含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2型糖尿病的治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对2型糖尿 病有治疗作用的一类含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、其制备方法，以及在制药上的 用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病包含一系列综合征，其特征为身体不能产生足够的胰岛素或正常使用胰岛 素。大多糖尿病患者在临床上可被划分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)或非胰岛素依赖型 糖尿病（NIDDM)。几乎所有类型的糖尿病都起因于胰岛素分泌和血中浓度减少或组织对胰 岛素的反应降低（胰岛素抵抗），这通常与和胰岛素作用相反的激素（女口高血糖素）水平 升高有关。这些异常情况使碳水化合物、脂类和蛋白代谢发生变化。该综合征的标志为高 血糖症，其它并发症可包括心血管疾病、视网膜病、神经病变、肾病、皮肤病和胃轻瘫。
[0003] 治疗每种这种病症的主要目标是降低和控制血糖水平。在胰岛素依赖性糖尿 病（IDDM)中，高血糖的降低可减少许多IDDM伴随的并发症的发生（Diabetes Control and Complications Trial Research Group1New England J. Med. , 1993, 329, 977-986)〇 例如，通过高强度的胰岛素治疗严密控制血糖水平可使每个IDDM患者的机网膜病、肾 病和神经病变的发生减少50%以上。这些发现与在IDDM和NIDDM中见到的病理学相 似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中产生类似的益处（American Diabetes Association, Diabetes Care, 1998, 21, S88-90)〇
[0004] 已经尝试了几种治疗高血糖症的方法。I型糖尿病患者接受胰岛素。在II型糖尿 病患者中，胰脏可分泌胰岛素，但其量不足以克服内在的胰岛素抵抗疾病。给予药物如二甲 双孤、格列酮类可至少部分缓和政岛素抵抗，但这些药物不能促进胰岛素分泌。据显示，用 某些磺酰脲治疗可通过影响离子通道来促进胰岛素分泌，但是，由该类药物引起的胰岛素 不是葡萄糖依赖性的或甚至是葡萄糖敏感性的，这种治疗实际上会增加明显的低血糖症的 风险。DPP-IV抑制剂，如GLP或GLP类似物（如Exedin)，可通过肠促胰岛素机制促进CAMP 在β细胞中分泌，给予这种药物可促进胰岛素以葡萄糖依赖性方式释放。但是，即使采用 这些有效的治疗，还是很难严密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美国糖尿病协、会所 推荐的指导方针。因此，非常需要可充分进行血糖控制的新型治疗方法。
[0005] 血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖从血液中的清除率和加快葡萄糖储存或 利用的这率。葡萄糖通过特定的转运蛋白进入大多数细胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化 的反应中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在细胞中，葡萄糖-6-磷酸具有几种命运之一：通 过糖酵解途径被降解，转化为汤原，或通过戊糖磷酸途径被氧化。
[0006] 葡萄糖激酶（GK)是四种类型的哺乳动物己糖激酶之一（己糖激酶IV)，在血糖稳 定中起着重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝脏和胰脏β细胞中，其中所表达的有几种类 型的葡萄糖激酶：由于不同的剪接方式，这些类型在15Ν未端氨基酸的序列不同，但它们的 酶性质基本相同。葡萄糖激酶还在下丘脑的神经元表达。
[0007] 与其它三种己糖激酶的酶活性不同（1、II、III)，它们在葡萄糖浓度ImM以下就达 到饱和，而葡萄糖激酶对葡萄糖的Km为8mM，其接近于生理学葡萄糖水平（5mM)。因此，在 较低葡萄糖水平下，与在肝中相比，葡萄糖更快地在脑、肌肉和其它外用组织中利用一一通 过己糖转化而不是葡萄糖激酶。在较高的葡萄糖水平下，如餐后或营养过度时（餐后葡萄 糖水平可超过10_15mM)，葡萄糖激酶介导的葡萄糖代谢在肝脏和胰脏中加速进行。此外，己 糖激酶I、II和III被高浓度的葡萄糖-6-磷酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平 的葡萄糖·磷酸下，葡萄糖激酶会继续催化葡萄糖的利用。
[0008] 在表达葡萄糖激酶的组织中，它在葡萄糖摄取和应用中起着非常重要的作用：在 β细胞中，葡萄糖-6-磷酸的生成胰岛素释放的必需信号，在下丘脑中葡萄糖-磷酸作 为饱食信号并可能促进肠促胰岛素的分泌，在肝脏中，通过葡萄糖激酶作用而生成的葡萄 糖-6-磷酸作为通过储存为糖尿处理过量葡萄糖的机制。在肝细胞和胰脏β-细胞中，葡 萄糖激酶催化的葡萄糖磷酸化作用为糖酵解的速率限制反应。在肝脏中，葡萄糖激酶决定 葡萄糖摄取和糖原合成的速率，它还被认为是调节各种葡萄糖敏感性基因所必需的物质。 在肝脏和胰脏β细胞中，葡萄糖激酶可限制葡萄糖利用的速率，因此它是调节从β细胞 分泌胰岛素和肝脏中的糖原储存的主要成分。而控制政岛素分泌和控制糖原储存正是糖 尿病所缺乏的。对NIDDM动物模型的遗传群体和遗传操纵的研宄支持葡萄糖激酶在糖尿 病中的理论重要性。葡萄糖激酶突变为激酶的较低活性形式为青少年青春发生型糖尿病 的起因。相反，葡萄糖激酶活化突变的人不易患高血糖症，并增加胰岛素的分泌来响应葡 萄糖耐量筛查（glucose challenge) (Gloyn, A. L, et al.，Diabetes, 2003, 52, 2433-2440 ; Glaser, Β·，et al·，New England J. Med, 1998, 338, 226-230)。同样，已报道 NIDDM 患者具 有不正常的低葡萄糖激酶活性。此外，葡萄糖激酶在糖尿病的饮食型（dietary)或遗传型 (genetic)动物模型中的过度表达会阻止、减轻或逆转该疾病中的病理学症状的进程。由于 这些原因，医药行业在己在寻求可活化葡萄糖激酶的化合物。
[0009] 取代的苄基氨基甲酰基、取代的杂苄基氨甲眈基、取代的苯基氨甲酰基和取 代的杂芳基氨甲酰基化合物已被公开为葡萄糖激酶活化剂。参见：W0 03/000267、WO 03/015774、WO 04/045614、WO 04/046139、WO 05/04480、WO 05/054200、WO 05/054233、WO 05/04480UW0 05/056530,WO 03/080585,WO 04/076420,WO 04/08100UW0 04/063194,WO 04/050645、WO 03/055482、WO 04/002481、WO 05/066145、WO 04/072031、WO 04/072066、 WO 00/058293, WO 03/095438, WO 01144216, W0011083465, WO 01/083478, WO 01/085706, WO 01/085707, W002/008209, WO 02/014312, WO 02/046173, WO 02/048106,W003/095438, WO 04/031179和WO 04/052869。这些化合物可降低葡萄糖的Km和/或增加葡萄糖激酶的 Vmax。由于目前尚未有上市销售的葡萄糖激酶活化剂，因此仍然需要一系列在较低活化剂浓 度下可将葡萄糖的Km适当降低至2-5mM的葡萄糖激酶活化剂。
[0010] 本发明公开了一类含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂，这些化合物可用于制备 治疗2型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的葡萄糖激酶活化剂。
[0012] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0013] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分及其在治疗2型糖 尿病方面的应用。
[0014] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0015] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[0016]
[0017] 其中，X选自卤素取代基。
[0018] 优选通式I的化合物具有以下结构，
[0019]
[0020] 本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
[0021]
[0022] 化合物II经过n-BuLi处理，得到其对应的芳基锂III ;111在三氟化硼乙醚的催 化下与（R) -3-氯-1，2-环氧丙烷发生加成反应，得到化合物IV ;化合物V与酸酐Ac2O反应 得到VIA，VIA使用氨水或者甲胺等处理得到化合物VI ;化合物IV和VI在碱性环境中发生 反应，得到VII ;化合物VII使用氧化剂氧化得到产物I ;其中，X的定义如前所述。
[0023] 本发明所述通式I化合物具有葡萄糖激酶活化作用，可作为有效成分用于制备2 型糖尿病的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。
[0024] 本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约 在Img-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可 由医生根据有关的情况来决定。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0026] 实施例1化合物I-I的合成
OH
[0027] A.化合物IV-I的合成
[0028] 在IOOmL的干燥圆底烧瓶中将2. 42g(IOmmol)化合物II-I溶于20mL干燥的THF 中，冷却至-78°C，搅拌，通过注射器慢慢滴加6. 25mL (IOmmol) I. 6M的n-BuLi的THF溶液， 滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。用注射器慢慢滴加 I. 42g (IOmmol)三 氟化硼乙醚，而后再慢慢滴加0. 93g (IOmmol) (R) -3-氯-1，2-环氧丙烷溶于2mL干燥的THF 中制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌5小时，TLC显示反应完成。反应完 成后，往反应混合物倾倒入IOOmL冰水中，搅拌，使用50mLX 3的CH2Cl2