、Y为CH、Z为N且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、Y为O、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(c)当R2为CF3、X为O、Y为N、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
2.权利要求l的式I化合物及其盐，其中R!为羟基、Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二Cw烷基氨基、苄氧基或CrC7烷酰基，R2为d-4烷基、d-4烷氧基、C,-4烷氧基Cw烷氧基、CF3、卣素、 d—4烷基氨基、二Cj，4烷基氨基、二d.4烷基氨基Cw烷氧基或N-d.4烷氧基d-4烷基-N-C^烷基氨基、N-d-4烷基-哌溱基、吗啉基或吡咯烷基-C!-4 烷氧基，X为N或O， Y为N、 O或CH， Z为N或CH，且 W为N或CH，条件是(a)当R2为CF3、 X为O、 Y为CH、 Z为N且W为CH时， Rj不是羟基或Cw烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、 Y为O、 Z为 CH且W为CH时，R,不是羟基或d—4烷氧基；(c)当R2为CF3、 X为O、 Y为N、 Z为CH且W为CH时，R!不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
3. 权利要求1的式I化合物及其盐，其中Rj为羟基、Cw烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-0-或 C(CH3)3CO-CH2-0-，R2为d—4烷氧基、d-4烷氧基CM烷氧基、CF3、卤素、二d—4烷基 氨基、二 C"烷基氨基Cm烷氧基或N-d-4烷氧基d—4烷基-N-d—4烷基氨 基，X为N或O， Y为N、 O或CH, Z为N或CH，且 W为N或CH，条件是(a)当R2为CF3、 X为O、 Y为CH、 Z为N且W为CH时， 1、不是羟基或Cw烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、 Y为O、 Z为 CH且W为CH时，R！不是羟基或Cw烷氧基；(c)当R2为CF3、 X为O、 Y为N、 Z为CH且W为CH时，R不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
4. 权利要求l中所定义的式I化合物或其盐的制备方法，该方法包括 以下步骤a)为制备其中X为O、 Y为N且Z为N的式I化合物，使式II化合物OHCR.、H,其中R2和W如权利要求1中定义， 与式III化合物反应IIhi其中如权利要求1中定义，或者 b)为制备其中X为O、Y为CH且Z为N的式I化合物，使式IV化合物IV、 W 其中Rz和W如权利要求1中定义，Hal指卣素，与式ni化合物反应，或者c)为制备其中X为O、Y为N且W为CH的式I化合物，使式V化合物/OHN、CIVW其中R2和W如权利要求1中定义， 与式VI化合物反应HC\其中Ri如权利要求1中定义，或者 d)为制备其中X为N、 Y为O且W为CH的式I化合物，使式VII化合 物<formula>formula see original document page 5</formula>VII其中R2和W如权利要求1中定义，与式VIII化合物反应<formula>formula see original document page 5</formula>其中R,如权利要求1中定义， 并回收游离形式或盐形式的所得化合物。
5.游离形式或可药用盐形式的权利要求1、 2或3的化合物，用作药物,
6，药用组合物，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的权利要求1、 2或3的化合物以及药用载体或稀释剂。
7. 组合，该组合包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要 求l、 2或3的化合物以及第二种药物，用于同时或依次施用。
8. 游离形式或可药用盐形式的权利要求1、 2或3的化合物作为药物 用于治疗帕金森氏病的用途。
9. 游离形式或可药用盐形式的权利要求1、 2或3的化合物在制备用 于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
10. 在需要该治疗的个体中治疗帕金森氏病的方法，该方法包括对所 述个体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1、 2或3 的化合物。
全文摘要
本发明涉及用作Nurr1激活剂的杂环化合物、它们的制备、用途以及含有它们的药物组合物，其中所述化合物为式I化合物及其盐，其中各变量如说明书中所定义。
文档编号C07D271/06GK101665469SQ200910004889
公开日2010年3月10日 申请日期2004年2月13日 优先权日2003年2月14日
发明者B·亨格勒, B·施密特, S·欣特曼 申请人:诺瓦提斯公司