专利名称：：作为治疗2型糖尿病的葡萄糖激酶调节剂的2-杂环基氧基苯甲酰基氨基杂环化合物的制作方法作为治疗2型糖尿病的葡萄糖激酶调节剂的2-杂环基氧基苯曱酰基氨基杂环化合物本发明涉及苯甲酰基氨基杂环化合物，其在治疗或预防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的的疾病或医学病症中有效，可导致对胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低。此外，所述化合物可望通过增加肝葡萄糖摄取而降低血糖。这些化合物可有利于治疗2型糖尿病和肥胖。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。在胰P-细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率并非这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制速率。葡萄糖摄取速率受由葡萄糖激酶(GLK)[l]催化的葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km,并且不受生理浓度的G-6-P[l]抑制。GLK表达限于几种组织和细胞类型，最值得注意的为胰卩-细胞和肝细胞(hepatocytes)[l]。在这些细胞中GLK活性为葡萄糖利用的限制速率，从而调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程在保持整个体内葡萄糖内环境稳定中很关键，并且在糖尿病中两者都异常[2]。在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(M0DY-2)，该糖尿病是由GLK功能缺失突变造成的[3,4]。MODY-2患者的高血糖症是由胰脏和肝脏中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。MODY-2患者胰脏中葡萄糖利用缺陷导致对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阈值升高。相反，罕见的GLK激活突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症[6,6a,7]。除在MODY-2糖尿病中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病中肝葡萄糖激酶的活性也有所降低[8]。重要的是，GLK的总体或肝选择性过表达阻止或逆转了该疾病的饮食模型和遗传模型中糖尿病表现型的产生[9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量[13]。该结果据信是通过下面描述的机制，通过果糖诱导的肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的[13]。肝GLK活性通过与GLK调节蛋白(GLKRP)締合被抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定化，通过用果糖-l-磷酸(FlP)置换该糖而去稳定化。FlP由果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化产生。随后，GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性以营养依赖型方式被调节，在所述方式中，F6P在吸收后状态中占优势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰p-细胞在没有GLKRP时表达。因此，P-细胞GLK活性广泛地由其底物葡萄糖的可利用性调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化而激活GLK。前者类型的化合物预计能刺激肝脏和胰脏中的葡萄糖利用，而后者预计能选择性作用于肝脏。但是，具有两种特性的化合物预计都能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用缺陷。GLK、GLKRP和KATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑中调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。这些神经元已显示可表达增进食名夂和厌食神经肽[15,19，20],且一皮々i定为下丘脑中的葡萄糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激[17,19,21，22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在糖尿病的许多种遗传和实验诱导的模型中为有缺陷的[23-28]。作为葡萄糖激酶的竟争性抑制剂的葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注可刺激痩大鼠的食物摄取[29，30]。相反，葡萄糖的icv灌注会抑制摄食[31]。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK的中枢效应而降低食物l聂取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激活剂可有利于治疗进食障碍，包括肥胖。在2型糖尿病的治疗中，下丘脑效应会对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物使葡萄糖内环境稳定正常化的效应起累加或协同作用。因此，GLK/GLKRP系统可被描述为强效的"糖尿病和肥胖症(Diabesity)"扭(有益于糖尿病和肥胖症)。GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，其中其被认为可分别控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(高血糖素样肽-l)从肠K-细胞和L-细胞的葡萄糖壽丈感性分泌(32,33,34)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，描述了作为葡萄糖激酶活化剂的一系列千基氨曱酰化合物。通过检测将这些化合物在GLK活详见下文中描述的体;卜测定)的直接效应而评估这些化合物激活GLK的机制。本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用而激活GLK。在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、WO03/055482(羧酰胺(carboxamide)和磺酰胺衍生物，NovoNordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，NovoNordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中描述了另外的GLK激活剂。我们的国际申请WO03/000267中描述了一组作为葡萄糖激酶(GLK)激活剂的苯曱酰基氨基吡啶基羧酸。我们的国际申请WO03/015774中描述了式(A)的化合物(A)其中R3为除羧酸取代的比咬基之外的取代杂环。国际申请WO2004/076420(Banyu)中描述了通常为WO03/015774中描述的化合物的亚组的化合物，其中例如R1为(取代的)烷基醚，R2为(取代的)苯氧基。我们惊讶地发现一'卜组化合物，通常选自WO03/015774描述的化合物的亚组，其通常对GLK酶具有强效，并具有更多有益的物理性质，包括，如较高的水溶性、较高的渗透性和/或较低的血浆蛋白结合率。因此，具有这些特性的完美组合的这些化合物在口服后预计可显示出较高的血浆游离药物水平，并在体内具有强效，如在口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)中所测定。因此这组化合物预计可在较低的剂量提供优良的口服承受性(oralexposure),从而特别适合用于治疗或预防由GLK介导的疾病。此外本发明化合物具有有益的代谢特征和/或毒性特征。与本领域已知的其它GLK活性剂和中公开的活性剂相比，本发明化合物还具有优异的效能和/或有益的物理性质(如上所述)和/或良好的毒性特征和/或良好的代谢特征。因此，本发明的第一方面提供了式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中R选自异丙基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔_3_基、1_羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、l-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、l-甲氧基丙-2-基、1-曱氧基丁-2-基、2-羟基丙-l-基、2-曱氧基丙-l-基、2-羟基丁-l-基、2-甲氧基丁-l-基、1-氟曱氧基丙-2-基、1,1—二氟甲氧基丙-2-基和l-三氟甲氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元的C-连接的杂芳环，该杂芳环含有2-位氮原子和任选1或2个独立地选自O、N和S的其它环杂原子；该环任选在任一氮原子上被选自R7的取代基取代和/或在任一可用碳原子上被1或2个独立地选自W的取代基取代；HET-2是杂环系统，其包含环A(其与结合醚氧连接)和与环A稠合的环B;其中环A是5-或6-元杂芳环，并且环A任选被选自R"的取代基取代；环B是苯基或者环B是5-7元杂环，含有l、2或3个独立地选自0、S和N的环杂原子(条件是在该环中没有O-O、S-O或S-S键)，其中任一环碳或^5克原子可任选被氧化，并且环B任选在任一氮原子上被选自R2的取代基取代和/或在任一可用碳原子上被1或2个独立地选自R3的取代基取代；R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、千基、(l-4C)烷基羰基、(l-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；R3选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(l-4C)烷氧基、羟基、氟和氯；当W是碳上的取代基时，其选自氟和氯；当R4是氮上的取代基时，其选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、千基、(1-4C)烷基羰基、(l-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；R6独立地选自(1-4C)烷基、囟素、羟基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和二(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基；R7独立地选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、(1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和二(l-4C)烷基氨基(14C)烷基；p(在各情况下独立地)是0、1或2;或其盐。在本发明另一方面，提供了如上文定义的式(I)化合物，其中R选自异丙基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-l-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、l-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氲吡喃基、l-甲氧基丙-2-基、l-甲氧基丁-2-基、l-氟甲氧基丙-2-基、1,1-二氟曱氧基丙-2-基和l-三氟甲氧基丙-2-基；或其盐。应当了解，在环A中被R4取代基取代的氮不会导致四价氮。应当了解，环B可以是未饱和的(包括可能的芳族的)、部分或完全4包和的环系统。应当了解，W可以存在于任一氮原子上，因此如果在环B中存在一个以上的氮原子，任一或全部氮原子可以可以:故R基团取4戈，该R2基团可以相同或不同，条件是取代的氮不因此被四价化。应当了解，W可以存在于环B上的任一或全部可用碳原子上；各碳原子可被1或2个R基团取代，该R基团可以相同或不同，条件是因此形成的该结构是稳定的(因此，例如，不包括偕取的-二羟基取代基)。式(I)化合物可形成本发明范围内的盐。虽然其它盐可用于分离或纯化化合物，但优选可药用盐。另一方面，本发明提供了如上文定义的式(I)化合物或可药用盐。另一方面，本发明提供了如上文定义的式(I)化合物或其前药。式(I)化合物的前药的合适的实例为式(I)化合物的体内可水解的酯。因此在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。在本说明书中，通用词"烷基"包括直链和支链烷基。但是提到个别烷基如"丙基"时仅特指直链形式，提到个别支链烷基如叔丁基时仅特指支链形式。例如"(1-4C)烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例应用于其它通用词。为了避免疑问，当提到含有2-位氮原子的基团HET-1时，是指相对于该基团连接的酰胺氮原子的2-位。例如，HET-1包括但不限于以下结构如上文定义的5-或6-元的C-连接的杂芳环的HET-1，其合适的实例包括口塞唑基、异遙唑基、p塞二唑基、吡啶基、吡。秦基、哒。秦基、吡。坐基、咪唑基、嘧啶基、嗯、唑基、异。恶唑基、魂、二唑基和三唑基。应当了解，所述基团-0-HET-2可以绘示如下由环A与环B稠合形成的二环系统的HET-2的合适取值包括环B是以下的那些吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗜、基、吗啉基、高吗啉基、硫吗啉基、高硫吗啉基、氧硫杂环己烷基、高氧硫杂环己烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、襟、唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、异p恶唑基、异p塞唑基和吡喃基。还适合的取值包括这样的环系统，其中在HET-2环中的一个或多个碳原子被氧化成羰基，和/或其中在HET-2环中的一个或多个硫原子被氧化成S(O)或S(0)2基团。环B还适合的取值包括苯基。环A适合的取值是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、p塞唑基、咪唑基、吡唑基、异襟、唑基、异p塞唑基、吡啶基、吡。秦基、嘧啶基和喊。秦基。环A还适合的取值是p塞唑基、吡啶基、吡溱基、嘧，定基和哒。秦基。环A仍还适合的取值是p基唑基和吡p足基。例如，HET-2可以适宜地选自以下结构(其可任选一皮如上所定义的取代基取代)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>另一方面，HET-2适合的取值是环B为7-元环的环系统，例如:HET-2还适合的取值包括以下式A至F,其中各Rh独立地是氬或者是如上文定义的R2,各Rh独立地是氲或者是如上文定义的R3,各R"独立地是氢或者是如上文定义的R4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>HET-2还适合的取值包括以下式G至P:MNOp应了解，上述二环系统是说明环B的定义，并且可用于环A的任何可能的取值，尽管以上未述及。应了解，当杂环基团HET-1和HET-2的定义包括氮原子上可被取代的杂芳环时，该取代不会导致带电荷的四价氮原子或不稳定结构。应了解HET-1和HET-2的定义不包括任何O-O、O-S或S-S键。应了解HET-1和HET-2的定义不包括不稳定结构。(l-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卣素的实例包括氟、氯、溴和碘；鞋基(1-4C)烷基的实例包括羟曱基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基的实例包括甲氧基曱基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、曱氧基丙基、2-曱氧基丙基和曱氧基丁基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基(其中p是0、l或2)的实例包括甲基亚磺酰基曱基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、曱基亚磺酰基丁基、曱基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、曱基磺酰基丙基、曱基磺酰基丁基、曱基硫代甲基、乙基硫代甲基、乙基硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基的实例包括(N-曱基)氨基甲基、(N-乙基)氨基曱基、l-((N-曱基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-曱基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、曱基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N,N-二乙基)氨基乙基、(N,N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(l-4C)烷基羰基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基；(l-4C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。应了解由于一个或多个不对称碳原子的存在，某些上述定义的式(I)化合物可存在光学活性或外消旋形式，本发明在其定义中包括任何这外消旋体形式。可采用本领域中众所周知的有机化学标准技术进行光学活性形式的合成，例如从光学活性的起始原料合成或拆分外消旋形式来合成。还应了解某些化合物可存在互变异构形式，本发明也涉及任何和所有可激活GLK的本发明化合物的互变异构形式。还应了解，某些式(I)化合物及其盐可以以溶剂化或非溶剂化形式例如水化形式存在。应了解包括所有可激活GLK的这些溶剂化形式。在本发明的一个实施方案中提供了式(I)的化合物，在另一实施方案中提供了式(I)化合物的可药用盐，在又另一实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解酯，在再另一实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解酯的可药用盐。各可变基团的优选取值如下。这些取值可适当用于任何取值、定义、权利要求、方面或上下文定义的实施方案。特别地，各取值可被用作式(I)广泛定义的个别限定。另外，以下各取值可与一个或多个下述其它取值联合应用来限定式(I)的广泛定义。(1)W是下式X:(X)其中RX选自甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、羟基曱基甲氧基曱基、氟曱氧基曱基、二氟甲氧基曱基和三氟甲选的RX选自甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、羟基甲基曱氧基甲基、氟甲氧基曱基和二氟甲氧基甲基、羟基乙基、氧基曱基；优、羟基乙基、(2)W是下式Y:其中Ry选自羟基甲基和曱氧基甲基(3)W是l-羟基丙-2-基并且构型优选是(S)，即R、0-是:(4)W是l-曱氧基丙-2-基并且构型优选是(S)，即R^O-是:(5)W选自异丙基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1—炔-3-基、l-羟基丙-2-基、羟基丁_3-基和1_曱氧基丙-2_基(6)R1是1,1,1-三氟丙-2-基、l-氟甲氧基丙-2-基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟曱氧基丙-2-基(7)W是l-氟曱氧基丙-2-基、1,1-二氟曱氧基丙-2-基或1-三氟曱氧基丙-2-基，尤其是l-氟曱氧基丙-2-基或1,1-二氟甲氧基丙-2-基(8)W是1,1-二氟甲氧基丙-2-基，尤其是具有以下立体化学(9)R1是四氢呋喃基或四氬吡喃基(10)W是(S)构型的四氳吹喃基，即:(11)W是(R)构型的四氳呋喃基，即:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(12)W是4-四氢吡喃基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(13)R1是2-羟基-丁-3-基并且构型优选是R^O-为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(14)W是l-羟基丁-2-基或l-曱氧基丁-2-基(15)W选自异丙基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁小炔-3—基、1_羟基丙_2_基、2_羟基丁_3_基、四氢呋喃基、四氲吡喃基、l-曱氧基丙-2-基、l-氟曱氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟曱氧基丙-2-基(16)W选自l-羟基丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、异丙基和1-甲氧基丙-2-基(17)W选自2-羟基丙-l-基、2-甲氧基丙-l-基、2-羟基丁-l-基和2-曱氧基丁-l-基(18)Ri选自异丙基、1,3-二氟丙-2-基、l-羟基丙-2-基、四氲呋喃基、1-曱氧基丙-2-基和1,1-二氟甲氧基丙-2-基(19)HET-1是5-元杂芳环(20)HET-1是6-元杂芳环(21)HET-1被1或2个独立地选自R6的取代基取代(22)HET-1被1个选自R6的取代基取代(23)HET-1被1个选自R7的取代基取代(24)HET-1是未取代的(25)HET-1选自p塞唑基、异瘗唑基、。塞二唑基、吡"定基、吡。秦基、哒漆基、P比哇基、n米唑基、嘧口定基、S恶、唑基、异"恶唑基、應、二唑基和三唑基(26)HET-1选自p塞唑基、异瘗唑基、瘗二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异恩唑基和憑二唑基(27)HET-1选自吡啶基、吡。秦基、哒嗪基和嘧啶基(28)HET-1选自噻唑基、吡唑基和魂、唑基(29)HET-1选自漆二唑基和，恶二唑基(30)HET-1选自1,3，4-塞二唑基和1,3,4-T悉二哇基(31)HET-1选自1,2,4-魂、二唑基和1,2,4-魂、二唑基(32)HET-1是吡唑基，尤其是N-甲基吡唑基(33)HET-1是吡。秦基(34)HET-1选自瘗唑基、吡唑基、p塞二唑基和吡漆基(35)HET-1是吡唑基或吡。秦基，尤其是N-曱基吡唑基或曱基吡口秦基(36)HET-1是吡唑基(任选被乙基、异丙基或者1或2个甲基取代)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡噪基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)、异魂、唑基(任选被甲基取代)和噻二唑基(任选被甲基取代)(37)HET-1是吡唑基(任选被乙基、异丙基、二氟曱基或者1或2个甲基取代)、噻唑基(任选被曱基取代)、吡。秦基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)、异魂、唑基(任选被甲基取代)和噻二唑基(任选被曱基取代)(38)HET-1选自吡溱基(任选被曱基取代)、吡唑基(任选在碳上被曱基取代)、曱基噻二唑基(特别是1,2,4-噻二唑-5-基，更特别是3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基)、p塞唑基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)和异5悉唑基(39)R6选自(14C)烷基、卣素、羟基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(40)R/'选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基、甲氧基曱基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基曱基(41)R6选自(1-4C)烷基、卣素、羟基(l-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基，和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(42)RS选自曱基、乙基、氯、氟、羟基甲基和甲氧基甲基(43取6选自曱基、乙基、氯和氟(44)W是甲基(45)RS选自曱基、乙基、氯、氟、氨基曱基、N-甲基氨基曱基、二曱基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基曱基(46)W选自甲基、乙基、氨基曱基、N-曱基氨基曱基、二曱基氨基甲基、羟基曱基和曱氧基曱基(47)RS选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基(48)当存在2个取代基W时，均选自曱基、乙基、氯和氟；优选的均为曱基(49)R6选自(1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(50)R7选自(14C)烷基、羟基(1-40)烷基和二(1-4C)烷基氨基(14C)烷基(51)R选自曱基、乙基、羟基曱基、甲氧基甲基、氨基曱基、N-甲基氨基甲基、二曱基氨基甲基(52)R7选自(14C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(14C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(1-4C)烷基,和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(53)R选自曱基、乙基、氨基曱基、N-甲基氨基甲基,和二甲基氨基曱基(54)R7选自曱基、乙基、羟基曱基和甲氧基甲基(55)R7选自甲基和乙基(56)117是甲基(57)R"选自曱基、乙基、氨基曱基、N-甲基氨基曱基、二曱基氨基甲基、羟基曱基和曱氧基曱基(58)W选自甲基、乙基、异丙基和曱氧基甲基(59)R2是(1-4C)烷基，优选甲基(60)R2选自(l-4C)烷基羰基、(l-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(61)R2是苄基(62)R2是(3-6C)环烷基(63)R2选自(l-4C)烷基、(3-6C)环烷基和千基(64)R3是(1-4C)烷基，优选曱基C65)R3是羟基(66)RS是氟或氯(67)R3是(3-6C)环烷基(68)R3是(1-4C)烷氧基(69)各112和113是甲基(70)R4是在碳上的取代基并且是氟或氯；(71)R^是在氮上的取代基并且选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基和千基(72)R4是在氮上的取代基并且选自(1-40)烷基羰基和(1-4C)烷基磺酰基(73)R4是在氮上的取代基并且选自羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(l-4C)烷基(74)环A是5-元环(75)环A是6-元环(76)环B是5-元环(77)环B是6-元环(78)环B是7-元环(79)环B是未取代的(80)环B在可用的氮原子上被R取代(81)环B在可用的氮原子上被取代基R"取代，其中各R独立地选自(l-4C)烷基和千基(82)环B是在可用的碳原子上被R3取代(83)环B在一个以上可用的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代(84)环B在一个以上可用的碳原子上被甲基取代，和/或在一个碳原子上被甲基取代两次(85)环A是杂芳基并且环B是苯基(86)环A是杂芳基并且环B是杂环基(87)HET-2是5,6稠合的二环系统(88)HET-2是5,5稠合的二环系统(89)HET-2是6,6稠合的二环系统(90)HET-2是5，7稠合的二环系统(91)HET-2是6,7稠合的二环系统(92)HET-2选自如上文所定义的结构A至F,尤其是其中R2和R3均为甲基和R"是氯或氟(93)HET-2选自如上文所定义的结构G至P本发明一方面提供J:(I)化合物或其盐，、其中…"HET-1是吡唑，任选被甲基或乙基取代；W是l-羟基丙-2-基、l-甲氧基丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基或异丙基；W是氟或氯；HET-2包4舌如上文定义的一起稠合的环A和环B;环A是吡啶基或噻唑基，任选被W取代；环B是苯基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自、N和S的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选被选自R2的取代基取代，并且环碳原子任选被1或2个独立地选自R3的取代基取代；R"选自苄基和(1-4C)烷基；和R3选自(1-4C)烷基，氯和氟。在本发明另一方面，提供了式(I)化合物或其盐，其中HET-1是吡唑，任选被曱基或乙基取代；W是l-羟基丙-2-基、l-曱氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基或异丙基；R"是氟或氯；HET-2包括如上文定义的一起稠合的环A和环B;环A是吡啶基或噻唑基，任选被R4取代；环B是笨基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选纟皮选自R"的取代基取代；R2选自千基(1-4C)烷基。在本发明另一方面，提供了式(I)化合物或其盐，其中HET-1是吡唑或吡。秦基，任选被曱基或乙基取代；W是l-羟基丙-2-基、l-曱氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、四氢呋喃基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基或异丙基；W是氟或氯；HET-2包括如上文定义的一起稠合的环A和环B;环A是吡啶基或噻唑基，任选被R4取代；环B是苯基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自、N和S的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选被选自R2的取代基取代，并且环碳原子任选被1或2个(1-4c)烷基取代；R2选自千基(1-4c)烷基。本发明另外方面提供了式(i)化合物或其盐，其中het-1是吡唑，任选被甲基或乙基取代；W是l-羟基丙-2-基、l-甲氧基丙-2-基或异丙基；RA是氟或氯；het-2包^fe如上文定义的一起稠合的环a和环b;环a是吡啶基或吡。秦基，任选被R4取代；环b是苯基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自o、n和s的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选被选自R2的取代基取代，并且环碳原子任选被1或2个独立地选自R3的取代基取代；R2选自千基(1-4c)烷基；和R3选自(1-4c)烷基、氯和氟。本发明另外方面提供了式(i)化合物或其盐，其中het-1是n陽甲基p比哇；W是l-羟基丙-2-基;W是氟或氯；het-2包括如上文定义的一起稠合的环a和环b;环a是吡啶基或吡。秦基，任选被R4取代；环b是苯基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自o、n和s的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选被选自R2的取代基取代，并且环碳原子任选被1或2个独立地选自R3的取代基取代；RS选自千基、甲基和乙基；和W选自甲基和氟。het-i是吡唑，任选被;基^乙基取代:'y、八W是l-氟曱氧基丙-2-基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，尤其是l-氟甲氧基丙-2-基或1，1-二氟甲氧基丙-2-基；R"是氟或氯；HET-2包括如上文定义的一起稠合的环A和环B;环A是吡啶基或吡。秦基，任选被R4取代；环B是苯基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选被选自R2的取代基取代，并且环碳原子任选被1或2个独立地选自R3的取代基取代；W选自苄基和(1-4C)烷基；和R3选自(1-4C)烷基、氯和氟。HET-1是N-甲基吡唑；W是l-氟甲氧基丙-2-基、1,1-二氟曱氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，尤其是l-氟曱氧基丙-2-基或1,1-二氟甲氧基丙-2-基；RA是氟或氯；HET-2包括如上文定义的一起稠合的环A和环B;环A是吡啶基或吡。秦基，任选被R4取代；环B是苯基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选被选自R2的取代基取代，并且环碳原子任选被1或2个独立地选自R3的取代基取代；W选自千基、甲基和乙基；和W选自甲基和氟。HET-1是N-曱基吡唑；W是l-羟基丙-2-基；HET-2包4舌如上文定义的一起稠合的环A和环B;环A是瘗唑基；环B是苯基或5至7元环，该环含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中环碳或硫原子任选被氧化，并且环氮原子任选被选自R2的取代基取代，并且环碳原子任选被1或2个独立地选自R3的取代基取代；R"选自千基、甲基和乙基；和W选自甲基和氟。在本发明另一方面，提供了式(I)化合物或其盐，其中HET-1是吡唑或吡噪基，任选被甲基或乙基取代；W是l-羟基丙-2-基、l-曱氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、四氬呋喃基、1,1-二氟甲氧基丙-2-基或异丙基；R^是氟或氯；HET-2选自如上文定义的式A至F;R"和R^均为(1-4C)烷基，尤其是甲基。在本发明另一方面，提供了式(I)化合物或其盐，其中HET-1是吡唑或吡。秦基，任选被甲基或乙基取代；W是l-羟基丙-2-基、l-曱氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、四氢呋喃基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基或异丙基；HET-2选自选自如上文定义的式G至。本发明另外优选的化合物是各实施例的化合物，它们各自提供了本发明另外的独立方面。在另外的方面，本发明还包括任何两个或多个实施例的化合物。本发明特别的化合物包括3-(l，3-苯并噻唑-2-基氧基)-5-([(lS)-2-羟基-l-甲基乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-S-基)苯曱酰胺；和/或3_{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-[(4-甲基-5_氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-[(7-氟-4-甲基-5-氧代-2,3，4,5-四氢吡啶并[3,2-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-5-[(1-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-[(7-氟-4-甲基-5-氧代-2，3,4,5-四氲吡啶并[3,2-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-5-([(lS)-l-曱基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-处唑-3-基)苯曱酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-曱基-5-氧代-2,3,4，5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[(lS)-l-曱基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)_5_[(4-氧代—5,6,7,8_四氢-4}^—[1,3]噻唑并[5,4—c]氮杂-2-基)氧基]笨甲酰胺；和3-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(4-氧代-5，6，7,8-四氢-4;9-[1,3]噻唑并[5,4-0|氮杂-2-基)氧基]苯曱酰胺；和/或3-([(lS)-l-甲基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-5-[(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,4-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-[(2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,4-e][l,3]魂、嗪-7-基)氧基]-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱基氧基)乙基]氧基卜N-(l-曱基-lH-口比唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲基氧基)乙基]氧基)-N-(1-甲基-lH-口比唑-3-基)苯曱酰胺；3画[(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(5,7,7-三甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氲-4^[1,3]噻唑并[5,4《]氮杂-2-基)氧基]苯曱酰胺；3-{[(lS)-l-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(5,7，7-三曱基-4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5，4-c]氮杂-2-基)氧基]苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(5-甲基-4-氧代-5,6,7，8-四氢-411-[1，3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[(13)-1-曱基-2-(曱基氧基)乙基]氧基}-5-[(5-曱基-4-氧代-5，6,7,8-四氬-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([(lS)-l-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基)-5-[(4-曱基-5-氧代-2,3,4,5-四氪吡啶并[2,3-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(S曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-3-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-[(5,7,7-三甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氢-411-[1,3]噻唑并[5,4《]氮杂-2-基)氧基]苯曱酰胺；3画(((lS)-2陽[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基}氧基)-5-[(4-曱基-5-氧代陽2,3,4,5-四氲吡啶并[3.4-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其可药用盐。本发明的化合物可以前药形式给药。前药为在体内可降解产生本发明化合物的生物前体或可药用化合物(如本发明化合物的酯和酰胺，特别是体内可水解的酯)。各种形式的前药是本领域已知的。这些前药衍生物的实例参见a)DesignofProdrugs,editedbyRBundgaard,(Elsevier,985)andMethodsmEnzymology,Vol.42,p.309-396,editedbyK.Widder,"a/.(AcademicPress,1985》b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-Larsen;c)H.Bundgaard,Chapter5"DesignandApplicationofProdrugs",byH.Bundgaardp.113-191(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8，1-38(1992);e)H.Bundgaard,"a/,JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988);和f)N.Kakeya,W<ChemPharmBull,32,692(1984).前药的实例如下。例如，包含羧基和羟基基团的本发明化合物的体内可水解酯为在人体或动物体内产生母体酸或醇的可药用酯。合适的羧基的可药用酯包括Q至C6烷氧基曱基酯，如甲氧基甲基酯，d至C6烷酰基氧基甲基酯如新戊酰基氧基曱基酞基酯，C3至Cs环烷氧基羰基氧基d至C6烷基酯如l-环己基羰基氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烯-2-酉同基甲基酯(l,3-dioxolen-2-onylmethylesters),如5画甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和d—6烷氧基羰基氧基乙基酯。包含鞋基的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯(包括环氨基石岸酸酯(phosphoramidiccyclicesters))和a-酰氧基烷基醚以及酯体内水解的相关化合物，其可降解得到母体羟基基团。cx-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-曱氧基。体内可水解形成羟基的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨曱酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明化合物的合适的可药用盐为，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、爿琉酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明苯并應。秦酮(benzoxazmone)衍生物的合适的可药用盐为碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如鈣或镁盐，铵盐；或者可提供生理可接受阳离子的与有机碱的盐，例如与甲基胺、二曱基胺、三曱基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。药用稀释剂或载体的药物组合物。'"^"口^口本发明另一方面提供了用作药物的上面定义的式(I)化合物或其可药用盐。本发明另一方面提供了用作治疗通过GLK介导的疾病特别是2型糖尿病的药物的上面定义的式(I)化合物或其可药用盐。再根据本发明，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗通过GLK介导的疾病特别是2型糖尿病的药物中的应用。将所述化合物适当配制为药物组合物供这种方式使用。本发明另一方面提供了通过将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予需要该治疗的哺乳动物来治疗GLK介导的疾病特別是糖尿病的方法。病中没有严重低血糖风险的血糖降低(且有效治疗1型糖尿病)、血脂异常、肥胖症、胰岛素纟氐抗、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低。如上所述，GLK/GLKRP系统可一皮认为是强效的"糖尿病和肥胖症(diabesity)"靶(可同时有益于糖尿病和肥胖症)。因此，本发明另一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于联合治疗或预防、特别是治疗糖尿病和肥胖症的药物中的用途。本发明另一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途。本发明又一方面提供了通过给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其可药用盐而耳关合治疗肥胖症和糖尿病的方法。本发明另一方面提供了用作治疗或预防、特别是治疗肥胖症的药物的上面定义的式(I)化合物或其可药用盐。本发明又一方面提供了通过给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其可药用盐而治疗肥胖症的方法。本发明化合物因其有益的物理和/或药代动力学特性和/或良好的毒性特征而可特别适于用作药物。本发明组合物可为合适的口服应用形式(如片剂、锭剂、硬或软胶嚢、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部应用形式(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)，通过吸入给药的形式(如细微分散粉末(findydividedpowder)或液体气雾剂)，通过吹入法给药的形式(如细微分散粉末)或胃肠外给药形式(如用于静脉注射、皮下注射、肌内注射或肌内给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。适于口服使用的剂型是优选的。可通过本领域中众所周知的常规方法采用常规药用赋形剂来制备本发明组合物。因此，用于口月良的组合物可包含，例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。用于片剂的合适的可药用赋形剂包括，例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钓或碳酸《丐；制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algemcacid);粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对鞋基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可为未包衣的或包衣的，以改变其崩解及随后活性成分在胃肠道中的吸收，或改善其稳定性和/或外观，在任一情况下均可采用本领域中众所周知的常^L包衣剂和方法。用于口服的组合物可为硬胶嚢形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，该稀释剂例如碳酸钙、磷酸钓或高岭土；或者为软胶嚢形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，该悬浮剂如羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylenestearate)),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七乙烯氧基鯨蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol),或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七乙烯氧基鯨蜡醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合物如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯曱酸乙酯或丙酯)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制备。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂、调味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。适于通过加入水来制备水性混悬剂的散剂和颗粒剂通常包含活性成分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。上面已经示例了合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可存在另外的赋形剂如甜味剂、调，朱剂和着色剂。本发明的药物组合物还可为水包油乳剂形式。油相可为才直物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡，或者任何这些的混合物。合适的乳化剂可为如天然树胶如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然磷脂如大豆卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯(如去水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜，味剂、调味剂和防腐剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖制备，还可包含緩和剂、防腐剂调味剂和/或着色剂。药物组合物还可为无菌可注射水性或油性混悬液，其可采用上面已描述的一种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知方法制备。无菌注射制剂还可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂如1,3-丁二醇酯的无菌注射液或混悬液。通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂，该气雾剂用于将活性成分分散成包含细微分散固体的气雾剂或者液滴。可用常规气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃类化合物，用气雾剂装置可方便地释放定量的活性成分。有关制剂方面的进一步信息，推荐读者参考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress19卯的第5巻第25.2章。根据所需治疗的宿主和特定给药途径，活性成分与一种或多种赋形剂混合以产生单一剂型的量可以1故必要的调整。例如，人口力l给药制剂通常包含，例如0.5mg至2g的活性成分与适当和合适量的赋形剂，赋形剂的量其可在约5至约98%总组合物重量间变化。单位剂量形式通常包含约lmg至约500mg的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息,推荐读者参考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990的第5巻第25.2章。根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小自然会有所不同。在使用式(I)化合物作为治疗或预防目的时，其通常的给药日剂量在，如0.5mg-75mg/kg体重范围内，若需要的话分次给予。当采用胃肠外给药途径时，通常给予较低剂量。因此，例如，对于静脉给药，通常采用0.5mg-30mg/kg体重的剂量范围。同样，对于吸入给药，通常采用0.5mg-5mg/kg体重的剂量范围。但是优选口服给药。对于需要治疗的适应症，本文描述的GLK活性才是高可被用于单独治疗中，或者与一种或多种其他物质和/或治疗法联合使用。这种联合治疗可通过同时、相继或分开给药的方式来进行。同时治疗可给予单个片剂或分开的片剂。例如，在治疗糖尿病时，化学治疗可包括下列主要治疗方法1)胰岛素和胰岛素类似物；2)促胰岛素分泌剂包括磺酰脲类(如格列本脲、格列吡。秦)，膳食葡萄糖调节剂(如瑞格列奈、那格列奈)；3)才是高肠促胰岛素活性的药物(如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；4)胰岛素增敏剂包括PPAR/y激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和同时具有PPARa和y活性的药物；5)调节肝葡萄糖平衡的药物(如二曱双胍、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂)；6)降低葡萄糖从肠吸收的药物(如阿卡波糖)；7)阻止葡萄糖被肾重吸收的药物(SGLT抑制剂)；8)治疗长期高血糖症并发症的药物(如醛糖还原酶抑制剂)；9)抗肥胖症药物(如西布曲明和奥利司他)；10)抗血脂异常药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物)；PPARa激动剂(氯贝特娄，如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇(plantstanols),合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)以及烟酸和类似物(烟酸和緩释制剂)；11)抗高血压药物如卩阻滞剂(如阿替洛尔、普奈洛尔)；ACE抑制剂(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(如坎地沙坦)；a拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、千噻溱)；12)止血调节剂如抗血栓药、纤溶激活剂和抗血小板药物；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及其低分子量类似物、水蛭素)和华法林；13)拮抗胰高血糖素作用的药物；和14)抗炎药如非甾体抗炎药(如阿司匹林)和甾体抗炎药(如可的松)。本发明另一方面提供了在下文实施例中作为终产物制备的个别化合物及其盐。可用于制备所述化合物或结构相关化合物的任何已知方法都可用来制备本发明的化合物或其盐。可用常规方法对官能团进行保护和脱保护。例如保护基团如氨基和羧酸保护基团(以及形成方法和最终的脱j呆4户方、;去)，参见T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis",SecondEdition,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。本发明的另外特征是提供了式(I)化合物的合成方法。因此，本发明另一方面提供了式(I)化合物的制备方法，其包括过程a)至e)(其中除非另有说明，变量如上文对式(I)化合物的定义》(a)式(III)的酸或其活化衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1是如上文定义或其受保护的形式；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(其中乂1为离去基团，且乂2为羟基，或乂1为羟基且乂2为离去基团，并且其中R]是如上文定义或其受保护的形式；过程(b)还可用其中P1为如下文描述的保护基团的式(VII)的中间体酯，然后用在其它地方描述的和本领域熟练技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；(V)(VII)或(c)式(vm)化合物与式(ix)化合物反应X4(vm)(IX)其中乂3为离去基团或有机金属试剂且X"为羟基，或《为羟基且X4为离去基团或有机金属试剂，并且其中w是如上文定义或其受保护的形式；过程(c)还可用式(X)的中间体酯，然后用在其它地方描述的和本领域熟练技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(vni)(x)或(d)式(xi)化合物与式(xn)化合物反应，(XI)(XII);其中xs为离去基团；并且其中W是如上文定义或其受保护的形式；或者e)式(XIII)化合物环化成式(I)化合物其中Y4口丫2为连接至环A邻近原子的0-4个原子连接基，其中各连接基原子独立地选自C、N、S或O(其中任意的C或S可任选被氧化，并且任意的原子可任选一皮取代，条件是其不一皮四元化且无s-s或o-o键)，乂6可为任意的亲核种类并且X为离去基团，或者反之亦然，并且其中W是如上文定义或其受保护的形式；过程(e)还可用式(XIV)的中间体酯，然后用在其它地方描述的和本领域熟练技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(XIV)然后，如果需要i)将式(i)化合物转化为另一式(i)化合物；ii)除去任何保护基团；和/或iii)形成其盐。过程b)至e)的合适的离去基团X)至X〒为本领域已知的适合这些类型反应的任何离去基团，如卣素、烷氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、甲烷磺酰基氧基或对曱苯磺酰基氧基；或可在原位转化为离去基团(如氧基三苯基磷输(oxytriphenylphosphonmm)基团)的基团(如羟基)。含有鞋基保护基团的R1的合适取值为本领域已知的任何合适的羟基保护基团，例如简单醚如曱基醚、叔丁基醚，或甲硅烷基醚如-0Si[(l-4C)烷基]3(其中每个(1-4C)烷基独立选自曱基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基)。该三烷基甲硅烷基的实例为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基曱硅烷基。另外合适的甲硅烷基醚是含有苯基或取代苯基的醚，如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中To卜曱苯)。下文给出了羟基保护基团的另外合适的取值。式(III)至(XV)化合物可购买得到，或为本领域中已知的，或可由本领域中已知的如下面的实施例中所显示的方法制得。有关制备此类化合物方法的另外信息，请参考我们的PCT公开WO03/000267、WO03/015774和WO03/000262及其中的参考文献。通常应了解，通过任选在合适的碱存在下的亲核取代或金属催化过程可形成任何芳基-0或烷基-O4建。式(III)、(IX)、(X)和(XI)化合物可以通过合适的前体与式(V)化合物或其衍生物反应制备，这取决于R'基团的性质，例如通过式(V)化合物中离去基团X1的亲核取代。式(V)化合物通常是商业可得的，或者可从商业可得化合物经简单官能团互变制备，或者通过文献方法制备。其它信息可得自WO2004/076420、WO2005/054200、WO2005/054233、WO2005/044801和WO2005/056530。使用不同Ri基团的一些说明性实例给于以下方案，和/或给于随附的实施例，并且通常可使用本领域已知的方法应用类似于以下未示出的R丄基团,参见例如Bull.Chem.Soc.Japan,73(2000)，47卜484、国际专利申请WO2002/050003以及B謂rgamcandMedicinalChemistryLetters,(2001),11，407。方案4[PG是保护基团，Ts是对甲苯磺酰基]。本领域熟练技术人员众所周知的式(I)化合物转化为另一式(I)化合物的实例包括官能团互变例如水解、氬化、氬解、氧化或还原，和/或通过标准反应如酰胺或金属催化的偶合反应，或者亲和置换反应的其它官能化作用。式(I)化合物转化为另一式(I)化合物的另一实例还包括例如，将R乂例如当W是羟基丙-2-基时)中的羟基曱基转化成二氟甲氧基，该转化使用使用例如方案4中所述的反应。应当了解，取代基R2、R3、R4、116和/或W可在合成过程中被引入分子的任何适当位置，或者所述取代基可以存在于起始物质中。在以上操作步骤a)至e)中，这些取代基之一的前体可存在于分子上，然后转化为期望的取代基，作为最后的步骤形成式(I)化合物；接着，在必要的情况下，i)将式(I)化合物转化为另一式①化合物；ii)除去任一保护基；和/或iii)形成其盐。上述反应的专属反应条件为其中当pi为保护基时，PW尤选(1-4C)烷基，例如曱基或乙基过程a)—氨基与羧酸生成酰胺的偶合反应是本领域众所周知的，例in(i)用合适的偶合反应，如用EDAC(l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)在二曱基氨基吡啶(DMAP)存在下，在合适的溶剂如二氯曱烷(DCM)、氯仿或二曱基甲酰胺(DMF)中在室温下进行的碳化二亚胺偶合反应；或(ii)通过与草酰氯在合适的溶剂如DCM存在下反应，将羧基活化为酰氯。然后所述酰氯可与式(IV)化合物在石咸如三乙基胺或吡啶的存在下，在合适的溶剂如氯仿或DCM中，在0。C和8(TC之间反应。过程b)—可将式(V)和(VI)化合物一起在合适的溶剂如DMF或四氢呋喃(THF)中与石咸如氳化钠或4又丁醇钾在0至20(TC下反应，^壬选采用微波加热或金属催化如乙酸4巴(11)、4巴^友、乙酸铜(II)或碘化铜(I);或者可将式(V)和(VI)的化合物一起在合适的溶剂如THF或DCM中，与合适的膦如三苯基膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二曱酸二乙酯；过程b)还可采用式(VII)的酯的前体如芳基腈或三氟甲基衍生物来进行反应，然后将其转化为羧酸并如前所述形成酰胺；过程c)一可将式(Vin)和(IX)化合物一起在合适的溶剂如DMF或THF中，与合适的碱如氬化钠或叔丁醇钾在0至200。C下反应，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(n)、钯碳、乙酸铜(n)或碘化铜(i);过程c)还可采用式(X)化合物的酯的前体如芳基腈或三氟曱基衍生物来进行反应，然后将其转化为羧酸并如前所述形成酰胺；式(vm)化合物是可商业得到的，或者可由商业得到的材料通过本领域技术人员已知的操作制备，例如官能团互变(水解、氲化、氢解、氧化或还原)，和/或通过标准反应(如酰胺或磺酰胺或金属催化的偶合，或者亲核取代或亲电子取代反应)的官能化作用和/或环化作用；DMF或非极性溶剂如THF中与强碱如氪化钠或叔丁醇钾在0至200°C下进行，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或石典化铜(I);如，i)使用偶合试剂或酰氯的氨基与羧酸的偶合反应形成酰胺键；ii)在合适的碱例如吡啶或三乙胺存在下，在合适的溶剂例如DCM、曱苯或吡啶中，在0。C到8CTC温度下氨基与磺酰氯的偶合反应形成磺酰胺基；iii)用合适的溶剂例如DMF或四氲呋喃(THF),用石威例如氢化钠或^又丁醇钾，在0至200。C下反应，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钇(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I);或者在合适的溶剂例如THF或DCM中，用合适的膦例如三苯基膦和与合适的膦如三苯基膦和偶氮二象酸酯如偶氮二曱酸二乙酯反应；iv)亲电子取代反应(例如FriedelCrafts反应，对于式(XIII)化合物，其中任一Y1是直接键并且X6=H或者Y2是直接键并且X7是H);式(xm)化合物可由式(xv)化合物制备，其中所述的两个R基团与环A附近原子连接，并且各R基团独立地是单一取代基(例如卣素或氰基)或氢，该制备方法是通过本领域技术人员公知的操作方法，例如官能团互变(例如水解、氢化、氢解、氧化或还原)，和/或通过标准反应(如酰胺或磺酰胺或金属催化的偶合，或者亲核取代或亲电子取代反应)的进一步官能化作用；式(xv)化合物可由商业得到的材料通过例如描述于本文过程a)至e)中的过程制备。R(XV)某些中间体式(ni)、(vi)、(vn)、(ix)、(xi)和/或(xm)被认为是新颖的，并包含于本发明的独立方面。某些中间体式(m)、(ix)和/或(xi),其中r1为本文为式(i)化合物所定义的，这些中间体被认为是新颖的，并包含于本发明的独立方面。在制备过程中，使用分子内官能团的保护基团是有益的。可通过任何文献中描述的或熟练的化学人员已知的适合除去所提及的保护基团的便利的方法来除去保护基团，在所述方法中选择对分子中其它基团影响最小的保护基团除去方法。为方便起见，下面给出了保护基团的具体实例，其中"低级"表示所用基团优选具有l-4个碳原子。应了解这些实例并不是穷举性的。同样下面给出的除去保护基团的方法的具体实例也不是穷举性的。未明确提到的保护基团的使用和脱保护方法当然也在本发明的范围内。羧基保护基团可为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇(araliphaticalcoh01)的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1一20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如曱氧基甲基、乙氧基曱基、异丁氧基甲基；低级脂肪族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰基氧基曱基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(如1-曱氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(如对甲氧基千基、邻硝基千基、对硝基千基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基曱硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。特別适合除去羧基保护基团的方法包括如酸-、金属-或酶-催化的水解作用。还可使用氢化作用。轻基保护基团的实例包括曱基、叔丁基、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基苯千氧基羰基、邻硝基千氧基羰基、对硝基千氧基羰基)；三低级烷基/芳基曱硅烷基(如三曱基甲硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)；四氢吡喃-2-基；芳基低级烷基(如节基)；和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。氨基保护基团的实例包括曱酰基、芳烷基(如千基和取代千基、如对甲氧基千基、硝基千基和2,4-二甲氧基千基和三苯基甲基)；二对茴香基甲基和呋喃基曱基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如千氧基羰基、对曱氧基千氧基羰基、邻硝基千氧基羰基、对硝基千氧基羰基；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚千基和取代亚千基。除去羟基和氨基保护基团的合适的方法包括，例如氲化，亲核置换，酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解，对如邻硝基千氧基羰基的基团的催化氢解或光解，对曱硅烷基用氟化物离子。例如，可用三甲基曱硅烷基碘除去羟基的甲基醚保护基团。可通过水解除去羟基的叔丁基醚保护基团，如在曱醇中采用盐酸进行水解。酰胺基保护基团的实例包括芳烷氧基甲基(如千基氧基甲基和取代千基氧基曱基)；烷氧基甲基(如甲氧基曱基和三甲基曱硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基曱硅烷基(如三甲基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基曱基(如叔丁基二甲基曱硅烷基氧基曱基、叔丁基二苯基曱硅烷基氧基曱基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2,4-二(烷氧基)苯基(如2,4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(如4-曱氧基苄基)；2,4-二(烷氧基)苄基(如2,4-二(甲氧基)苄基)；和烷-l-烯基(如烯丙基、丁-l-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)。可通过将酰胺基与适当的芳烷氧基曱基氯化物反应而将芳烷氧基曱基引入到酰胺基团，可用催化氢化除去所述保护基团。可通过将酰胺与适当的氯化物反应而引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/曱硅烷基氧基甲基，可通过酸除去所述保护基团；或在包含甲硅烷基的情况下，用氟化物离子。可通过与适当卤化物的芳基化反应或烷基化反应方便地引入烷氧基苯基和烷氧基千基，可通过与硝酸高铈铵的氧化作用除去所述保护基团。最后，可通过将酰胺与适当的醛反应而引入烷-l-烯基，可用酸除去所述保护基团。在以上其它药物组合物、过程、方法、应用和药物制备方面，还使用本文描述的本发明化合物的另选的和优选的方面和实施方案。以下实施例是为了示例的目的而不是为了限制本申请的范围。每一示例化合物表示本发明的特定和独立方面。在下面的非限制性实施例中，除非另有声明(1)蒸发通过旋转真空蒸发进行，后处理程序在通过过滤除去残留固体如干燥剂后进行；(ii)操作在室温下，即18-25。C，在惰性气体如氩气或氮气下进行；(iii)给出产量/产率仅是为了示例而非最大可得到产量；(iv)除非另有声明，式(I)化合物的终产物的结构由场强度(对质子)为300MHz(通常用VarianGemmi2000)或400MHz(通常用BrukerAvanceDPX400)的核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确证；质子;兹共振化学位移值以S表示，峰多重性如下所示S,单重峰；d,双重峰；t,三重峰；m,多重峰；br,宽峰；q，四重峰，qum,五重峰；(v)中间体通常不全部确证，其纯度由薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR测定；(vi)除非另有声明，用色谱法纯化通常是指硅胶快速柱急骤柱色谱法。柱色谱法通常采用预填装的珪胶筒(从4g至400g)如RedisepTM(例如可4寻自PresearchLtd，Hitchm,Herts,UK)或Biotage(BiotageUKLtd,Hertford,Herts,UK)，洗脱使用泵和流分收集器系统。由固相萃取(SPE)法的纯化通常是指使用填充SPE材料的色i脊柱筒例如ISOLUTESCX-2柱(例如可得自InternationalSorbentTechnologyLtd,DryffrytiBusinessPark,Hengoed,MidGlamorgan,UK);(vii)质谱(MS)数据在LCMS系统上产生，其中HPLC组件通常包含Agilent1100或WatersAllianceHT(2790&2795)仪，并用PhemonenexGemmiC185jim，50x2mm4主(或类如乂的)运4亍，可用酉臾'l"生洗脱液(例如采用梯度为0-95%的水/乙腈与5%的1%甲酸的50:50水乙腈(V/V)溶液的混合物；或采用等同的曱醇代替乙腈溶剂系统)，或碱性洗脱液(例如采用梯度为0-95%水/乙腈与5%的0.1%880氨的乙腈溶液的混合物)洗脱；MS组件通常包含WatersZQ光谱仪。产生电子喷射(ESI)正和负基峰强度的色语图和220-300nm的UV总吸收色谱图，给出m/z值；通常除非另有声明，仅记录表示母体质量的离子，所述值为(M-H)—;(viii)合适的微波反应器包括"SmithCreator"、"CEMExplorer"、"BiotageInitiatorsixty"和"BiotageInitiatoreight"。缩写DCM二氯曱烷；DEAD偶氮二甲酸二乙酯；DIAD偶氮二甲酸二异丙基酯；DIPEAN,N-二异丙基乙胺；DMA二曱乙酰胺；DMSO二曱亚石风；DMF二曱基曱酰胺；EDACl-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐HATU0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲镄六氟磷酸盐；HPLC高压液相色i普法HPMC羟丙基甲基纤维素；LCMS液相色镨/质"i普法；NMPN-曱基-2-吡咯》克酮；NMR核f兹共振色i普法；RT室温；THF四氢呋喃；TFA三氟乙酸；CDC13氘代氯仿；MgS04硫酸镁。所有化合物的名称采用ACDNAME计算机程序包获得。实施例1:-0，3-苯并噻唑-2-基氧基)-5-{「(18)-2-羟基-l-曱基乙基l氧基VN-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺将10%盐酸(1.5mL)力口至3-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-5-[((lS)-2-([(U-二曱基乙基X二甲基)甲硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(410mg,0.76mmol)在曱醇(15mL)中的溶液中。将反应在RT下搅拌1小时，加入饱和^友酸氢钠溶液，再蒸发曱醇。将水性残余物调节至pH2，再用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空中蒸发，得到粗产物，将其用硅胶层析，用75%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的产物(213mg)。(d,3H)，2.5(br,1H),3.65(d，2H)，3.7(s,3H),4.5(m,1H),6.8(s,1H),7.1(s,1H)，7.25(s,1H),7.3(d,1H)，7.4(d，2H),7,45(s,1H),7.7(m,2H),9.1(s,1H).附/z425(M+H广3-(l,3-笨并噻唑-2-基氧基)-5-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基)-l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)苯曱酰胺的制备描述如下3-n,3-笨并噻唑-2-基氣基v5-nrisv24「n,i-二甲基乙基v二甲基)甲硅烷基l氧基Vl-甲基乙基)氧基l-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺将碳酸铯(652mg,2.0mmol)加至3-[((lS)-2-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基^-(1-甲基-11^-吡唑-3-基)苯甲酰胺(404mg,l.Ommol)和2-溴苯并p塞唑(216mg，l.Ommol)在乙HNMRS(CDC13):1.3腈(20mL)中的溶液中，再将该搅拌的混合物在BiotageInitiatorMicrowave仪中在150。C下加热1小时。将该混合物冷却至RT，再加压，倾入到水(300mL)中，用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),再蒸发成残余物，将其用硅胶层析，用30%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的产物(422mg)。'HNMRS(CDC13):0.0(d，6H),0.8(s,9H)，1.3(d，3H),3.65(d,2H),3.7(s,3H)'4.5(m，1H)，6,8(s,1H),7.1(s，1H)，7.25(m,2H),7.4(m,3H),7.7(m,2H)和8.7(s,1H)./w/z539(M+H广，3-r(ns)-2-mu-二甲基乙基v二甲基)曱硅烷基i氧基v卜甲基乙基)氧npTnnrr1rT，PTn、rTrjHfirf————v^H—"'"HP1rlhnh'nn，rin、rTi-----^-----------l"rwhin一hnl^ftnhTn鬥hinnpnnnnnnnl基卜5-羟基-N-门-甲基-lH-吡唑-3-基)笨甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>将3-[((lS)-2-([(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基)-l-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-口比唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.8g,3.64mmol)溶解于甲醇(50mL),再将该烧瓶抽真空，充氮气(3次)。加入100/cHl巴纟皮碳(0.2g),将烧瓶再次抽真空，最后充氢气。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时直至完成。将反应混合物抽真空，充氮气(3次)。滤出结晶，再将滤液在真空下浓缩，得到需要的化合物(1.45g)。'HNMRS(d6-DMSO):0.02(d,6H),0.83(s,9H),1.18(d,3H),3.66(m,2H),3.72(s,3H),4.51(m,1H)，6.42(m,1H),6.52(m,1H)，6,90(s,1H),7.02(s,1H),7.55(m,1H),9.58(brs,1H),10.59(brs,1H).w/z406(M+H)+3-r(ns)-2-mu-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基i氧基vi-甲基乙基)氧基VN-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-「(苯基曱基)氧基l苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>将DIPEA(4.06g,23.4mmol)加至3-[((lS)-2{[(l,l-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸(2.43g，5.84mmo1)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.85g，8.76mmo1)和HATU(4.66g,12.3mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中，再在环境温度下搅拌16小时。将生成的混合物在真空中部分浓缩(reduced,参见P49L19及其它处的)，倾入到水中(100mL),再用乙醚(2x50mL)萃取。将萃取物用水和盐水洗涂，然后干燥(MgS04),过滤，再浓缩成不透明的部分结晶的胶状物。将粗产物通过柱色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酉旨/异己烷洗脱，得到标题化合物为无色油(1.87g)。'HNMR5(d6-DMSO):0.02(d,6H)，0.84(s，9H),1.21(d,3H),3.68(d,2H)，3.76(s,3H)，4.58(m,1H),5.13(s'2H),6.56(m，1H),6.70(m,1H),7.18(s，1H),7.24(s，1H),7.29-7.46(m,5H),7.57(m,1H),10,74(brs,1H).w/z496(M+H)+3-rais)-2-mi,i-二甲基乙基)f二甲基)甲硅烷基i氣基卜i-曱基乙基)氧将3-[((lS)-2-U(l,l-二曱基乙基)(二曱基)甲硅烷基]氧基)-1-曱基乙基)氧基]_5_[(笨基甲基)氧基]苯甲酸曱酯(3.0g,6.98mmol)溶解于THF(50mL)和水(10mL)中，再加入氢氧化锂一水合物(586mg，13.95mmo1)。将生成的混合物在45。C下加热搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌16小时，再在45。C下搅拌另外的4小时。加入水(40mL),再在真空下除去溶剂。将生成的溶液小心地用1M枸橼酸(2当量)酸化，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，过滤，再在真空中蒸发，得到标题化合物为无色胶状物(2.58g)。'HNMRS(d6-DMSO):0.02(d,6H)'0.84(s,9H),U7(d,3H),3.66扭2H),4.43(m,1H)'5.05(s,2H)，6.56(brs,1H),7.10(brs，1H),7.17(brs,1H),7.25-7.44(m,5H)，7.60(brs，1H).3-RTlS)-2-U(U-二甲基乙基V二甲基)甲硅烷基l氧基Vl-甲基乙基)氣基l-5"苯基曱基)氧基1苯曱酸甲酯在0。C下将pR)-l-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基)丙-2-醇(3.31g，17.4mmol)加至3-羟基-5-{[苯基曱基]氧基}苯曱酸曱酯(3.00g，11.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中，接着添加三苯基膦(4.57g,17.4mmo1),然后添力口DIAD(3.43mL,17.4mmo1),将反应温热至RT并搅拌16h。反应用水(100mL)和乙醚(400mL)猝灭，分离有机层，然后干燥(MgS04)，蒸发。通过柱色谱法纯化，用1:15至1:5乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物为无色油(4.00g,80%)。,HNMRS(CDC!3):0.03(s,3H),0.05(s,3H)，0.89(s,9H)，1.29(d,3H),3.63(dd'1H),3.78(dd,1H)'3.92(s,3H),4.44(m,1H),5.08(s,2H),6,77(m,1H),7,40(m，7H)向3,5-二羟基苯甲酸甲酯(5.95mol)在DMF(6L)中的搅拌的溶液中加入碳酸钾(9mo1),再将该混悬液在环境温度和氩气下搅拌。向其中历经1小时緩緩加入千基溴(8.42mo1)，轻微放热，再在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。将反应小心地用氯化铵溶液(5L)捽灭，接着用水(35L)猝灭。将水混悬液用DCM(lx3L和2x5L)萃取。将合并的萃取物用水(10L)洗涤，干燥过夜(MgS04)。在真空下蒸发溶液，粗产物分3批层析(快速柱，3x2kg珪胶，用梯度液洗脱，该梯度液组成为含10%DCM的己烷到纯DCM,再到含50%乙酸乙酯的DCM),除去起始材料。进一步将粗洗脱液以175g批次层析(AmiconHPLC，5kg正相硅胶，用含20。/ov/v乙酸乙酯的异己烷洗脱)，得到需要的化合物(21%产率)。'HNMR8(d6-DMSO):3.8(s,3H),5.(s,2H),6.65(m,1H),7.0(m,1H),7,05(m,1H)，7.3-7.5(叫5H),9.85(brs,1H).(2R)-14ITl,l-二甲基乙基V二甲基)甲硅烷基l氧基)丙-2-醇将叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯化物(5.90g，39.5mmol)加至(2R)-丙烷-l，2陽二醇(3.00g,39.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，接着加入二异丙基乙胺(7.10g,55.3mmo1),再将反应在氩气下搅拌72h。将反应用乙醚(500mL)和水(140mL)稀释，分离有机层，然后干燥(MgS04)，过滤，蒸发。通过柱色谱法纯化，用1:15至1:10乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物为无色油(6.00g,80%)。'HNMR5(CDC13):0.10(m，6H),0.92(s,9H),1.14(d,3H),2.42(d,1H),3.38(dd,1H),3.60(dd,1H)，3.82(m,1H).该数据与文献(,/.Org.C&m.,1998,11,2300)中报道的相符。实施例2:34「2-氟-1-(氟甲基)乙基1氧基卜5-「(4-甲基-5-氧代-2,3,4.5-四氬吡四氢吡啶并「3,2-f1「l，41氧氮杂-8-基)氧基l-N-n-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺将3-U2-氟-l-(氟曱基)乙基]氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.21g,0.67mmo1)、8-氯-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,2-f][l,4]氧氮杂-5(2H)-酮(144mg，0.67mmol)和碳酸钾(187mg,1.74mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在'BiotageinitiatorMicrowave'中在120°C下搅拌9小时。在真空中除去溶剂，再加入乙酸乙酯(50mL》残余物用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，再在真空下除去溶剂'得到黄色油，将其用硅l交层析，用50-100%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(183mg)。!HNMR5(CDC13):3,21(s,3H),3.66-3.70(m,2H),3,73(s,3H),4.50(m,2H)，4.62(m，2H),4.73(m，3H),6.72(d,1H)，6.79(d,1H),6.95(t,1H),7.26-7.31(m,2H),7.37(m,1H)，8.56(d，1H),9.14(s,1H);;m/z488(M+H)+以下化合物是用类似方式从适合的酚和氯-杂环制备。实施例结构NMR2a*-N口O470(M+H)+'HNMR5(CDC13):1.33(d,6H),3.19(s,3H),3.65(t,2H)'3.73(s,3H)'4.44(t'2H),4.56(七重峰，IH)'6.79(d,1H),6.86(t,1H),7.17(t,1H),7.26(m,2H),8.33(d,1H),8.93(s,1H)2b*0，，、。丫t^T^N一一NJ500(M+H)+'HNMRS(CDC13):1.24(43H),3.12(s,3H)，3,32(s,3H)'3.39-3.53(m,2H),3.58(t,2H),3,65(s,3H),4.37(t,2H),4.49(六重峰'IH),6.71(d,1H),6.85(t,1H),7.13(t,1H),7.19(d,1H),7.25(t,IH)，8.26(d,叫9.01(s,1H)2c*。々。452(M+H)+'HNMRS(CDC13):1.35(d,6H),3.21(s,3H),3.67(t,2H),3.79(s,3H),4,51(t,2H),4.59(七重峰,IH)，6.38(s,1H),6.79(d,1H),6.83(t,1H),7.13(t,H),7.25-7.28(m,2H),8.46(s,1H),8.卯(s,1H)*在微波反应器中在下搅拌3小时。用于实施例2合成的8-氯-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3，2-f][l，4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备描述如下8-氯-4-甲基-3,4-二氢吡啶并—Q—,.2.，IL[.lAllA.fcK2I￡hM将氢化钠(60%,混悬于油中)(432mg,10.77mmol)加至2,6-二氯-^(2-羟基乙基)^-曱基吡啶3-甲酰胺(1.22§，4.9011111101)在THF(100mL)中的溶液中，再将该混合物回流150min。将反应混合物冷却，再加至水水(150mL)中，然后萃取到乙酸乙酯(2xl00mL)中，再用饱和碳酸氬钠水溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2S04),过滤，浓缩，得到白色固体。将该残余物用硅胶层析，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的化合物(0.43g)。'HNMRS(CDC13):3,25(s，3H)，3.71(m,2H),4.61(m,2H),7.15(d，1H),8.44(d，1H);w/z213(M+H)+用于实施例2a-2c合成的氯-杂环是以类似的方式从相应的含有羟基的化合物制备。结构加々醒R0'HNMR5(CDC13):3.24(3,3H),3.71(t'2H),4,59(t,2H)，8.26(d,1H)0213(M+H)+'HNMRS(CDC13):3.14(s,3H)，3.60(m,2H),4.46(m,2H),6.83(s，1H),8.93(s'1H)用于实施例2合成的2,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-曱基吡啶3-甲酰胺的制备描述如下2，6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶3-甲酰胺OHo将乙二酰氯(1.43mL,16.06mmo1)、然后将DMF(2滴)加至2,6-二氯烟酸(2.57g,13.39mmol)、4M氯化氬在二噪、烷(3.4mL,13.39mmo1)和DCM(50mL)中的混合物中。将反应在RT下搅拌2小时，在真空下除去挥发性物质，再将残余物溶于DCM(25mL)。将该溶液滴加至2-(甲基氨基)乙醇(1.19mL,14.72mmol)和三乙胺(4.1mL,29.45mmol)在DCM(25mL)中的混合物中，将该混合物在RT下搅拌20小时。在真空下浓缩该反应混合物，将乙酸乙酯(100mL)加至该残余物中。将该有机溶液用水(100mL)、饱和石友酸氢钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，再在真空下除去溶剂，得到黄色油。将残余物用硅胶层析，用50-100%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(L28g)。&NMR5(CDC13):3.01&3.17(2xs,3H)，3.21-4.00(m，4H),7.33(m,1H),7.68(m,1H),该NMR光谱难以解析，原因是存在旋转异构体；m/z249,251(M+H)+用于实施例2a-2c合成的含羟基的化合物是以类似方式从2-(曱基氨基)乙醇和合适的羧酸制备的。结构NMR5》0'HNMR5(CDC13):3.03&3,17(2xs,3H)'3.21-4.00(m,4H),7.56&7.61(2xd,1H),该丽R光谱难以解析，原因是存在旋转异构体0249(M+H)+'HNMR5(CDCl3):2,卯&3.11(2xs,3H),3.17-3.91(m,4H),7.35-7.40(迈,1H),8.28-8.33(叫1H),该丽R光谱难以解析，原因是存在提转异构体用于实施例2合成的3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基->^-(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备描述如下3-U2-氟-l-(氟曱基)乙基l氧基V5-羟基-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰逸OH将3-{[-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]笨甲酰胺(2.46g,6.13mmol)和10%wt钯披碳(0.246g)在乙醇(100mL)中的溶液在RT、氢气氛下搅拌过夜。将该溶液通过Celite过滤，滤饼用曱醇(100mL)洗涤。蒸发溶液，得到需要的化合物(1.78g)。]HNMR5(d6-DMSO):3.78(s,3H),4.72(m,4H),4.97(m,1H),6.57(d,2H),7.03(s，1H)，7,16(s,1H),7.59(s,1H).wz/z312(M+H)+34「2-氟-l-(氟甲基)乙基l氣基卜N-n-甲基-lH-吡唑-3-基V5-「(苯甲基)氧基l苯甲酰胺将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基卜5-[(苯基曱基)氧基]苯甲酸(3.00g,9.31mmo1)、3-氨基-l-曱基吡唑(1.83g,18.6mmo1)、HATU(4.60g，12.1mmol)和DIPEA(3.25mL,18.6mmol)在DMF(12mL)中的溶液在RT下搅拌过4支。加入水(150mL)，将溶液用乙酸乙酯(250mL)分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgS04)，再蒸发成残余物，将其用硅胶层析，用50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的产物(2.46g)。'H画RS(CDC13):3.69(s,3H),4.57(m,5H),5.00(s,2H)，6.70(t,1H),6.74(d,1H),7,01(t,1H)，7.08(t,1H),7.21(d,1H),7.30(m,5H),8.68(s,1H);w/z402(M+H)+将氢氧化锂一水合物(2.32g，55.1mmol)在水(100mL)中的溶液加至3-{[2-氟-1-(氟曱基)乙基]氧基}-5-[(苯甲基)氧基]苯甲酸曱酯(7.41§,22.0mmol)在THF(200mL)中的溶液中，将该混合物在RT下搅拌过夜。在真空下除去THF,生成的溶液在水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)之间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgS04)。然后通过添加1M盐酸将水层调节至pH7，用乙酸乙酯(75mL)萃取。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgS04)。将乙酸乙酯层合并，蒸发，得到需要的产物(6.404g)。'HNMRS(d6-DMSO):4.74(m，4H)，5.08(s，2H),6.67(s,1H)，6.67(s,1H),7.23(s,1H),7,37(取5H).w/z231(M-H)-3-{「2-氟-1-(氟甲基)乙基1氧基}-5-「(苯曱基)氧基1苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在惰性气氛、0。C下，将DIAD(7.63mL,38.7mmol)滴加至3-羟基画5-([苯曱基]氧基)苯甲酸曱酯(5.00g,19.4mmol)、l，3-二氟丙-2-醇(3mL,38.7mmol)和三苯基膦(10.16g,38.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使溶液达到室温，再搅拌2天。在真空下除去THF,将残余的油用20%乙酸乙酯/异己烷混合物浆化。搅拌90分钟之后，过滤混合物，再蒸发滤液。将残余的油用硅胶层析，用30%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的化合物(7.41g)。(s,3H)，4.71机4H),5.03(m,1H),5.17(s,2H),7.01(t,1H)，7.20(m，2H),7.40(m,5H).w/z335(M-H)-3-羟基-5-{[苯曱基]氧基}苯曱酸甲酯的制备如前所述。用于实施例2a和2c的3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺的制备描述如下3-羟基-5-fO-曱基乙基)氧基卜N-n-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>将3-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-p比唑-3-基)-5-[(苯甲基)氧基]苯曱酰胺(51g;0.14mol)溶解于甲醇(500mL)和THF(500mL),然后将烧瓶抽真空，再吹氩气(3次)。加入10。/。钯披碳(5.1g),将烧瓶进一步抽真空，最后充氢气。将反应混合物在RT下搅拌20小时。将反应混合物抽真空，充氮气(3次)。通过硅藻土滤出催化剂，再将滤液在真空下浓缩。加入乙酸乙酯，过滤，得到需要的4匕合物(30.5g)。以同相方式获得第二批物质(4.0g)。HNMRS(d6-DMSO):3.85'HNMR5(dc-DMSO):1.30(d，6H),3.78(s,3H),4.68(七重峰,1H)，6.47(m，1H),6.60(s,1H),6.94(s，1H)，7.05(s,1H),7.60(s,1H),10.63(s,1H).m/z276(M+H)+3-rn-曱基乙基)氧基i-N-n-曱基-m-吡唑-3-基v5-「(苯曱基)氧基i苯甲酰胺将DMF(2滴)加至3-[(l-甲基乙基)氧基]-5-[(苯曱基)氧基]苯曱酸(40.0g，0.14mol)和乙二酰氯(14.6mL,0.17mol)在DCM(700mL)中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌4小时，再在真空下蒸发DCM和过量的乙二酰氯。在0。C下将残余的酰基氯溶解于DCM(300mL),再滴加至在DCM(300mL)中的1-曱基-3-氨基吡唑(14.25g，0.147mol)和三乙胺(41mL,0.29mol)中。将该混合物在RT下搅拌24小时。在真空下蒸发DCM，将残余物在乙酸乙酯(400mL)和1N盐酸(200mL)之间分配。将乙酸乙酯层连续用饱和碳酸氪钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgS04)，再在真空下蒸发。将残余物用硅胶层析，用50%乙酸乙酉旨/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(51g)。NMRS(CDC13):1.30(d,6H),3.61(s,3H)，4.50(七重峰,1H),5.01(s,2H),6.66(m,1H)，6.88(m，1H),7.00(ni,1H),7.06(m,1H)，7.24(m，1H)，7.39(m,5H)，9.50(s,1H),,!/z366(M+H)+3-rn-甲基乙基)氧基i-5-「r苯甲基)氧基i苯曱酸向3-[(l-曱基乙基)氧基]-5-[(苯曱基)氧基]苯曱酸甲酯(37g)在1:1的THF:甲醇混合物(300mL)中的溶液中加入4M氪氧化钠溶液(150mL)。将该混合物回流45分钟，此后在真空下除去有才几物。用盐酸(2M)将该水溶液酸化至pH4，再用乙酸乙酯萃取。合并有^L物，用水和盐水洗涤，干燥(MgS04),在真空下浓缩，得到需要的化合物(33.5g)，其未进一步纯化即被使用。,HNMR5(de-DMSO):1.26(d'6H),4.594.69(m，1H)，5.15(s，2H),6.80(appt,1H)，7.04(m,1H)，7.12(m,1H),7.33(appt,1H)，7.40(t,2H),7.46(d,2H),12.95(s,1H)3-rn-曱基乙基)氧基i-5-f(苯曱基)氧基i苯曱酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>:向3-羟基-5-[(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(25g)在DMF(250mL)中的溶液中加入无水碳酸钾(297mmol)和千基溴(143mmo1)。将该混合物在60。C下搅拌5小时，然后冷却至RT。在真空中除去溶剂，再将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。合并有机物，再进一步用水、盐水洗涤，干燥(MgS04)，再在真空下浓缩，得到需要的化合物(37g),其未进一步纯化即被使用。'HNMR5(d6-DMSO):1.26(d，6H),3.84(s,3H),4.614.70(m,1H)'5.12(s,2H)'6.84(t,1H),7.05(appt,1H),7.12-7.15(m,1H),7.31-7.37K1H),7.40(t,2H),7.46(d,2H)3-羟基—5-rn-甲基乙基)氧基i苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>;向3,5-二羟基苯甲酸曱酯(0.1mol)在DMF(180mL)中的搅拌的溶液中加入粉化的碳酸钾(0.2mol)和2-碘代丙烷(0.1mo1),再将得到的混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物倾入到水(1000mL)中，再将该混合物用醚萃取。合并萃取物，连续用水(2次)和盐水洗涤；将溶液干燥(MgSOO,过滤，再在真空中蒸发，得到粗产物为淡黄色油(12.6g)。将其用曱苯(40mL)处理，再静置过夜。通过过滤除去不溶物质(起始酚)，再在真空下将滤液蒸发。将得到的油层析(2x90gBiotage硅胶柱)，用含乙酸乙酯(10%增加至15%v/v)的己烷洗脱。获得标题化合物为油(25%产率)。TLC分析符合以前的样品。DMSO):1.2(d,6H),3.8(s,3H),4.5—4.6(h邻t，1H),6.55(m,1H),7.85(m,1H)，7.95(m,1H),9.8(s,1H)用于合成实施例2b的3-羟基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]—N-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺的制备描述如下3-羟基-5-「nsv2-甲氣基-n-甲基乙基)氧基i-N-n-甲基-iH-吡唑-3-基)苯甲酰胺向在THF(50mL)和甲醇(50mL)中的3-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-口比唑-3-基)-5-[(苯甲基)氧基]苯曱酰胺(7.07g)中加入10。/。钯披碳(727mg)在THF(lmL)和甲醇(lmL)中的浆液。将该混合物在真空下放置，再在氲气氛下搅拌70小时。通过硅藻土将该混合物过滤，再将该硅藻土用甲醇(2xl00mL)洗涤，在真空下将合并的有才几物蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL),用异己烷(40mL)处理，滤出固体，再用异己烷(50mL)洗涤，得到需要的化合物(5.17g),其未进一步纯化即纟皮4吏用。&NMR5(d6-DMSO):1.22(d,3H)，3.28(s，3H，被水隐藏),3.38-3.53(m，2H),3.76(s,3H),4.65(m,1H)，6.44(m,1H),6.54(m,1H)，6.93(s,1H)，7.04(s,1H)，7.57(m，m),9.63(brs，1H)，10.60(s，1H).w/z306(M+H)+,304(M-H)'3-rns)-2-甲氧基-n-曱基乙基)氧基i-N-n-甲基-m-吡唑-3-基V5-rr苯曱基)氧基i苯曱酰胺将3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-{[苯甲基]氧基}苯曱酸(8.73g)在DCM(150mL)中的溶液冷却至0"C。搅拌下i爰S爰加入乙二酰氯(4.81mL)和DMF(0.15mL)。使该混合物温热至RT，并搅拌16小时，然后在真空下除去有机物，再用曱苯(75mL)将该残余物共沸。将粗物质溶解于DCM(75mL),再緩緩加至3-氨基-1-曱基吡唑(3.35g)和DIPEA(14.4mL)在DCM(75mL)中的搅拌的混悬液中。在真空下蒸发有机物之前将该混合物在RT下搅拌18小时，再将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)。该有机物用1M盐酸水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤，再在真空中蒸发之前干燥(MgS04),得到粗物质。将其用200gBiotageFlash75Si〇2柱(用30至90%的乙酸乙酯/异己烷洗脱)层析，再在真空下蒸发，得到需要的化合物(7.07g)。'HNMRS(d6-DMSO):1.23(d,3H),3.28(s,3H,被水隐藏)，3.40-3.52(m,2H),3.77(s,3H),4.70(m,1H)'5.03(s,2H)'6.56(m,1H)'6.71(m,1H)，7.18(s,1H),7.24(s，1H),7.32-7.47(brm,5H),7,58(m,1H),10.73(s，1H),w/z396(M+H)+,3-rnsv2-甲氧基-n-曱基乙基)氧基i-5-(「笨曱基i氧基i苯曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>将3-[(1)3)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯甲基]氧基}苯曱酸甲酯(77.4mmol)在THF(232mL)和甲醇(232mL)的混合物中的溶液用2M氢氧化钠(232mmol)溶液处理，再在RT下将反应混合物搅拌4小时。得到的溶液用水(250mL)稀释，再在真空下除去几乎全部的有机溶剂。得到的混悬液用乙醚(3x200mL)洗涤，丟弃有机洗涤液。将得到的水溶液用2M盐酸溶液酸化至pH4，再用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgS04)，蒸发，得到需要的化合物(99%产率)。'HNMRS(d6-DMSO):1.20(d，3H)，3,46(m,2H),4.64(m,1H),5.15(s,2H),6.83(appt，1H),7.06(s，1H),7.13(s，1H),7.30-7.49(m，5H)，12.67(bTs,1H)3-「(l)S)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基l-5-(「苯曱基l氧基〉苯曱酸曱酯向3-羟基-5-([苯甲基]氧基)苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF中的溶液中加入聚合物承载的三苯基膦(51.7g，承载量3mmol/g,155mmo1)和(R)-(-)-l-甲氧基-2-丙醇(102mmo1)。将该搅拌的溶液用氩气覆盖，再在水浴中冷却。通过注射器历经10分钟滴加DIAD(116mmol)的溶液。将溶液4觉拌20分钟，过滤，用THF(500mL)洗涤该残余物。合并滤液和洗涤液，蒸发，得到需要的化合物，其未进一步纯化即被使用。'H5(d6-DMSO):3.26(s,3H),3.44(m,2H),3.82(s,3H),4.63(m，1H),5.14(s,2H),6.85(s,1H),7.05(s,1H),7.11(s,1H),7.30-7.47(m,5H)该2HNMR光谱还包含与少量二(l-曱基乙基)肼-l,2-二甲酸酯相符的信号。3-羟基-5-{[苯曱基]氧基}苯甲酸甲酯的制备如前所述。实施例3:3-miS)-卜甲基-2-(甲氧基)乙氧基l-N-O-曱基-1H-吡唑-3-酰胺、。丫YY^V-向3-羟基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3画基)苯甲酰胺(153mg,0.5mmol)和2-氯-5,6,7,8-四氪-4H-[l，3]p塞哇并[5,4-c]氮杂-4-酮(152mg,0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(489mg,1.5mmo1),再将该搅拌的混合物在BiotageInitiatorMicrowave反应器中在160。C下加热4小时。将该混合物冷却至RT和压力，在真空下蒸发乙腈，残余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),再蒸发成残余物，将其用硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到需要的化合物(33mg)。'HNMR8(CDC13):1.2(s，3H),1.3(m,2H),2.05(m,2H),2.95(t,2H)，3.3(s，3H),3.4>3.55(叫2H),3.75(s,3H),4.55(m,1H),6.8(s,叫7.05(s,1H)，7.1(s,1H),7.25(s，1H)，7.4(s,1H)，7.45(s，1H)和9.5(s,1H);//"72(M+H)+,以下化合物是以类似方式/人2-氯-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮和3-羟基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基)苯曱酰胺制备的。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>3-羟基-5-[(13)-2-曱氧基-(1-甲基乙基)氧基]^-(1-甲基-11{-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-S-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备如前所述。2-氯-5,6，7,8-四氬-4H-[l,3]。塞唑并[S，4-c]氮杂-4-酮是文献[RussianJournalofGeneralChemistry(TranslationofZhurnalObshcheiKhimii),(2000),70(5),784]中已知的化合物。实施例4:3-UnSVl-甲基-2"甲氧基)乙氧基V5-if4-甲基-5-氣代-2丄4,5-四氢他啶并[3,4-fin,4像氮杂-8-基)氧基l-N-n-曱基-lH-p比唑-3-基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>将3-羟基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-口比哇画3画基)苯曱酰胺(0.11g,0.36mmol)、8陽氯-4-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-f][l,4]氧氮杂-5(2H)-(77mg,0.36mmol)和^友酸4甲(100mg,0.72mmo1)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中在16(TC下搅拌5小时。在真空下将该混合物浓缩。再将乙酸乙酯(50mL)加至该残余物中。有机物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，减压浓缩，得到黄色油。将残余物用硅胶层析，用50-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的化合物(34mg)。'H應RS(CDC13):1.32(43H),3.20(s,3H),3.40(s，3H)，3.46-3.61(m,2H)'3.66-3.69(m,2H),3.72(s,3H),4.47-4.51(m,2H),4.53-4.61(m,1H),6.37(s,1H),6.79(d,1H),6.89(t,1H),7.17(s,1H),7,26(d,1H),7.32(s,IH),8.88(s,1H),9.03(s，1H);482(M+H)+实施例4a的重排产物3-[(2,3-二曱基-4-氧代-3,4-二氪-2H-吡啶并[3，4-e][l,3]悉。秦-7-基)氧基]-5-U(lS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}_N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺也根据以上操作分离。实施例4a:3-「(2,3-二曱基-4-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并「3,4-el「l,31魂、嗪-7-基)氧基l-54『nSVl-甲基-2-(曱氧基)乙基l氧基VN-n-甲基-lH-吡唑-3-基)笨曱酰胺3画[(2,3-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,4-e][l,3]!恶嗪-7-基)氧基H-U(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-p比唑-3-基)苯甲酰胺是如实施例4中进行的层析法以较快洗脱级分分离的，得到标题化合物(10mg)。'HNMRS(CDC1》1.26(d，3H)，1.54(d,3H)，2.99(s,3H),3.33(s，3H),3.40-3.54(ra,2H),3.72(s,3H),4.52(六重峰,1H),5,43(q,1H),6.32(s,1H),6.72(d,1H)，6.83(t,1H),7.12(t，1H),7.19-7.20(m，1H),7.26(t,1H),8.54(s，1H)，8.63(s,1H);'m/"82(M+H)+3-羟基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)笨甲酰胺的制备如前所述。8-氯-4-曱基-3,4-二氢吡啶并[3,4-f][l,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备描述如下8-氯-4-甲基-3,4-二氢吡啶并f3,4-f1「l,41氧氮杂-5(2HV酉同氪4匕钠(60%，混悬于油中)(583mg，14.57mmol)加至4,6-二氯^-(2-羟基乙基)-N-甲基吡咬3-曱酰胺(1.65g,6.62mmol)在DMF(1100mL)中的溶液中，再在RT下将该混合物搅拌72小时。将反应混合物倾入到水水(1500mL)中，然后萃取到乙酸乙酯(2x400mL)中。有机物用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，再在真空下浓缩，得到黄色油。将残余物用硅胶层析，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的化合物(0.56g)。将乙二酰氯(1.12mL,12.50mmo1),接着将DMF(2滴)加至4,6-二氯烟酸(2g,10.42mmol)在4MHCl/二魂、烷(2.62mL,10.42mmol)和DCM(40mL)中的混合物中。将反应在RT下搅拌2小时，在真空下除去挥发性物质，再将残余物溶于DCM(20mL)。将该溶液滴加至2-(曱基氨基)乙醇(0.93mL,11.46mmol)和三乙胺(3.2mL,22.92mmol)在DCM(20mL)中的混合物中，再在RT下将该混合物搅拌20小时。在真空下浓缩该混合物，再将乙酸乙酯(100mL)加至该残余物中。有机物用水(100mL)、々包和》友酸氬钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂，得到黄色油。将残余物用硅胶层析，用50-100%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(1.8g)。^NMR5(CDC3):2.90&3.11(2xs,3H),3,17-3.91(m,4H),7.35-7.40(m,1H),8.28-8.33(m,1H);m/z249(M+H)+HNMRS(CDC13):3.14(s,3H),3.58-3.62(m,2H),4.42-4.46(m,2H),6.83(s,1H),8.93(s,1H);附/z213(M+H)4，6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-曱基吡啶3-曱酰胺4,6-二氯烟酸的制备描述于文献(EuropeanJournalofOrganicChemistry,(2001)，1371)中。实施例5:3-「(7,7-二曱基-4-氣代-5,6、7,8-四氢-4H-「l,31噻唑并「5、4-cl氮杂-2-基)氧基l-5-"nS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基l氧基卜N-门-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>将3-羟基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑陽3陽基)苯曱酰胺(0.25g,0.82mmol)、2-氯-7,7-二甲基匪5,6,7，8-四氢-4H曙[1,3]口塞唑并[5,4-c]氮杂-4-酮(RussianJournalofGeneralChemistry20011499)(285mg,1.23mmol)和碳酸钾(284mg,2.05mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中在150。C下搅拌5小时。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂，得到黄色油。将残余物用硅胶层析，用50-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的化合物(106mg)。!H麵R5(d6-DMSO):0.99(s,6H),1.27(d,3H),2.75(s，2H)，2.99(d,2H)，3,31(s，3H),3,47-3,57(m，2H)，3,79(s,3H),4.80(六重峰JH)，6,59(d,1H)，7.20(t，1H)，7.54(t,1H),7.58(t,1H)，7.61(d,1H),8,05(t，1H),10.89(s，1H);加/2500(M+H)+以下化合物是以类似的方法从适合的酚和噻唑基氯化物合成的<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>5bW。p弋514(M+H)+'HNMRS(CDC13):1.01(s,6H),1.25(d,3H),2.67(s,2H),3.08(s,3H)，3,17(s,2H),3.33(s,3H),3.39-3.54(ra,2H),3.69(s,3H)'4.51(六重峰，IH)，(5.72(d,1H),6,95(t,1H),7.20(d,1H),7.26-7.29(m，2H〉,8.65(s,1H)5c456(M+H)+'HNMR5(CDC13):1.27(d,6H),2.00-2.07(m,2H),2.88(t,2H)，3.06(s,3H),3.41-3.47(叫2H),3.67(s,3H),4.50(七重峰,1H),6.73(41H),6.88(d，1H),7.19-7.21(m,1H),7.22-7.25(ra，2H),8.82(s,1H)5dcfT。、"。486(M+H)+'HNMRS(CDC13):1.33(d，3H)，2.08-2.15(m,2H),2.96(t,2H),3.14(s'3H),3,41(s,3H),3.48-3.61(m,4H),3.75(s，3H)'4.58(六重峰,1H),6.81(d，1H),7.03(t,IH)'7.28-7.29(m,1H),7.35-7.38(叫2H),8.98(s,1H)3-羟基—5-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-N-(1-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺和3-羟基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备的制备如前所述。2-氯-7,7-二曱基-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮的制备描述于文献(RussianJournalofGeneralChemistry,(2001)，1499)中。2—氯-5,7,7-三甲基-5,6,7，8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮的制备描述如下2-氯-5,7,7-三曱基-5,6,7,8-四氢-4H-n,31噻唑并「5,4-cl氮杂-4-酉同-'i國画i画if^^^ryinnrir，^T，，TiT^w"T"TT"i」一一---------------^------~■—■-w—■^_^—^-_^^^^^^>國---'-國國國^一一國一國-國一國國國國邏國國國邏國國陽--國睡國一》^皿國^國國—關《^—關^一》^11<><|*—||-在0。C、氩气下将氢化钠(60%,混悬于油中)(86mg，2.15mmol)加至2-氯-7，7-二曱基-5，6,7，8-四氪-4H-[l,3]噻唑并[5，4-c]氮杂-4-酮(0.45g，1.95mmol)在THF(10mL)中的溶液中。^吏该混合物温热至RT，加入曱基魂(0.14mL,2.15mmo1)，再将反应在RT下搅拌24小时。将该混合物倾入到水水(50mL)中，再用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机物用盐水(50mL)洗涤，千燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂，得到黄色油。将残余物用硅胶层析，用30-60%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的化合物(0.44g)。JHNMR5(CDCh):1.04(s,6H),2.75(s,2H)，3.10(s,3H),3.15(s,2H);加/z245(M+H)十2-氯—5-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[S,4-c]氮杂-4-酮是以类似的方法从2-氯-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-4-酮制备的。结构附々N腿"、217(M+H)+lHNMRS(CDC13):2,04-2.11(m,2H),3.01(t,2H),3.08(s,3H),3.45(m,2H)实施例k3-{「(15)-1-甲基-2-(甲皇￡^1^41￡^^;1:1;丄(4-甲基-5-氧:11-2,3A5-四氢吡啶并『2,3-fl「L41氧氮杂-8-基〗氣基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)0将3-羟基-5—([(lS)-l-曱基-2-(曱氧基)乙基]氧基}-N-(5-曱基他嗪-2-基)苯甲酰胺(0.185g，0.58mmol)、8-氟-4-甲基-3,4-二氲吡啶并[2,3-f][l,4]氧氮杂-5(2H)-酮(242mg,1.23mmol)和碳酸钾(202mg,1.46mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中在160。C下搅拌6小时。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)。将该混合物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶层析，用0-10%曱醇/乙酸乙酯洗脱，得到需要的化合物(47mg)。'HNMR5(CDC13):1.26(d,3H),2.47(s,3H)，3.17(s,3H),3.32(s,3H),3.41-3.52(m,2H),3.52-3.56(m,2H)'4.37(t'2H)，4.51-4.58(m,1H),6.77(t,1H),6.84(d，1H)，7.14(t,1H),7.28(t,1H),8.05(s,1H)，8.23(s,1H)，8.51(s,1H)'9.44(s，1H);w/z494(M+H)+8-氟—4-曱基-3，4-二氢吡啶并[2，3-f][l,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备描述如下8-氟-4-曱基-3,4-二氢吡啶并f2J-fUl,41氣氮杂-5(2HV酮将氢化钠(60%,混悬于矿物油中)(1.63g,40,7mmol)加至3，5-二氟-N-(2-幾基乙基)-N-曱基吡啶2-曱酰胺(2g，9.25mmol)在DMF(1000mL)中的溶液中，再在RT下将反应搅拌6天。将该混合物加至水水(1000mL)中，再用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2S04)，再在真空下浓缩，得到需要的物质为黄色油(l.lg)。m/zl97(M+H)+3,5-二氟-N-(2-鞋基乙基)-N-甲基吡啶2-曱酰胺OHO将乙二酰氯(3.35mL，37.1mmol),然后将DMF(2滴)加至3,5-二氟吡啶2-曱酸(5g,31.4mmol)在4M氯化氢/二3悉烷(7.89mL,31.4mmo1)和DCM(80mL)中的混合物中。将该混合物在RT下搅拌2小时，在真空下除去挥发性物质，再将残余物溶于DCM(40mL)。将该溶液滴加至2-(曱基氨基)乙醇(2.8mL，34.6mmol)和三乙胺(9.64mL，69.1mmol)在DCM(40mL)中的混合物中，再在RT下将该混合物搅拌20小时。在真空下浓缩该混合物，再在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。有^14勿用枸橼酸(50mL)、^^和,友酸氲钠水溶液(50mL)、(50mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，再在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶层析，用50-100%乙酸乙S旨/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(5.75g)。'H丽RS(CDC13):3.04&3,20(2xs,3H),3,40-3.98(m,4H),7.27-7.39(m,1H)，8.31&8.39(2xs,1H);w/z217(M+H)+3-羟基-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱氧基)乙基]氧基)-N-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺的制备描述如下3-羟基—5-UnSVl-甲基-2-(甲氣基)乙基l氣基VN-(5-甲基吡嗪-2-基)苯i_______^fLi____1111,JTCKruuijiiuuuuuuuuuijTujAuAii^LU、、、、nwt^wwwww^wMwihTre^gt7"1.............、,■■■■」.....J画画J-------—--------------......-a—■■■■■■■■■jinnmwinrinmM—^—國國jMn-m6—,iin一iiiiif甲酰胺将10。/o钯披碳(700mg)加至3-{[(IS)-l-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基〉-N-(5-曱基吡。秦-2-基)-5-[(苯曱基)氧基]苯曱酰胺(7.0g,17.2mmol)在乙醇(125mL)中的溶液中，再在RT和氢气氛下将该混合物搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，在真空下蒸发乙醇。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到需要的化合物(4.22g)。NMR5(CDCb):1.25(d,3H)，2.5(s,3H),3.3(s,3H),3.4-3.5(m,2H)，4.5(m,1H),6.3(br,1H),6.55(s'IH)'6.9(s，1H),6.95(s,1H),8.05(s,IH)'8.45(s,1H)和9.5(s,m),,"/"18(M+H)+.MI(lS)小f基-2-(曱氧基)乙基慎基VN::il:^吡嗪^-基)-H(革甲l氧基l苯甲酰胺将乙二酰氯(2.1mL,24.0mmol)加至3-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]-5-([苯甲基]氧基)苯甲酸(6.32g，20.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，再将该混合物在RT下搅拌4小时。在真空下将该混合物蒸发成残余物，将其置于DCM(25mL)中，再在5°C—10。C下加至2-氨基-5-曱基口比漆(2.29g,21.0mmol)和吡啶(1.94mL，24.0mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的混合物中。将该混合物在RT下搅拌18小时，在真空下将DCM蒸发。残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),再蒸发成残余物，将其用硅胶层析，用50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到需要的化合物(7.0g)。,HNMRS(CDC13):1.3(d,3H),2.5(s,3H)'3.3(s,3H)，3.4-3.5(m,2H),4.5(m，1H),5.0(s，2H),6.7(s,1H)，7.0(s,1H),7.05(s,1H),7.35(m,5H),8,05(s,1H),8.3(s,1H)和9.5(s,1H).n/z408(M+H)+.2-氨基-5-曱基吡。秦的制备描述于文献[Tettlett.2002,9287]中。3-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]-5-([苯甲基]氧基〉苯甲酸的制备4苗述J;口前。实施例7:N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-「(3S)-四氢呋喃-3-基氧基1-5-「(5,7,7-三曱基-4-氧代-5,6乂8-四氢-4^「1,31噻唑并「5,4-0[氮杂-2-基)氧基l苯曱酰胺将3-羟基-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氬呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(0.12g,0.4mmo1)、2-氯-5,7,7-三甲基-5,6，7,8-四氢-4H-[l,3]p塞唑并[5,4-c]氮杂-4-酮(97mg,0.4mmol)和碳酸钾(110mg,0.79mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中在150。C下搅拌5小时。在真空中除去溶剂，将乙酸乙酯(50mL)加至该残余物中。将该混合物用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂。将残余物用硅胶层析，用50-100%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(133mg)。NMRS(CDC13):1.01(s,6H)，2.03-2.22(m,2H),2.67(s,2H),3.08(s，3H)，3.17(s,2H),3.70(s,3H),3.79-3.97(m,4H),4.86-4.92(m,1H),6.73(d,1H),6.91(t,1H),7.21-7.24(m，2H),7.27-7.29(m,1H),8.77(s,1H);,n/z512(M+H)+2-氯_5,7,7-三甲基-5,6,7,8-四氲-4^1-[1,3]噻唑并[5,4-0]氮杂-4-酮的制备4笛述^口前。3-酰胺的制备描述如下:3-羟基-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基V5-「(3SV四氢呋喃-3-基氧基l苯曱酰胺将N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-3-[(苯曱基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3陽基氧基]苯甲酰胺(453mg,1.15mmol)溶解于乙醇(5mL)中，再分批加入曱酸铵(182mg,2.88mmo1)。用氩气覆盖反应，再加入10%钯披活性碳(30mg)。在SmithCreator微波中将该混合物加热至140。C达10分钟。滤出催化剂，再在真空下除去挥发性物质，得到标题产物为白色固体(339mg)。'HNMRS(CDC13):2.06-2.14(1H,m),2.15-2.22(H，m),3.72-3.73(3H,s)，3.84-3.89(1H,m)，3.92-3.98(3H'm),4.88(1H,m),6.53(1H，t),6,78(1H,d)，6.89(1H,s),6,95(1H，s)，7.28(1H,d),9.27(1H，s);m/z304(M+H)+.N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-3-「(苯曱基)氧基l-5-「OS)-四氢呋喃-3-基氧基l苯曱酰胺将3-羟基-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)-5-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(450mg,1.39mmo1)、(3R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(507mg,2.09mmol)在碳酸钾(481mg,3.48mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液在SmithCreator微波中在160。C下搅拌3小时。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯。有机物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂，得到黄色泡沫，将其用硅胶层析，用0-100%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到标题化合物为白色泡沫(452mg)。'HNMRS(CDCI3):2.09-2.14(1H'm),2.14-2.24(1H,m)，3.68(3H,s),3.86-3.91(1H,m)'3.94-3.98(3H，m),4.89(1H，s)，5,03(2H,s),6.64(1H，t),6.85(1H,s),6.96(1H，d),7.07(1H,t),7.27(1H,m)，7.33-7.41(5H,m),9.31(1H，s);w/z394(M+H)+.(3RV四氲呋喃-3-基4-曱基苯磺酸酯将4-曱苯磺酰氯(1.65g，8.63mmol)加至R-3-羟基四氢呋喃(0.8g,9.08mmol)和吡啶(0.88mL,10.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将反应在RT下搅拌72小时。加入水(10mL)和1M盐酸(lmL),将该混合物用DCM(15mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，再在真空下浓缩，得到黄色油，将其用硅胶层析，用0-50%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(1.0g)。'HNMR5(CDCl3):2.13(m,2H),2,47(s，3H),3.80-3.95(m,4H),5.15(m,1H)'7.37(d,2H),7.81(d,2H).3-羟基-N-n-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-「(苯曱基)氧基l苯曱酰胺叉JTn-将N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-3,5-二[(苯曱基)氧基]苯甲酰胺(1.0g,2.42mmol)的混悬液溶解于乙醇(12mL)中，再分批加入甲酸铵(229mg,3.63mmo1)。将反应用氩气覆盖，再加入10Q/。钯披活性碳(10mg)。将该混合物在SmithCreator微波中加热至140。C达5分钟。滤出催化剂，再在真空下除去挥发性物质，将残余物用硅胶层析，用30-100%乙酸乙酉旨/异己烷的梯度洗脱，得到标题化合物为折色固体(378mg)。'HNMR5(ds-DMSO):3.78(3H,s)，5.13(2H,s)，6.55-6,57(2H，m),6.99(1H,s),7.17讽s),7.34—7.48(5H，m),7.60(1H，d),9.74(1H,s),10.70(1H,s);附/z324(M+H)+.N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-3,5-二[(苯甲基)氧基]苯曱酰胺在氩气下将乙二酰氯(7.71mL，89.7mmol)滴加至3,5-二苯甲基氧基苯曱酸(20.0g，59.8mmol)在DCM(0.5L)中的混悬液中。将反应在RT下搅拌6小时，此后在真空下除去挥发性物质。将残余物置于DCM(300mL)中，再滴加1-甲基-lH-p比唑-3-胺(5.81g,59.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将得到的溶液在RT下搅拌16小时，此后形成沉淀。通过过滤分离固体，再从乙醇中重结晶，得到标题化合物为白色固体(14.8g)。^NMRS(d6-DMSO):3,84(3H,s),5.17(4H,s),6.59(1H,d),6.84(1H,t),7.33-7.46(12H,m)，7.62(1H,d),10.83(1H,s);w/z414(M+H)+.实施例8:3-"(18〗-2-「(二氟曱基)氧基1-1-甲基乙基}氧基〗-5-「(4-甲基-5-氧代-2丄4,5-四氢吡啶并「3,4-f]IX41氧氮杂-8-基)氧基l-N-n-曱基1H-吡将3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羟基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺(0.1g,0.29mmo1)、8-氯-4-甲基-3,4-二氪吡咬并[3，4-f][l,4]氧氮杂-5(2H)-酮(94mg,0.44mmol)和碳酸钾(81mg,0.59mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中在160。C下搅拌6小时。混合物在真空下浓缩，再将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。有才几物用盐水洗涤(50mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下浓缩，得到棕色油，将其用硅胶层析，用0-10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到需要的化合物(34mg)。廳RS(CDC13):1.40(d,3H),3.23(s，3H),3.70(t，2H),3.83(s,3H)，3.94-4.06(m,2H),4.53(t，2H)，4.67(六重峰'1H)，6.28(t,IH),6.43(s,1H),6.82(d，1H)，6.91(t,1H)，7.22(s,1H),7,31(d,1H),7.34(t,1H)，8.58(s'1H),8.92(s，1H);"!/"18(M+H)+8-氯-4-甲基-3,4-二氬吡啶并[3,4f][l,4]氧氮杂-5(2H)-酮的制备描述如前。3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-5-羟基-N-(l-甲基—1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备描述如下吡唑-3-基)苯曱酰胺OH将3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(苯曱基)氧基]苯曱酰胺(0.1g，0.23mmol)溶解于乙醇(3mL)和THF(3mL)中，将烧瓶抽真空，再充氩气(3次)。加入10%钯披碳(O.Olg),再次将烧瓶抽真空，最后充氬气。将反应混合物在RT下搅拌20小时直至完成。将反应混合物抽真空，充氮气(3次)。通过硅藻土滤出催化剂，再将滤液在真空下浓缩，得到需要的化合物(70mg)。!HNMRS(CDC13):1.28(d'3H),3.71(s,3H),3.80-3.95(m,2H)'4.51(六重峰'1H),5.96-6.36ft1H),6.53(s,1H),6.73(s,1H)'6.91(s'1H),6.96(s，1H),7.22(s,1H),8.83(s,1H).m/z342(M+H)+,3-"(15>2-^二氟甲基)氣基1-1-甲基乙基}氧基)-^(1-曱基-1^吡唑-3-基)-5-「(苯甲基)氧基l苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>将DIPEA(0.198mL，1.14mmol)加至3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-5-[(苯甲基)氧基]苯曱酸(0.1g，0.28mmo1)、3-氨基-1-曱基p比哇(39mg,0.4mmol)和HATU(0.227g，0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，再在RT下搅拌20小时。加入乙酸乙酯(30mL),混合物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSOzO，过滤，再在真空下浓缩，得到黄色油，将其用硅胶层析，用0-100%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(O.lg)。'HNMR5(CDC13):1.36(43H),3,68(s，3H)，3.82-3.95(叫2H)，4.48(六重峰，1H),5.00(s，2H),6.19(t，1H),6.63(s,1H),6.73(s,1H),6.93(s,1H),7.03(s'1H)'7.28(m,1H),7.35(m,5H)，8.59(s,1H).w/z432(M+H)+.3-(((lS)-2-K工氟曱基)氧基l-l-甲基乙基！氧基)-5-r(苯曱基)氧基i苯曱酸将在水(2mL)中的氢氧化锂一水合物(19mg，0.45mmol)加至在THF(4mL)中的3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基}氧基)-5-[(苯甲基)氧基]苯甲酸曱酯(0.11g,0.3mmol)中，再将该混合物在RT下搅拌20小时。在真空下除去THF,用枸橼酸调节水层至pH3，然后萃取至乙酸乙酯(2x30mL)中。有才几物用水洗涤(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，再在真空下除去溶剂，得到需要的化合物(0.1g)。lHNMR5(d6-DMSO):1.27(d,3H),4.00(m，2H),4.75(六重峰，1H)，5.15(s,2H),6.72(t，1H)，7.08(t,1H),7.16(t,1H),7.41(m,5H),12.95(s,1H).m/z351(M+H)+.Hiqs)-2-「(二fr甲基)氧基JLL甲基乙基}氧基)-5-「(荃甲基)氧基i苯i酸甲酯在45。C、搅拌下将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.239mL,2.31mmol)滴加至3-([(1S)-2-羟基-1-曱基乙基]氧基}-5-[(苯曱基)氧基]苯甲酸甲酉旨(0.73g,2.31mmol)和碘化酮(I)(88mg,0.46mmol)在乙腈(10mL)中的脱气的混合物中。在45。C下将反应搅拌24小时。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)。有机物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂，得到黄色油，将其用硅胶层析，用0-30%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(0.11g)。'H丽R5(CDC13):1.37(d，3H),3.93(s,3H)'4.00(m'2H),4.63(六重峰,1H),5.10(s，2H)，6.28(t，1H),6.77(t，1H),7.28(t,1H),7.41(m,6H).w/z367(M+H)+.3-"nS)-2-羟基-l-甲基乙基l氧基卜5-「(苯曱基〗氧基l苯曱酸曱酯o将节基溴(1.89g,7.20mmol)加至3-羟基-5-[(lS)-2-羟基-l-曱基乙氧基〗苯甲酸甲酯(1.55g,6.86mmol)在碳酸钾(1.89g，0.014mol)在DMF(16mL)中的混合物中，再将反应在RT下搅拌20小时。加入乙酸乙酯(40mL),混合物用水(40mL)、饱和碳酸氲钠溶液(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，再在真空下除去溶剂，得到红色油，将其用硅胶层析，用0-100%乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，得到需要的化合物(1.7g)。'H薩RS(CDC13):1.30(d,3H)，1.95(m,1H),3,76(ra，2H)，3,92(s，3H)，4.53(m，1H),5.11(s,2H),6.78(t'1H),7.25(m,1H),7.32(m，1H),7.45(m,5H).m/z317(M+H广3-羟基-5-「(1S)-2-羟基-l-甲基乙氧基l苯曱酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>将三曱基甲硅烷基碘化物(115mL,0.79mol)力口至3-羟基-5-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸曱酯(38.01g，0.158mol)在乙腈(500mL)中的溶液中，搅拌24小时。加入曱醇(300mL),将反应搅拌10mm。将10%w/v硫代硫酸钠五水合物水溶液(100mL)加至该混合物中，再搅拌20mm。用饱和石友酸氲钠水溶液将反应混合物中和，在真空下除去有^/L溶剂，产物萃取至乙酸乙酯(4xl00mL)中。将合并的有机层干燥(MgS04)，过滤，在真空下除去溶剂。将粗物质从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(16.8g)。'H画R5(d6-DMSO):U8(d,3H)，3.40-3,55(m,2H),3.80(s,3H),4.35(sex,1H),4.80(t,1H)'6.57(m,1H),6.卯(m'2H),9.75(s,1H).m/z304(M+H)+3-羟基-5-「ns)-2-曱氧基-n-甲基乙基)氧基i苯甲酸曱酯OH将3-[(lS)-2-甲氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-U苯甲基]氧基)苯甲酸甲酯(50.0g，0.152mmol)溶解于THF:乙醇混合物(600mL)中，再将该烧瓶抽真空，充氮气(3次)。加入10。/Q钯披碳(5.0g),将烧瓶再次抽真空，最后充氢气。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时直至完成。将反应混合物抽真空，充氮气(3次)。滤出结晶，再将滤液在真空下浓缩，得到需要的化合物(36.7g)。^NMRS(d(i-DMSO):1.2(d,3H),3.25(s'3H),3.44(m，2H)，3.82(s，3H),4.55(m，1H),6.6(s,1H),6.9(s,1H),6.95(s,1H)'9.8(s,1H).3-[(lS)-2-曱氧基-(l-甲基乙基)氧基]-5-([苯甲基]氧基)苯曱酸甲酯的制备4葛述如前。生物学试验可用下面的方式试验式(I)化合物的生物效应。(l)酶活性重组人胰脏GLK的酶活性可通过孵育GLK、ATP和葡萄糖来测定。产物形成速率可通过将测定与G-6-P脱氬酶、NADP/NADPH系统偶联，然后检测在340nm处的吸光度随时间的线性增加来确定(Matschinskyetal1993)。可用该测定方法在GLKRP存在下或没有GLKRP存在下评^介化合物对GLK活化作用，如在Brocklehurstetal(Diabetes2004,53,535-541)中所描述。重组GLK和GLKRP的产生采用SambrookJ,FritschEF&MamatisT,1989所述确定的技术，通过PCR分别从人胰脏和肝脏mRNA来获得人GLK和GLKRPcDNA。根据Tanizawaetal1991和Bonthron,D.T.etal1994(后来在Warner,J.P.1995中校正)显示的GLK和GLKRPcDNA序列来设计PCR引物。采用pBluescriptII,(Shortetal1998)将GLK和GLKRPcDNA克隆到大肠杆菌(E.coli)中，pBluescriptII是一种类似于Yamsch-PerronCetal(1985)使用的重组克隆载体系统，包含基于colEI的复制子，该复制子带有含多个独特限制性酶切位点的多接头DNA片段(侧翼是bacteri叩hageT3和T7启动子序列)；丝状噬菌体复制起始起点和氨千西林抗药性标记基因。脊必大肠杆菌转化通常通过电穿孔进4于。将400mL菌4朱DH5a或BL21(DE3)的培养物在L-肉汤培养基(broth)中培育至OD600为0.5,以2000g离心收获。将该细胞用水冷的去离子水洗涤两次，再悬浮于lmL10%甘油中，在-70。C下等々分保存。用MilliporeVseriesTM膜((0.0025mm)孔径)对连接混合物(Ligationmixes)进行脱盐。将40ml细月包与lmL连4妻混合物或质粒DNA在冰上在0.2cm电穿孔透明试管中孵育10分钟，然后用GenePulserTM仪(BioRad)在0.5kVcm—,250mF脉冲。转化体在补充有10mg/mL四环素或100mg/mL氨千西林的L-琼脂上选择。GLK从E.coliBL21细胞中的pTB375NBSE载体表达，产生包含紧邻N-端蛋氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者，另一合适的载体为pET21(+)DNA，Novagen,批号697703。6-His标记用于在装有购自Qiagen(批号30250)镍-次氨基三乙酸琼脂糖的柱子上纯化重组蛋白。GLKRP从E.coliBL21细胞中的pFLAGCTC(IBIKodak)载体表达，产生包含C-末端FLAG标记的重组蛋白。该蛋白最初用DEAESepharose离子交换纯化，接着利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich(批号A1205)的M2抗-FLAG免疫亲和性柱上进行最后的纯化。(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)口服葡萄糖耐量试验用清醒Zucker肥胖fa/fa大鼠(年龄12-13周更大)进行，实验前喂饲高脂肪饮食(45。/okcal脂肪)至少两周。试-验前动物禁食两小时。在口服2g/kg体重剂量的葡萄糖溶液前120分钟口月良给予受试化合物或赋形剂。在月l用葡萄糖之前和之后的不同时间点(时程60分钟)釆集尾部血样，用Accucheck血糖测定4义才全测血糖水平。得出血糖水平时间曲线，计算120分钟的曲线下面积(AUC)(服用葡萄糖的时间为零时间)。采用赋形剂对照组的AUC作为对照(即百分之零)来确定葡萄糖清除降低的百分率。本发明化合物对活化葡萄糖激酶活性，其通常EC5Q低于约500nM。例如，实施例1具有88nm的EC50,并且OGTT的50%的活性为10mg/kg。参考n1Printz,R-L"MagnusoAM.A.andGranner,D.K.(1993)AnnualReviewofNutrition13，463-962DeFronzo,R.A.(1988)Diabetes37,6(57-873Froguel'P.,Zouali,H.,Vionnet,N.,Velho,G.,Vaxillaire,M.,Sun,F.,Lesage,S.,Stoffel,M,，Takeda,J.andPassa,P.(1993)NewEnglandJournalofMedicine328,697-7024Bell,G.I.,Pilkis,S.J.,Weber,I.T.andPolonsky,K.S.(1996)AnnualReviewofPhysiology58,171-865Velho,G.,Petersen,K.F.,Perseghin，G.，Hwang,J.H.，Rothman,D.L.,Pueyo,M.E.,Cline,G,W,,Froguel，P.andShulman,G,I.(1996)JournalofClinicalInvestigation98，1755-616Christesen，H.B.'Jacobsen,B.B.,Odili,S.,Buettger,C.，Cuesta-Munoz,A.,Hansen,T.,Brusgaard,.K.,MassaO.,Magnuson,M.A.，Shiota,C.,Matschinsky,F.M.andBarbetti,F.(2002)Diabetes51,1240-66aGloyn,A丄.，Noordam，K.,Willerasen,M.A.A.P.，Ellard，S"Lam,W.W.K.，Campbell,I.W.,Midgley,P"Shiota，C"Buettger,C"Magnuson,M.A.,Matschinsky,F.M.，andHattersley，A.T.;Diabetes52:2433-24407Glaser，B.,Kesavan,P.，Heyman,M.,Davis,E.，Cuesta,A-，Buchs,A.,Stanley,C.A.,Thornton'P,S.'Permutt,M.A.,Matschinsky,F.M.andHerold,K.C.(1998)NewEnglandJournalofMedicine338,226-308Caro'J.F.,Triester,S.,Patel，V.K.,Tapscott,E.B.,Frazier，N.L.andDohm，G.L,(1995)Hormone&MetabolicResearch27,19-229Desai,U.J"Slosberg，E.D.,Boettcher,B.R.,CapiatS.L.,Fanelli,B.,Stephai^Z.,Gunther'V.J"Kaleko，M.andConnelly,S.(2001)Diabetes50，2287-9510Shiota'M.,Postic,C"Fujimoto,Y.,Jetton,T.L.,Dixon,K.,Pan,D.,Grimsby,J"Grippo,J.F.,Magnuson,M.A.andCherringtoiijA.D.(2001)Diabetes50，622-911Ferre,T.,Pujol,A"Riu，E,，Bosch，F.andValera，A.(1996)ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica93,7225-3012Seoane,J.，Barbera，A.,Telemaque-Potts,S.,Newgard,C.B.andGuinovart，J.J.(1999)JournalofBiologicalChemistry274,31833-813Moore,M.C.，Davis,S,N,,Mann,S.L.andCherrington,A.D.(2001)DiabetesCare24，1S82-714Alvarez,E.,Roncero,I.,Chowen'J.A"Vazquez,P.andBkzquez,E,(2002)JournalofNeurochemistiy80,45-5315Lynch,R.M.,Tompkins,L.S.,Brooks,H.L.,Dunn-Meynell,A.A.andLevin,B.E.(2000)Diabetes49,693-70016Roncero,I.,Alvarez,E.,Vazquez,P,andBlazquez,E,(2000)JournalofNeurochemistiy74,1848-5717Yang,X,J.,Kow,L.M.,Funabashi,T.andMobbs,C.V.(1999)Diabetes48,1763-177218SchuARC.,Huypens,P.,Heiraberg,H.andPipeleers,D.G.(2001)Diabetes50，1-1119LevinsB.E.(2001)InternationalJournalofObesity25,supplement5,S68-S72.20Alvarez,E.,Roncero,L，Chowen,J.A.,Thorens，B.andBlazquez,E.(1996)JournalofNeurochemistry66,920-721Mobbs,C.V.,Kow,L.M.andYang,X.J.(2001)AmericanJournalofPhysiology-Endocrinology&Metabolism281,E649-5422Levin,B.E.,Dunn-Meynell,A.A.andRouth,V.H.(1999)AmericanJournalofPhysiology276,R1223-3123Spanswick,D.,Smith,M.A.,Groppi,V.E.,Logan，S.D.肌dAshford,M.L.(1997)Nature3卯，521-524Spanswick,D,，Smith,M.A"Mirshamsi,S"Routh，V.H.andAshford,M.L.(2000)NatureNeuroscience3,757-825Levin,B,E.andDunn-Meynell,A.A.(1997)BrainResearch776,146-5326Levin,B.E.，Govek,E.K.andDunn-Meynell,A.A.(1998)BrainResearch808,317-927Levin,B.E.,Brown,K,L.andDunn-Meynell,A.A.(1996)BrainResearch739,293-30028Rowe，I.C.,Boden,P.R.andAshford,M.L.(1996)JournalofPhysiology497,365-7729Fujimoto,K.,Sakata,T.,Arase,K.,Kurata,K.,Okabe，Y.andShiraishi,T.(1985)LifeSciences37，2475-8230Kurata,K.，Fujimoto,K.andSakata,T.(1989)Metabolism:Clinical&Experimental38,46-5131Kurata^K.，Fujimoto,K"Sakata'T.,Etou,H.andFukagawa,K.(1986)Physiology&Behavior37>615-2032JettonT丄,，LiangY.,PettepherC.C.,ZimmermanE.C.,CoxF.G.,HorvathK.,MatschinskyF.M.,andMagmisonM.A.,J,Biol.Chem.，Feb1994;269:3641-365433ReimannF.andGribbleRM.，Diabetes200251:2757-276334CheungA.T.,DayanandanB.,LewisJ，T.，KorbuttG.S.,RajotteR.V.，Bryer-AshM.,Boyl旭M.O.,WolfeM.M.,KiefferT,J,，Sde/jce,Vol290，Issue5498,1959-1962,8December2000权利要求1、式(I)化合物或其盐其中R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；HET-1是5-或6-元的C-连接的杂芳环，该杂芳环含有2-位氮原子和任选1或2个独立地选自O、N和S的其它环杂原子；该环任选在任一氮原子上被选自R7的取代基取代和/或在任一可用碳原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代；HET-2是杂环系统，其包含环A(其与结合醚氧连接)和与环A稠合的环B；其中环A是5-或6-元杂芳环，并且环A任选被选自R4的取代基取代；环B是苯基或者环B是5-7元杂环，含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子(条件是在该环中没有O-O、S-O或S-S键)，其中任一环碳或硫原子可任选被氧化，并且环B任选在任一氮原子上被选自R2的取代基取代和/或在任一可用碳原子上被1或2个独立地选自R3的取代基取代；R2选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苄基、(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；R3选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氟和氯；当R4是碳上的取代基时，其选自氟和氯；当R4是氮上的取代基时，其选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苄基、(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；R7独立地选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；p(在各情况下独立地)是0、1或2。2、权利要求1所述式(I)化合物或其盐，其中W是下式X:(X)其中RX选自甲基、乙基、三氟曱基、乙炔基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、氟曱氧基曱基、二氟甲氧基曱基和三氟甲氧基曱基。3.权利要求1或2所述式(I)化合物或其盐，其中W是1-羟基丙-2-基(即在权利要求2的名称中，Rx是羟基甲基)。4.权利要求l、2或3所述式(I)化合物或其盐，其中HET-1是5-元环。5.权利要求13任一项所述式(I)化合物或其盐，其中HET-1是N-曱基吡唑基或曱基吡。秦基。6.前述4又利要求任一项所述式(I)化合物或其盐，其中HET-2选自式A至F，其中各Ra独立地是氢或者是选自权利要求1定义的R2,各Rh独立地是氲或者是选自权利要求1定义的R3,各R"独立地是氢或者是选自权利要求1定义的R4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>7、权利要求6所述化合物或其盐，其中各R^是氢或甲基，各R31是氢或甲基，以及各R"是氢、氯或氟。8、前述权利要求任一项所述式(I)化合物或其盐，其中HET-2选自如下式G至P:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9、权利要求1所述式(I)化合物或其盐，其为以下任意一个或多个3-(l,3-苯并噻唑-2-基氧基)-5-U(lS)-2-羟基-l-甲基乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(4-曱基-5-氧代-2,3,4,5-四氪吡啶并[3,2-f][l，4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(7-氟-4-曱基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3，2-f][l，4]氧氮杂-8-基)氧基]-5-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-[(7-氟-4-曱基-5-氧代-2,3,4,5-四氲吡啶并[3,2-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-5-([(lS)-l-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-。比唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(l-曱基乙基)氧基]-5-[(4-甲基-5-氧代-2,3，4,5-四氢吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；3-{[(1S)-1-曱基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)-5-[(4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]苯曱酰胺；和3陽[(l-甲基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(4-氧代-5,6,7,8-四氳-4!1-[1,3]噻唑并[5,4-0|氮杂-2-基)氧基]苯甲酰胺；和/或3-([(lS)-l-甲基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-5-[(4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢口比啶并[3,4-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)苯曱酰胺；3-[(2,3-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,4-e][l,3]魂、嗪-7-基)氧基]-5-([(lS)-l-曱基-2-(甲基氧基)乙基]氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(7,7-二曱基-4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]-5-([(lS)-l-甲基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(l-曱基乙基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(5,7,7-三曱基-4-氧代-5，6,7,8-四氢-4!1-[1,3]噻唑并[5,4-0]氮杂-2-基)氧基]苯甲酰胺；3-{[(lS)-l-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-5-[(5,7,7-三甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(5-甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氲-4H-[1，3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([(lS)-l-甲基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-5-[(5-曱基-4-氧代-5,6,7,8-四氪-4H-[l,3]噻唑并[5,4-c]氮杂-2-基)氧基]-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-([(lS)-l-曱基-2-(曱基氧基)乙基]氧基)-5-[(4-曱基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[2,3-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-0曱基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；N-(l-甲基-lH-p比唑-3-基)-3-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-[(5,7,7-三曱基-4-氧代-5,6,7,8-四氢-411-[1,3]噻唑并[5,4-0|氮杂-2-基)氧基]苯甲酰胺；3-({(lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基}氧基)-5-[(4-曱基-5-氧代画2,3,4，5-四氲吡啶并[3.4-f][l,4]氧氮杂-8-基)氧基]-N-(l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；或它们的盐。10、一种药物组合物，其包含权利要求19任一项的化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体。11、用作药物的权利要求19任一项的化合物或其可药用盐。12、权利要求19任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗通过GLK介导的疾病的药物中的应用。13、权利要求19任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的应用。14、治疗GLK介导的疾病的方法，该方法通过向需要该治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求19任一项的式(I)化合物或其可药用盐。15、权利要求14所述的方法，其中所述的GLK介导的疾病是2型糖尿病。16、用作治疗通过GLK介导的疾病的药物的权利要求19任一项的化合物或其可药用盐。17、权利要求16的化合物，其中所述通过GLK介导的疾病是2型糖尿病。18、制备权利要求19任一项所述式(I)化合物的方法，其包括方法a)至e)(其中除非另有说明，所述变量如权利要求1中对式(I)化合物的定义)(a)将式(III)的酸或其活化衍生物与式(IV)化合物反应，其中R/是如上文定义或其受保护的形式；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或(b)将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应,(V)(VI)其中Xi为离去基团，且乂2为羟基，或Xi为羟基且xZ为离去基团，并且其中W是如上文定义或其受保护的形式；过程(b)还可用其中P1为如下文描述的保护基团的式(VII)的中间体酯，然后通过酯水解和酰胺化来完成；(V)(VII)或(c)将式(vm)化合物与式(ix)化合物反应，X4(VIII)(IX)其中xs为离去基团或有机金属试剂且乂4为羟基，或f为羟基且X4为离去基团或有机金属试剂，并且其中W是如上文定义或其受保护的形式；过程(c)还可用式(X)的中间体酯，然后通过酯水解和酰胺化来完成；(VIII)(X)或(d)将式(xi)化合物与式(xn)化合物反应，(XI)卿;其中乂5为离去基团；并且其中W是如上文定义或其受保护的形式；或者e)将式(XIII)化合物环化成式(I)化合物其中yi和Y"为连接至环A邻近原子的0-4个原子连接基，其中各连接基原子独立地选自C、N、S或O(其中任意的C或S可任选被氧化，并且任意的原子可任选被取代，条件是其不被四元化且无s-s或o-o键)，乂6可为任意的亲核种类并且x"为离去基团，或者反之亦然，并且其中W是如上文定义或其受保护的形式；方法(e)还可用式(XIV)的中间体酯，然后通过酯水解和酰胺化来完成；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>然后，如果需要0将式(i)化合物转化为另一式①化合物;ii)除去任何保护基团；和/或iii)形成其盐。全文摘要式(I)化合物，其中R<sup>1</sup>、HET-1和HET-2及其盐描述于说明书，它们是葡萄糖激酶(GLK)活性剂，并且因此可用于治疗例如2型糖尿病。还公开了式(I)化合物的制备方法。文档编号C07D417/00GK101218236SQ200680025070公开日2008年7月9日申请日期2006年7月3日优先权日2005年7月9日发明者D·麦克克雷彻,K·G·皮克,M·J·沃林申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司