专利名称：：作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的环烷基吡咯酮类的制作方法作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的环烷基吡咯酮类发明领域本发明涉及一些新颖的化合物，制备其化合物、组合物、中间体和衍生物的方法，以及治疗代谢障碍的方法。更具体地，本发明化合物是可用于治疗、改善或抑制代谢障碍如糖尿病和肥胖症发病的葡萄糖激酶调节剂。
背景技术：
：糖尿病是影响动物糖类、脂肪和蛋白质代谢的慢性障碍。I型糖尿病，其包括全部糖尿病病例的约10%,以前称为胰岛素依赖性糖尿病("IDDM")或青少年发病型糖尿病。此疾病的特征是胰腺(3细胞逐渐丧失胰島素分泌功能。此特征还具有非原发性的或"继发性的"糖尿病，该糖尿病起源于胰A泉疾病。I型糖尿病与以下临床体征或症状相关持续高的血浆葡萄糖浓度或或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发症例如视网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心肌梗塞。II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或"NIDDM")是一种代谢障碍，其与葡萄糖代谢失调和胰岛素敏感度受损有关。II型糖尿病通常发生于成人期并且与身体不能利用或产生足够的胰岛素有关。除了靶组织中观察到的胰岛素耐受，患有晚期II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素不敏感性——也就是说对于给定的血浆葡萄糖浓度患者具有比预期更高的胰岛素水平。II型糖尿病的特征是以下临床体征或症状持续高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发症例如视网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心肌梗塞。肥胖症正迅速成为发达国家和发展中国家的某些区域的主要的健康危机。已有证据表明，成人和儿童肥胖症的发病率正以令人震惊的速度增长。在发达世界，1999年估计表明肥胖成人的数量约88百万，并且以每年2.8%的速度增长(DecisionResourcesReport(2000),Mosaic/Obesitv20:1-126)。据认为肥胖症引起或加剧了许多健康并发症和社会问题例如冠心病、中风、阻塞性睡眠呼吸暂停、痛风、高脂血症、骨关节炎、生育力降低和心理社会功能受损。肥胖症是自我控制缺乏的结果这种广泛持有的观点正在緩緩改变。医生开始将肥胖症理解为由不同的复杂信息引起的一系列病况，所述信息涉及饥饿、饱感和能量消耗决定子的信号。目前认为，例如特定的环境信号、文化规范、和遗传倾向的因素均会造成产生体重过高。肥胖症治疗的两个主要目标包括最适合的体重减轻，接着是适当的体重维持，并以减少发病率和死亡率为最终目标。体重降^氐5-10%显示产生以下方面的临床上的重要改善血压、胆固醇和血糖水平。全科医生通过列举治疗肥胖症中存在的三个顾虑。这些顾虑包括1)现有治疗的有限效果，2)差的副反应模式，和3)高额疗费用所致的不顺从。尽管肥胖症研究者在理解肥胖症的基本成因方面已取得了巨大进展，但在治疗研究中仍有许多工作需要做1)增加疗效，2)更好的安全性模式，3)更低的费用，和4)改善的患者顺从性。在美国有许多产品已被批准用于治疗肥胖症，例如厌食药右芬氟拉明(d-FF或REDUX)和芬氟拉明，两者均为5-HT再吸收抑制剂；以及减肥药西布曲明(MERIDIA)，一种血清素和去曱肾上腺素吸收抑制剂。然而，右芬氟拉明和芬氟拉明已撤市，其根据是这些药物当用于加神经元外去甲肾上腺素)组合时会导致包括肺动脉高血压症和瓣膜性心月生病的病况(Connolly,H.M,Crary,J.M.，McGoon,M.D.etal.valvularheartdiseaseassociatedwithfenfluramine-phentermine.N.Engl.J.Med.(1997)337:581-588)。另一方面，降4氐食名欠的西布曲明仅用于一'J、部分适合的肥胖患者，原因是据认为减肥药是不安全的。因此，被批准用于治疗数百万人所患障碍的药物只是适度的成功，原因是它们的公认的缺陷。葡萄糖激酶("GK"或"GLK")是一种限速酶，其在葡萄糖代谢的第一步催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸酯。其在胰脏细胞和肝细胞中表达，已知这两种细胞在全身血糖内稳态中均发挥关键作用。本发明化合物作为葡萄糖激酶调节剂。升高对葡萄糖的酶亲和力(Km)及其速度(Vmax)的调节剂会增加两种细胞类型中葡萄糖代谢的通量。由于胰腺酶萄糖激酶调节是与增加胰岛素分泌相结合的，调节剂将可用于治疗糖尿病例如II型糖尿病。仍然需要新的葡萄糖激酶调节剂。还需要可用于治疗包括但不限于代谢障碍例如糖尿病和肥胖症的病况的葡萄糖激酶调节剂。发明概述在许多实施方案中，本发明提供了新类型的可用作例如葡萄糖激酶调节剂的化合物，制备这些化合物的方法，含有一种或多种这些化合物的药物组合物，制备含有一种或多种这些化合物的药物组合物的方法，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与葡萄糖激酶有关的疾病的方法本发明一方面的特征是式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X是任选取代的d—4亚烷基；Y是O、S、CH2、或N(H);R,是H或者d-6烷基，其任选被任选取代的芳基基、或任选取代的杂环基取代；A是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环;、任选取代的杂芳l的环碳原子连接到N(1),所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1),并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代任选取代的Cw烷基、任选取代的(:2-4烯基、卣素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-S03H、-C(O)OH、-0(0)0-0:1-4烷基、-OR4、-SR4、-C(O)R4、國N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中R4和Rs独立地选自H、C"烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；以及n是1或2;或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。本发明另一方面特征为药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体。本发明的一个实施方案是在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。特别地，本发明实施方案提供了在需要的受试者中治疗、预防或改善选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的其它药物抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序。在一个实施方案中，所述的其它药物是葡萄糖激酶调节剂。本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的其它药物抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。在一个实施方案中所述其它药物也是葡萄糖激酶调节剂。本发明进一步的实施方案提供了制备药物组合物的方法，包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。本发明的另一个实施方案是治疗或改善葡萄糖激酶介导的疾病的方法，所述疾病例如糖尿病((包括4旦不限于IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低))、肥胖症和X综合症(或代谢综合症)。本发明进一步的实施方案是治疗或改善糖尿病、肥胖症和/或X综合症相关的综合症或并发症的方法，所述综合症或并发症包括但不限于高血糖症、血糖水平升高和胰岛素耐受。本发明的其它实施方案和益处根据以下详细讨论、实施例和权利要求将变得明显。发明详述本发明涉及新型的葡萄糖激酶调节剂及其组合物，以用于治疗或预防例如糖尿病、月巴胖症、和其相关症状和并发症的病况。本发明一方面的特征是式(I)化合物^巾X是任选取代的d-4亚烷基；Y是O、S、CH2、或N(H);Ri是H或者d—6烷基，其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代；A是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1),并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代任选取代的Cw烷基、任选取代的C2—4烯基、卣素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-S03H、-C(O)OH、画C(0)0-C!—4烷基、-〇R4、■SR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)隱N(R4)(R5)、陽S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中R4和R5独立地选自H、C^烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；以及n是1或2;或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Ri是Cw烷基，其任选地被任选取代的Qs-或Cur芳基或者任选取代的d-s杂芳基取代；A是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1),所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1),并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-2个选自S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代任选取代的Cw烷基、任选取代的C2—4烯基、卣素、-CN、任选取代的C6-u)芳基、-C(0)OH、-C(O)0-Cw烷基、-OR4、-C(O)R4、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、d—6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；X是未取代的Cw亚烷基；Y是O或S;以及n是2;或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中&是d—6烷基其被任选取代的芳基取代。更特别地，Ri是被苯基或C5—8杂芳基取代的甲基，所述苯基或C5—6杂芳基任选地被OH、卣素、烷氧基、或-N02取代。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中A是具有l-2个氮原子的杂芳基。特別地，本发明特征为式(I)化合物，其中B是选自以下的任选取代的杂芳基:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>。更特别地，一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式。具体地，本发明的实施方案是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>。特别地，A被0-2个选自以下的成员取代卣素、Cw烷基、取代的d-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)R4、-C(0)O-C]一4烷基、-C(〇)-N(R4)(R5)、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中114和Rs定义如上文。特别地，A一皮0-2个选自以下的成员取代F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(0)OH、-C(O)-CH3、-CH2-0-CH2-0-CH3、未取代的苯基、卣素取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)0-CH3、-C(O)〇-CH2-CH3、-C(O)-NH2、和隱S(O)2-NH2。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中X是未取代的d—3亚烷基。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是S。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是N(H)。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是O。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中n是2。更特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中取代，所述的任选地被F、OH、-CH3、-0-CH3、-N02、-O-CH(CH3)2、和-C(〇)-NHa取代；A是选自以下的任选取代的成员X是亚甲基。特别地，A被0-2个选自以下的成员取代卣素、d—4烷基、取代的Q—4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)R4、-C(O)-N(R4)(R5)、-C(O)O-d.4烷基、和-S(O)2-N(R4)(R5),其中R4和R5定义如上文。更特别地，A被0-2个选自以下的成员取代-CH3、-C(O)OH、-C(O)0-CH3、和-C(O)-NH2。一方面，本发明特征为式(I)化合物，其选自6-{2-[2-(4-甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氲-11^异p引咮-l-基硫烷基]-乙酰基}-烟酸甲酯；6-{2画[2-(3,4匿二甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7隱六氬-11^-异吲哚-1隱基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸甲酯；6画{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2，3,4,5，6,7-六氲-1^异吲咮-1匿基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸2-(2-苯并[1)]噻吩-6-基曱基-3-氧代-2,3,4，5，6，7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺6-{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基卜烟酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-1}1-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基)-烟酰胺。本发明另一方面特征为药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体。在本发明的另一方面，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂以治疗改善和/或预防葡萄糖激酶介导的病况。在本发明药物组合物的一个实施方案中，至少一种式(I)化合物选自6-{2画[2画(4-甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5，6，7-六氢-11-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰基}-烟酸曱酯；146陽{2-[2-(3,4-二甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氲-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸甲酯；6-{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸2-(2-苯并[1>]噻吩-6-基曱基-3-氧代-2,3,4,5，6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基)-^吡啶-2-基-乙酰胺6画{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3,4,5，6,7-六氲-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氪-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酰胺。在本发明的另一实施方案中，公开了在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的实施方案包括在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶调节剂介导的选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明进一步的实施方案是在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶调节剂介导的选自以下的病况的方法IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、肥胖症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的一个实施方案是治疗糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的方法。此外，葡萄糖激酶调节剂可以与不同于葡萄糖激酶调节剂的第二药物联合施用；此第二药物可以是，例如，抗糖尿病药、降脂药、降血压药、直接凝血酶抑制剂(DTI)、和抗血栓药(例如，阿司匹林、肝素类、糖蛋白IIb-nia抑制剂、或Xa因子抑制剂)。特别地，本发明实施方案提供了在需要的受试者中治疗或改善选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物第二葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、和降血压药，所述的施用是以任意的顺序。在一个实施方案中，所述另外的药物是第二葡萄糖激酶调节剂。在进一步的实施方案中，所述另外的药物是抗糖尿病药。在另一实施方案中，所述另外的药物是降脂药。在再另一实施方案中，所述另外的药物是抗血栓药。在还另一实施方案中，所述另外的药物是降血压药。本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶调节剂介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中抑制选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的化合物葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。本发明进一步的实施方案是在需要的受试者中抑制选自以下的病况发病的方法糖尿病例如IDDM和NIDDM、高血糖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖、和胰岛素耐受，包括向所述受试者施用预防有效量的至少一种式(I)化合物。在一个实施方案中，所述另外的药物是第二葡萄糖激酶调节剂。在进一步的实施方案中，所述另外的药物是抗糖尿病药。在另一实施方案中，所述另外的药物是降脂药。在再另一实施方案中，所述另外的药物是抗血栓药。在还另一实施方案中，所述另外的药物是降血压药。本发明进一步的实施方案提供了制备药物组合物的方法，包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。在本发明进一步的实施方案中，在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。在本发明进一步的实施方案中，在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。本发明进一步描述如下。A)术语除非另有说明，用于本文的"烷基"，不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指饱和的或不饱和的，分支、直链或环状单价烃基，其通过从母体烷的单个碳原子中除去一个氬原子得到。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基类例如乙烷基；丙基类例如丙-l-基、丙-2-基、环丙-i-基；丁基类例如丁-l-基、丁-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-l-基等。在优选的实施方案中，所述烷基是Cw烷基，Cw是特别优选的。"烷氧基，，基团氧醚类，其从前述直链、分支或环状链烷基形成。在一些实施方案中，所述烷基或烷氧基独立地被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代氧代、氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卣素(F、Cl、Br、或I)。术语"烯基"是指不饱和的具有至少一个碳-碳双键的分支、直链或环状烂基，其通过从母体烯的单个碳原子中除去一个氢原子得到。该基团在双键周围可以是顺式或反式构型。典型的烯基基团包括，但不限于，乙烯基；丙烯基类例如丙-l陽烯誦l-基、丙隱l-烯匿2陽基、丙-2画烯-l-基、丙醫2画烯-2-基、环丙-l-烯-l-基；环丙-2-烯-l-基;丁烯基类例如丁-l-烯-l-基、丁陽1-烯_2画基、2-曱基-丙-l-烯-l隱基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁隱2-烯隱2-基、丁-l,3-二烯-l-基、丁-l,3-二烯-2-基、环丁-l-烯-l-基、环丁画l-辨_3_基、环丁-l,3-二烯-l-基等；等等。在一些实施方案中，所述烯基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卣素。术语"炔基，，是指不饱和的具有至少一个碳-碳三键的分支、直链或环状烃基，其通过从母体炔的单个碳原子中除去一个氲原子得到。典型的炔基基团包括，但不限于，乙炔基；丙炔基类例如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔小基等；丁炔基类例如丁-l-炔-l-基、丁-i-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等等。在一些实施方案中，所述炔基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素。术语"亚烷基"是指直线的、分支的或环状的烷基双自由基，或者直线的或分支的烯基双自由基，或者直线的或分支的炔基双自由基，所述的原子价位于两个末端。"亚烷基"任选被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代Cw烷基和卣素(F、Cl、Br、或I)。术语"环烷基"，如用于本文的，是指稳定的、饱和的或部分饱和的单环或二环的环系统，其含有3至8个环碳，并且优选5至7个环碳。这些环状烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，所述环烷基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代氨基、羧基、硝基、羟基、和卤素。术语"氧代"不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指接到碳或辟u原子的0=。例如，酞酰亚胺和糖精是具有氧代取代基的实例。术语"芳基"，如用于本文的，是指由碳原子组成的包括稳定的6-元单环的、或10-元二环的或14-元三环的芳族环系统的芳族基团。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基或萘基。在一些实施方案中，"芳基"被取代。例如，"芳基"可以被，例如，任选取代的以下基团取代Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、卤素、硝基、羟基、乙炔基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-S03H、-C(O)OH、-C(O)0-Cw烷基、-C(0)NR'R"、-SR,、-OR，、隱C(0)R，、-N(R，)(R")、画S(0)2-R，、和-S(0)2-N(R，)(R"),其中R，和R"独立地选自H、C^烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。术语"杂芳基"是指一价杂芳族基团，其通过从母体杂芳族环系统的单个原子除去一个氢原子得到。典型的杂芳基包括单环或二环的系统，其中的一个或两个环为杂芳族的。杂芳族环可以含有1-4个选自O、N和S的杂原子。实例包括但不限于，从以下得到的基团咔唑、咪唑、W哇、巧l咪、口引。秦、异卩引咮、异喹啉、异噻唑、异《唑、萘啶、嚅二唑、伊恶哇、噤呤、p比口秦、p比峻、口达漆、口比咬、嘧口定、口比略、化匕咯烷(pyrrolizine)、会哇淋、p套。秦、p奎嗜淋、四哇、p塞二峻、p塞嗤、咕口屯等。在一些实施方案中，"杂芳基，，被取代。例如，"杂芳基，，可以被，例如，任选取代的以下基团取代Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、卤素、硝基、羟基、乙炔基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-S03H、-C(O)OH、-C(0)0隱d-4烷基、-C(0)NR,R，，-OR，、-SR，-C(O)R，、-N(R，)(R，，)、-S(O)2-R，、和-S(0)2-N(R，)(R，，)，其中R，和R"独立地选自H、Cw-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。术语"杂环基"或"杂环"是3-至8-元饱和的或部分饱和的单或稠合环系统，其由碳原子和1至6个选自O、N和S的杂原子组成。所述杂环基可以连接于任何杂原子或碳原子，致使形成稳定的结构。杂环基基团的实例包括，但不限于，2-咪唑啉、咪唑烷；吗啉、嗜唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、他咯烷、吡咬酮、嘧咬酮、哌。秦、哌咬、二氢吲哚、四氢吹喃、2-p比咯啉、3-吡咯啉、2-咪峻淋、2-p比唑啉、吲咮满酮。"杂环基"可以是部分饱和的环，例如2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、口引咮满酮。如式(I)所示通过双键连接到环氮的环碳原子连接到N(l)的"杂环基，，可包括，但不限于4,5-二氲噻唑、3-准吲哚酮、和嘧啶酮。在一些实施方案中，"杂环基"或"杂环"独立地;故取代。例如，"杂环基"或"杂环，，可以被，例如，任选取代的以下基团取代Cw烷基、02-6烯基、C2—6炔基、卤素、硝基、羟基、乙炔基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-S03H、-C(O)OH、-C(O)O-C"烷基、C(O)NR，R"、-OR'、画SR，、-C(O)R，、-N(R，)(R")、-S(〇)2-R，、和-S(0)2-N(R，)(R"),其中R，和R"独立地选自H、d—6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。术语，，取代的，，是指一个基团，在其中一个或多个氲原子各自独立地被相同或不同的取代基取代。提及取代基，术语"独立地"表示当一个以上的这种取代基是可能的时，这些取代基可以相互相同或不同。术语"组合物"欲指包括一种产品，其中包含特定量的特定组分；以及任何产品，其直接或间接地从特定量的特定组分的组合得到。术语"受试者"如用于本文的，是指动物，优选哺乳动物，最优选人，他是治疗、观察或试验的对象。可以预期，在分子特定位置的任何取代基或变量的定义不依赖于此分子其它位置的定义。应当理解，在本发明化合物上的取代基和取代型式可以通过本领域技术人员选择，得到化学上稳定并且通过本领域技术人员以及本文所述方法容易合成的化合物。术语"变构调节剂"如用于本文的，是指一种分子，其通过结合到蛋白质上远离催化位点的位置，使葡萄糖激酶蛋白的构象或形式稳定。这一作用可通过蛋白质催化性质的改变来证实。根据实验，对于在所述调节剂存在下经葡萄糖激酶的葡萄糖磚酸化，该作用可以通过测定活化的程度、或通过推算Km或V目x观测。或者，变构调节剂的作用可以通过葡萄糖激酶在细胞系统或动物中对调节机制的稳定化来证实。糖尿病、月巴胖症、以及相关综合症或并发病包括例如以下的病况IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。IGT和IFG还称为"糖尿病前期"。对于所公开的药物组合物或所公开的药物联合，不论是否配制在同一组合中，对于确定治疗和预防目的的有效剂量而言，其方法是本领域已知的。对于治疗性的目的，术语"治疗有效量"如用于本文的，表示各活性化合物或药物单独或组合的量，该量在由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生研究的组织系统、动物或人中引发生物或医学应答，该应答包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻。对于预防性的目的(即，抑制障碍的发病或发展)，术语"治疗有效量"是指各活性化合物或药物单独或组合的量，该量在受试者中治疗或抑制由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所研究的障碍的发病或发展。这样，本发明提供了两种或多种药物的组合，其中，例如，(a)各药物是以独立地治疗或预防有效量施用；(b)在该组合中至少一种药物是以这样的量施用，即如果单独施用则为亚-治疗性或亚-预防性的，但在与本发明的第二种或另外的药物组合施用时是治疗性或预防性的；或者(c)两种(或多种)药物是以这样的量施用，即如果单独施用则为亚-治疗性或亚-预防性的，但在一起施用时则是治疗性或预防性的。术语"可药用盐，，是指非毒性的可药用盐(参见InternationalJ.Pharm.，1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.,1997(Jan),66,1,1)。当然，本领域技术人员公知的其它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。代表性的有机或无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氲碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、曱磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括，但不限于，碱式或阳离子的盐，例如千星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(ethylenediamine)、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钓、锂、4美、钾、钠和锌。术语"保护基团"是指本领域已知的那些部分，其用于掩蔽官能基团；保护基团可以在后续的合成转化期间被除去，或通过代谢性的或其它体内处理条件而被除去。在制备本发明化合物的任何过程中，可以必要的和/或需要的保护在任何关注的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规的例如以下所述的那些保护基团的方式实现ProtectiveGroupsmOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;禾口T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWiley&Sons,1999。该保护基团可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法除去。B)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>c)合成本发明提供了根据传统有机合成方法以及矩阵(matrix)或组合合成方法来制备所公开的化合物的方法。流程I至IV描述的建议的合成途径。对于本发明给定的化合物，使用这些流程、下文的引导和实施例，本领域技术人员可以开发出类似的或相似的方法。这些方法是合成流程的典型，但是不应理解为限制本发明。本发明包括本发明化合物范围内的前药。通常，这些前药是所述化合物的官能性衍生物，其在体内容易转变为需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"施用，，应包括用具体公开的化合物或未具体所述的障碍。对于适宜的前药衍生物的选择和制备的常规操作描述于例如"DesignofProdrugs"，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地以对映体存在。当本发明化合物具有两个或多个手性中心时，它们可以另外地以非对映体存在。当制备本发明化合物的操作产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法来分离。这些化合物可以以外消旋形式或以单一对映体或非对映体通过立体选择性合成或通过拆分法来制备。这些化合物可以，例如，通过标准技术一皮拆分成其组分对映体或非对映体，该标准技术例如通过与旋光碱形成盐来形成立体异构对，接着通过分步结晶和游离酸再生。这些化合物也可以通过形成立体异构酯或酰胺、接着色语分离并除去手性助剂来拆分。或者，这些化合物可以使用手性HPLC柱来拆分。应当理解，其所有的立体异构体、外消旋混合物、非对映体、对映体均被包括在本发明范围内。此外，对于这些化合物，一些结晶形式可以以多晶形存在，并且这些也包括在本发明范围内。此外，一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这些溶剂合物也包括在本发明范围内。所述的合成途径的实例包括实施例1至51和流程I-IV。类似于这些实施例目标化合物的化合物可以根据类似途径制备。所公开的化合物可用作下一部分所述的制药剂。本文使用的缩写或首字母缩略词包括AIBN(2,2，-偶氮二异丁腈)Boc(氨基甲酸叔丁酯)BOP(苯并三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)磷镜六氟磷酸酯)BuU(丁基锂)DIBAL-H(氩化二异丁基铝)DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)DME(乙二醇二曱醚)DMF(二甲基甲酰胺)DMPU(1,3-二甲基-3,4，5,6-四氢-2(1H)-嘧咬酮)DMSO(二甲亚石风)EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺)EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)EtOAc(乙酸乙酯)HATU(-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲櫞六氟磷酸酯)HMPA(六甲基磷酸酰胺)HOBt(1-羟基苯并三唑一水合物)LCMS(高压液相色"i普法质普法)LDA(二异丙基酰胺4里)L固DS(六曱基二硅化锂)MOM(曱氧基甲基)NaHMDS(六甲基二硅化钠)NaOtBu(叔丁醇钠)NBS(N-溴琥珀酰亚胺)NMP(N-甲基吡咯烷酮)Pd(Ph3)4(四(三苯膦)钯(0))SPE(固相萃取)TBTU(O-苯并三唑-l-基-N,N，N，,N，-四甲基脲输六氟磷酸酯)TEMPO(2，2,6,6-四甲基-1-派。定基氧基，游离基)TFA(三氟乙酸)；THF(四氢吹喃)TLC(薄层色镨法)一般性指导流程I〇〇HviiiO么OH式VI、Vll和Vlll化合物(其中如上文所述)可以如流程I所示制备。通常，使用乙酸且用或不用共溶剂如甲苯并在80。C至IO(TC温度下加热2-4小时，式iii化合物可以通过将取代的伯胺添加至商业获得的式i的取代的酞酐中而制备。或者，在;咸例如;友酸钾或,友酸钠存在下，26在溶剂例如DMF或丙酮中，在室温至回流温度下，式ill化合物(其中R!是H并且n是2)可以通过将商业获得的式ii的3,4，5,6四氢酞酰亚胺用取代的烷基溴化物或烷基碘化物烷基化而获得。然后，在-3(TC至0。C温度下，在存在或不存在路易斯酸例如氯化铈(III)七水合物下，式iii的取代的酞酰亚胺可以用在醇性溶剂中的硼氢化钠或者用在THF中的硼氬化钠还原，得到式iv化合物。在对甲苯^t酸或樟脑^t酸存在下，在0。C至环境温度下，通式iv化合物可以通过添加取代或未取代的巯基烷酸而被转化为通式vi化合物。用碳酸钾或碳酸钠在甲醇水溶液中在0。C至环境温度下，该酯可以-波皂化成羧酸。或者，通式iv化合物可以用碱例如氢化钠或氢化钾去质子化；然后在溶剂例如二甲基甲酰胺或四氬呋喃中在O'C至回流温度范围内，用例如烷基化试剂例如溴乙酸甲酯或3-轻基丙酸甲酯烷基化；接着如上文所述皂化，得到式V111化合物。式iv4t合物也可以用亚石危酰氯或五IUt石粦如K.NikitmandN.Andryukhova(Synthesis2001,89-92)所述处理，接着添加取代或未取代的甘氨酸甲酯、P-丙氨酸乙酯或4-氨基丁酯乙酯。接着在所上文所述碱性条件下皂化可以得到式vii化合物。或者，通过用亚硫酰氯或五氯化磷氢氧化铵在含氯溶剂中在0。C至环境温度范围内处理，通式iv化合物可以被转化为式v化合物。在溶剂例如DMF或二哺烷中，在环境温度至回流温度下，通过用例如溴乙酸乙酯或溴乙酸曱酯和碱例如碳酸钾或碳酸钠处理，式v化合物可以被烷基化。接着该酯皂化可得到式Vll化合物。流程II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>通式IA化合物(其中Y'是O、S或N(H),R2表示^^^7,并且R4如上文所述)可以如流程II所示制备。如流程I所述制备的式VI、Vll和viii化合物可以用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯在含氯溶剂中^!转化为酰基氯，然后用碱例如例如吡啶或2,6-二曱基吡啶和所选的式R2NH2胺在本领域已知的这种转化条件下处理，得到式IA化合物。在另选的方法中，在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在含氯溶剂中，在环境温度下，偶合试剂例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺(EDC)或-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N，N，,N，-四曱基脲输六氟磷酸酯(HATU)可以与取代的式R2NH2胺结合，得到式IA化合物。流程III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>通式IB化合物(其中和R2如上文所述)可以如流程III所示制备。式iii化合物用溴乙酸曱酯或溴乙酸乙酯在锌存在下的Reformatsky缩合，接着三乙基甲硅烷/三氟化硼乙醚合物还原，可以得到式ix化合物。接着通过初始的硼氲化钠或硼氢化锂还原的同系化(homologation),得到式x化合物，接着用甲磺酰氯处理形成甲磺酸酯，然后通过用氰化钠或氰化钾处理的甲磺酰取代得到腈，最后使用本领域已知的前述步骤的操作碱水解，可以得到式xi化合物。另选的，制备式xi化合物可以通过初始使用本领域已知的标准条件将(1,3-二氧戊环-2-基乙基)镁溴化物经gngnard加成到取代的式ill的酞酰亚胺，得到式xii化合物。然后该操作接着三乙基甲硅烷/三氟化硼乙醚合物还原，得到式xiii化合物，然后在溶剂例如乙腈中，使用Jones试剂或者含有催化量的TEMPO的亚氯酸钠/次氯酸钠溶液，可以将该式Xlll化合物氧化。使用前述条件，式IB化合物可以通过将式xi化合物用式R2NHjt合物处理而制备。实施例实施例12-(4-甲氧基-千基)-3-(2-氧代-2-漆唑-2-基-乙基硫烷基)-2,3,4，5，6，7-六氲-异吲哚-l-酉同A.2-(4-甲氧基-苄基)-4,5，6,7-四氢-异吲哚-1,3-二酮向3,4,5，6-四氢邻苯二曱酸酐(phhalicanhydride)(2g,13.lmmol)在水乙酸(5mL)中的溶液中加入4-甲氧基千胺(1.7mL,13.1mmo1)。将产生的混合物在室温下搅拌IO分钟，然后在85-90。C油浴中加热2Khr。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发，用饱和的NaHC03(50mL)稀释，再用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水(lx)洗涤，用MgS04干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到标题化合物为琥珀色油(2.3g)100。/0。B.3-羟基-2-(4-曱氧基-苄基)-2，3，4，5,6，7-六氢-异吲哚-1-酮向部分A制备的化合物(0.588g,2.2mmo1)和氯化铈(III)七水合物(0.535g，2.2mmo1)在乙醇(40mL)中的冷(0°C)混合物中分批加入硼氢化钠(0.082g，2.2mmo1)。将该混合物在0°C下搅拌20min,再緩緩加入水水。减压除去乙醇，再将残余物用水(40mL)稀释，再用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，在真空下蒸发，再将残余物用Et20稀释。收集白色固体沉淀物，干燥，得到标题化合物(0.45g)76%。C「2-(4-曱氧基-节基)-3-氧代-2,3,4丄6,7-六氲-1^异吲哚-1-基硫烷基l-乙酸将催化量的对甲苯磺酸加至部分B制备的化合物(0.381g，1.4mmo1)和巯基乙酸(O.lmL,1.4mmo1)在二氯甲烷(3mL)中的冷(CrC)混合物中。将该混合物緩缓温热至室温，再连续搅拌2hr。加入水(20mL),再在减压下除去CH2C12。将该含水混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，在真空下蒸发，得到标题化合物(0.463g)96%。D.2-(4-甲氧基-节基)-3-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基硫烷基)-2,3,4，5,6,7-六氢-异吲咮-1-酮该标题化合物是通过将草酰氯緩緩添加至部分C制备的中间体羧酸(0.230g,0.663mmo1)在含有2滴DMF的干燥二氯甲烷(4mL)溶液中的冷溶液中制备的。在0°C下连续搅拌lhr,加入2,6-二甲基吡咬(0.02mL,0.17mmo1)。加入溶解于CH2C12(lmL)中的2-氨基"塞峻(0.036g,0.36mmo1)溶液接着添加另一份2,6-二曱基吡。定(0.02mL,0.17mmo1)。搅拌下lhr经时间将该混合物緩緩温热至室温。加入水(10mL),然后加入CH2Cl2,分层。有4几层用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，再在真空下蒸发。将残余物色语层析(CH2Cl2/EtOAc),得到固体产物。从MeOH中重结晶，得到标题化合物为白色固体。！HNMR(400MHz,CDC13)57.41(d,J=3.6Hz，1H);7.23(d,J=8.6Hz,2H);7.01(d,J=3.6Hz,1H);6.82(d,J=8.5Hz,2H);5.05(d,J=15Hz,1H);4.66(s,1H);4.13(d,J=15Hz,1H);3.77(s,3H);3.07(s,2H);2.44(m,1H);2.23宽峰s，2H);2.10(m,1H);1.66-1.58(m,4H).MS:m/z(MH+)430。实施例26-{2-「2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5，6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基l-乙酰基l-烟酸甲酯如实施例1部分D所述，将实施例1部分C制备的化合物(0.23g，0.66mmol)用6-氨基烟酸曱酯(O.lOg，0.66mmol)处理，得到标题化合物为白色固体(0.182g)61%。丄HNMR(400MHz,CDC13)S8.90(s，1H);8.85(s,1H);8.34(d,J=8.7Hz,1H);8.25(d，J=8.7Hz，1H);7.21(d,J=8.6Hz,2H);6.85(d,J=8.5Hz,2H);5.07(d,J=15Hz，1H);4.67(s,1H);4.15(d,J=15Hz,1H);3.93(s,3H);3.77(s,3H);2.97(s，2H);2.42(m,1H);2.25(宽峰s，2H)，2.11(m，1H)1.66-1.56(m,4H).MS:m/z(MH+)482。实施例32-f2-(4-甲氧基-爷基)-3-氧代-2么4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺该标题化合物是通过将草酰氯(0.2mL,0.42mmo1)纟爰纟爰添加至部分C制备的中间体羧酸(0.146g,0.42mmo1)在含有2滴DMF的干燥二氯甲烷(3mL)溶液中的冷溶液中制备的。在O"C下连续搅拌lhr,滴加溶解于THF(1.5mL)中的2-氨基他咬(0.040g,0.42mmo1)合并有二异丙基乙胺(0.088mL,0.50mmo1)的溶液。搅拌下2hr经时间将该混合物緩缓温热至室温。加入水(20mL),再在真空下除去CH2C12。将该水混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，再在真空下蒸发。将残佘物色谱层析(CH2Cl2/EtOAc),得到固体产物。1HNMR(400MHz,CDC13)S8.792(宽峰s,1H);8.28-8.26(m,IH);8.18(d,J=8.3Hz,1H);7.74(m,1H);7.23(d,J=8.5Hz,2H);7.08(m,1H);6.84(d,J=8.6Hz,2H);5.08(d,J=15Hz,IH);4.66(s，1H);4.16(d，J=15Hz,1H);3.77(s，3H);2.96(s，2H);2.47(m,1H);2.26(宽峰s，2H);2.11(m,1H);1.66-1.58(m,4H).MS:m/z(MH+)424。2—r2-(4-甲氧基-卡基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氬-111-异吲哚-1-基氧基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>A.「2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氢-1^异吲哚-1-基氧基l-乙酸乙酸向NaH(0.112g,2.8mmo1)在干燥DMF(3mL)中的冷(0°C)混合物中緩緩加入溶解于干燥DMF(3mL)中的实施例1部分B制备的化合物(0.695g,2.5mmo1)的溶液中。将产生的混合物在O。C下搅拌lhr,滴加溴乙酸乙酯(0.28mL,2.5mmo1)。在0。C下连续搅拌30分钟，然后緩緩温热至室温。在室温下搅拌lhr之后，通过添加水水(50mL)将反应猝灭。将含水混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，再在真空下蒸发。将残余物色谱层析(CH2Cl2/EtOAc),得到标题化合物(0.34g)37%。B.「2-(4-曱氧基-苄基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氢-11~1-异吲哚-1-基氧基l-乙酸将溶解于水(1.5mL)中的碳酸钾(0.194g,1.4mmo1)加至部分A制备的化合物在甲醇(7mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟，加入水水(40mL)。减压除去甲醇，再将该含水混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgS〇4干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到标题化合物为澄清油。(0.31g)100%。C.2-『2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2么4,5,6，7-六氢-1:-异吲哚-1-基氧基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺将部分B制备的化合物(0.085g，0.26mmol)溶解于干燥THF(5mL)中。加入HOBt(17mg,0.13mmo1)、HATU(97mg,0.26mmo1)和三乙胺(O.lmL,0.77mmo1)，再将该混合物搅拌lh。加入2-氨基吡啶(23mg,0.26mmo1)在干燥THF(lmL)中的溶液，再连续搅拌16h。将该混合物冷却至0'C,加入饱和NH4C1溶液(O.lmL)。加入水(20mL),减压除去THF。将该含水混合物用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用稀HC1溶液(1x20mL)、H20(1x20mL)、盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，再在真空下蒸发。将残余物色谱层析(CH2Cl2/EtOAc),得到固体产物。(49mg)47%。！HNMR(400MHz,DMSO)510.05(s,1H);8.33-8.31(m，1H);8.04(d,J=8.4Hz，1H);7.19(d,J=8.8Hz,2H);7.16-7.12(m,1H);6.85(d,J=8.8Hz,2H);5.26(s,1H);4.65(d,J=15Hz,1H);4.21(d，J=15Hz,1H);3.89-3.79(m,2H);3.66(s,3H);2.21(m,4H);1.66(m,4H).MS:m/z(MH+)408。642-f2-(4-异丙氧基-苄基)-3-氧代-2丄4丄6,7-六氢-111-异吲哚-1-基氧基l-乙酰氨基V烟酸甲酯A.「2-(4-异丙氧基-苄基)-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氲-1:-异吲哚-1-基硫烷基l-乙酸在实施例1部分A中用4-异丙氧基千胺(4-is叩ropybenzylamine)代替4-甲氧基千基，并经过实施例1部分A、B和C所述反应条件，得到标题化合物。B.6-。-「2-(4-异丙氧基-苄基)-3-氧代-2,3，4丄6，7-六氬-1!^-异吲哚-l-基氧基l-乙酰氨基卜烟酸甲酯如实施例1部分D所述，将部分A制备的化合物(0.19g,0.51mmo1)和6-氨基烟酸曱酯处理，得到标题化合物(0.092g,35%)。1HNMR(400MHz,CDC13)58.92(m,2H);8.35-8.22(m,2H);7.21(d,J=8.5Hz,2H);6.82(d,J=8.5Hz,2H);5.07(d,J=15Hz，1H);4.68(s，1H);4.52-4.48(m,1H),4.13(d,J=15Hz，1H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);2.97(s，2H);2.40(m,1H);2.25(宽峰s,2H),2.13(m,1H)1.75-1.59(m,10H).MS:m/z(MH+)510。实施例6和72"2-「1-(S)-(4-曱氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2,3，4，5,6,7-六氢-111-异吲咮-1(S)-基硫烷基VN-口比啶-2-基-乙酰胺和实施例5(S)-(4-甲氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2丄4,5,6,7-六氢-111-异吲哚-1(R)-基硫烷基卜1^-吡啶-2-基-乙酰胺A.{2陽「1-(S)-(4-曱氧基苯基)-乙基l-3-氧代-2,3,4、5，6,7-六氲-lH-异。引哚-l-基硫烷基V乙酸通过实施例1部分A-C所述方法,在部分C中使用催化剂樟脑磺酸代替催化剂对甲苯磺酸，将3,4,5,6-四氢酞酐和(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺转化为标题化合物。该物质以非对映体的混合物作用。B.242-『1-(S)-(4-曱氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2,3,4，5,6，7-六氢-lH-异吲哚-l(S)-基硫烷基VN-吡啶-2-基-乙酰胺和2-{2-[1-H^l1^甲氧基-苯基)-乙基1-3-氧代-2,3,4，5,6>六氢-111-异吲哚-1(R)-基硫烷基VN-吡啶-2-基-乙酰胺通过实施例4部分D所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF，将来自部分A的产物(250mg,0.7mmo1)和2-氨基吡啶(98mg,lmmol)转化为标题化合物。通过硅胶色谱层析分离非对映体(27mg和53mg,合并产率26%)。在两产物中的第二立体中心处的绝对构象未指明。!HNMR(400MHz,CDC13)S8.44(brs,IH)，8.27(m,IH),8.13(d,J=8Hz，1H),7.70(m,1H)，7.37(d,J=9Hz,2H),7.06(m,1H)，6.87(d,J=9Hz,2H)，5.41(q，J=7Hz,1H),4.54(s,1H),3.79(s,3H)，3.00(d,J=16Hz,1H),2.88(d,J=16Hz,1H),2.36(m,1H),2.20(m,2H),2.02(m,1H),1.82(d,J=7Hz,3H),1.57(m,4H).MS:m/z(MH+)438;以及i丽MR(400MHz,CDC13)S8.28(d,J=4Hz，1H)，8.20(s，1H),8.09(d,J=8Hz，1H),7.69(m,1H),7.48(d,J二8Hz,2H),7.05(m,1H),6.83(d,J=8Hz,2H),5.24(q，J=7Hz,1H),4.90(s，1H),3.7"s,3H),2.64(d,J=16Hz,1H),2.57(d,J=16Hz,1H),2.41(m,1H),2.20(m,2H),2.11(m，1H),1.80(d,J=7Hz，3H)，1.60(m,4H).MS:m/z(MH+)438。实施例864242-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基l-乙酰氨基卜烟酸A.(6-氨基-耽啶-3-基)-三曱基曱硅烷基-曱酮将6-氨基烟酸(86mg,0.6mmo1)置于0.65mL吡啶和10mLCH2C12中。加入氯化三曱基硅烷(0.65mL,7mmo1),再将该混合物搅拌6h。蒸发溶剂，产物未经纯化即一皮使用。B.642-「2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2，3，4，5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基卜乙酰氨基l烟酸将来自实施例1部分C的产物(l.lg,3.17mmol)溶解于100mLCH3CN中，再加入HATU(1.8mg,4.76mmol)。将该混合物搅拌lh,再加入部分A制备的化合物(l.Og,4.4mmo1)和三乙胺(2.5g,25mmo1)。将该混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，通过硅胶色语法分离标题化合物为白色固体。色谱层飘摇之后需要另外的EtOAc/水洗涤，以除去甲硅烷基酯保护基团(590mg,53%)。iHNMR(400MHz,CDC13)58.96(s,2H);8.54-847(m，2H);7.24(d,片8.5Hz,2H);6.84(d，J=8.5Hz,2H);5.10(d,J=15Hz,1H);4.66(s,1H);4.23(d，J=15Hz,1H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);3.12(s,2H);2.54(m,1H);2.20-2.09(m,3H),1.70-1.59(m,4H).MS:m/z(MH+)468。6-{2-「2-(3,4-二曱氧基-千基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氢-1^异吲哚-1-基硫烷基l-乙酰氨基}-烟酸曱酯实施例936<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>A.「2-(3,4-二曱氧基苄基)-3-氧代-2,3,4，5,6，7-六氢-1^异吲哚-1-基硫烷基l-乙酸通过实施例1部分A-C所述方法，在部分C中使用催化剂樟脑磺酸代替催化剂对甲苯磺酸，将3，4,5,6-四氢酞酐和3，4-二甲氧基千胺转化为标题化合物。B.6-{2-「2-(3,4-二甲氧基-苄基)-3-氧代-2,3,4,5力,7-六氲-111-异吲咮-1-基硫烷基l-乙酰氨基V烟酸曱酯通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,将来自部分A的产物(300mg,0.8mmo1)和6-氨基烟酸曱酯(182mg，1.2mmo1)转化为标题化合物(250mg,61%)。^画R(400固z,CDC13)58.98(s,1H),8.88(m,IH),8.30(dd，J=9Hz，2Hz，1H),8.23(d,J=9Hz,1H),6.85(m,2H),6.79(d,J=8Hz,1H),5.11(d，J=15Hz,1H),4.68(s,1H),4.12(d,J=15Hz,1H),3.93(s,3H)，3.85(s,6H)，3.03(s,2H),2.43(m,]H),2.25(m,2H),2.13(m,1H),1.58(m,4H).MS:m/z(MH+)512。实施例102-『2-(3,4-二甲氧基-苄基)-3-氧代-2,3，4,5,6J-六氲-lH-异吲哚-l-基硫烷基l-N-吡啶-2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt，并且使用CH2Cl2代替THF，将来自实施例9部分A的产物(300mg，0.8mmo1)和2-氨基吡-C〇2CH3啶(112mg,1.2mmol)转化为标题化合物(245mg,68%)。&NMR(400MHz,CDC13)S8.76(s,1H),8.25(m,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),7.71(t,J=8Hz,1H),7.06(m,1H)，6.85(m,2H),6.79(d,J=8Hz,1H),5.10(d,J=14Hz,1H),4.68(s,1H)，4.12(d,J=14Hz,1H),3.85(重叠单峰，6H),2.98(s,2H),2.45(m,1H),2.25(m,2H),2.13(m,IH),1.61(m，4H).MS:m/z(MH+)454。实施例112-「2-(3,4-二曱氧基-卡基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基l-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且4吏用CH2C12^^#THF,将实施例9部分A的产物(300mg，0.8mmo1)和2-氨基-4-曱基吡啶(121mg,1.2mmo1)转化为标题化合物(250mg,67%)。&NMR(400MHz，CDC13)58.57(s，1H),8.09(m,1H)，8.03(d,J=8Hz,IH),7.51(dd,J=8Hz，2Hz,IH),6.85(m,2H),6.79(d,J=9Hz，IH),5.08(d,J=15Hz,1H),4.67(s,1H),4.12(d，J=15Hz，IH),3.85(重叠单峰，6H)，2.98(d,J=16Hz,1H),2.91(d，J=16Hz,IH)，2.47(m,IH),2.30(m,5H),2.10(m,IH)，1.62(m,4H).MS:m/z(MH+)468。实施例122-「2-(3,4-二曱氧基-苄基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基l-N-噻唑-2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt，并且使用01202代替THF,将实施例9部分A的产物(260mg,0.8mmo1)和2-氨基噻唑(120mg,1.2mmo1)转化为标题化合物(250mg,67%)。〗HNMR(400MHz，CDC13)57.37(d,J=3.5Hz,1H);7.03(d,J=3.4Hz,1H);6.87-6.85(m,2H);6.79(m,1H);5.12(d,J=15Hz,1H);4.67(s，1H);4.16(d,J=15Hz，1H);3.83(s,6H);3.15(s,2H);2.46(m,1H);2.22-2.07(m,3H);1.67-1.54(m,4H).MS:m/z(MH+)460。实施例136-{2-『2-(3，4-二曱氧基-苄基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基l-乙酰氨基V烟酰胺通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt,将实施例9部分A的产物(240mg,0.64mmo1)和6-氨基烟酰胺(132mg,0.96mmo1)转化为标题化合物(25mg,8%)。！HNMR(400MHz，CDC13)59.53(s,1H),8.79(s,1H),8.20(m,2H),6.82(m,3H),5.06(d,J=15Hz,1H),4.68(s，1H),4.14(d,J=15Hz，1H),3.84(s,6H),3.07(s,2H),2.46(m,1H),2.22(m，3H),1.62(m，4H).MS:m/z(MH+)497。实施例142-『2-(4-硝基-苄基)-3-氧代-2,3，4丄6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基l-N-p比啶-2-基-乙酰胺A.「2-(4-硝基-苄基)-3-氧代-2丄4,5，6,7-六氲-11^-异吲哚-1-基硫烷基l-乙酸在实施例1部分A中用4-硝基千基胺代替，并经过实施例1部分A、B和C所述反应条件，得到标题化合物。B.6-。-「2-(4-硝基-苄基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氲-111-异吲哚-1-基氧基1-乙酰氨基V烟酸曱酯在室温下将部分A制备的化合物(125mg,0.34mmo1)、HATU(131mg,0.34)、2-氨基吡啶(33mg，0.35mmo1)和三乙胺(0.14mL,1.03mmo1)在二氯曱烷(4mL)中搅拌24hr。加入水(30mL)和CH2Cl2(30mL),分层。CH2C12层用两个另外份的水洗涤，用MgS04干燥，在真空下蒸发，得到粗制固体。通过与MeOH研磨，分离标题化合物为白色固体(0.096g，63%)。i丽MR(400MHz,CDCl3)S8.64(宽峰s，1H);8.28(m,1H);8.17(d,J=8.4Hz,3H);7.77-7.73(t,J=8.7Hz,1H);7.46(d,J=8.4Hz，2H);7.11-7.08(m,1H);5.13(d,M5Hz,1H);4.70(s,1H);4.44(d,J=15Hz,1H);2.96(s,2H);2.51-2.46(m,1H);2.29(m,2H);2.17(m,1H)，1.73-1.62(m，4H).MS:m/z(MH+)439。实施例152-「2-(4-羟基-节基)-3-氧代-2,3，4,5,6，7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基卜N-口塞哇2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将来自实施例1的产物(75mg,0.2mmol)溶解于5mLCH2C12中，在N2下冷却至-78。C。滴加BBr3(1M,在庚烷中，0.75mL),再将反应在室温下搅拌16h。将反应倾入到水中，再用CH2Cl2萃取。将有^4目用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤，再蒸发。将产物通过硅胶色语纯化(29mg,30%)。^NMR(400MHz，CDC13)S11.5(m,1H)，7.36(d,J=3Hz，1H),7.13(d,J=8Hz,2H),7.02(d,J=3Hz,1H)，6.75(d,片8Hz,2H),4.85(d,J=15Hz,1H),4.72(s,1H),4.24(d,J=15Hz，1H),3.07(d，J=15Hz，1H),2.99(d,J=15Hz,1H),2.42(m,1H),2.12(m,3H),1.63(m,4H).MS:m/z(MH+)416。实施例162_「2-(4-曱氧基-,基)-3-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢-环戊「0|吡咯-1-基硫烷基1~^-他啶-2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>A.「2-(4-曱氧基-节基)-3-氧代-1义3,4，5,6-六氢-环戊「(:1吡咯-1-基硫烷基l-乙酸在实施例1部分A中用3,4,5,6-四氢酞酐代替1-环戊烯-1,2-二甲酸酐，并经过实施例1部分A、B和C所述反应条件，得到标题化合物。B.2-「2-(4-甲氧基-节基)-3-氧代-1，2,3，4,5,6-六氢-环戊「0|吡咯-1-基硫烷基l-N』比啶-2-基-乙酰胺通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt,将部分A的产物(70mg,0.21mmo1)和2-氨基吡啶(30mg,410.31mmol)转化为标题化合物(20mg,23%)。工HNMR(400MHz,CDC13)58.61(宽峰s,1H);8.29(m,1H);8.16(d,J=8.2Hz,1H);7.74(t,J=8.6Hz,1H);7.24(d，J=8Hz,2H);7.08(m,1H);6.85(d,J=8Hz,2H);5.08(d,J=15Hz，1H);4.77(s,1H);4.14(d,J=15Hz，1H);3.78(s,3H);3.02(两个重叠双峰，2H);2.60-2.46(m,4H);2.25-2.0(m,2H).MS:m/z(MH+)410。实施例172_(2-萘-l-基甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-N-p比咬-2-基-乙酰胺A.2-萘-1-基甲基-4，5,6,7-四氲异吲哚-l，3-二酮:通过实施例1部分A所述方法，将四氲酞酐(lg,6.6mmol)和C-萘-l-基-甲基胺(lg,6.6mmol)转化为标题化合物(2g，定量产率)。B.3-羟基-2-萘-l-基甲基-2,3，4丄6,7-六氢异吲哚-l-酮将来自部分A的产物(lg,3.4mmol)溶解于THF,再在N2下冷却至-30。C。加入氯化铈七水合物(1.3g,3.4mmol)，接着加入2MLiBH4/THF(1.72mL)。连续搅拌4.5h，同时将该混合物温热至0°C。加入水，蒸发THF,再将水相用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，蒸发。将残余物与醚涡漩成细粉，再通过过滤分离(l.lg,定量产率)。C.(2-萘-l-基甲基-3-氧代-2,3,4，5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-乙酸通过实施例1部分C所述方法，使用樟脑磺酸代替对甲苯磺酸，将来自部分B的产物(0.5g,1.7mmol)和巯基乙酸(0.12mL,1.7mmol)转化为标题化合物(0.61g,96%)。D.2-(2-萘-l-基甲基-3-氧代-2么4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺通过实施例4部分C所述方法,不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,将来自部分C的产物(250mg,0.68mmol)和2-氨基吡啶(96mg,lmmol)转化为标题化合物。将标题化合物从曱醇中结晶(186mg,62%)。!H画R(400MHz，CDC13)58.70(s,1H),8.28(m，2H)，8.16(d,J=8Hz,1H),7.82(m,2H),7.71(m,1H),7.53(,4H),7.07(m,1H),5.69(d,J=15Hz,1H),4.55(d,J=15Hz,1H)，4.50(s,1H)，3.05(d,J:16Hz，1H),2.97(d，M6Hz,1H),2.39(m，1H)，2.25(m,2H),2.03(m,1H),1.57(m,4H).MS:m/z(MH+)444。实施例182-(3-氧代-2-吡啶-3-基甲基-2,3,4,5，6,7-六氲-lH-异吲咮-l-基硫烷基)-N-吡。定-2-基-乙酰胺A.2-p比啶-3-基甲基-4,5,6，7-四氢-异吲咮-U-二酮通过实施例1部分A所述方法，将四氲酞酐(lg,6.6mmol)和3-氨基甲基吡啶(0.7mL,6.6mmo1)转化为标题化合物(1.5g，定量产率)。B.(3-氧代-2-p比啶-3-基甲基-2,3,4,5,6,7-六氢-lH-异p引咮-l-基硫烷基)-乙酸通过实施例17部分B和实施例1部分C所述方法，樟脑磺酸代替对甲苯磺酸，将来自部分A的产物(lg,4.1mmo1)转化为标题化合物(260mg,20%,针对两步骤)。C.2-(3-氧代-2-p比啶-3-基甲基-2么4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF，将来自部分B的产物(260mg,0.82mmo1)和2-氨基吡啶(115mg，1.2mmo1)转化为标题化合物(33mg，10%)。丄H丽R(400MHz，CDC13)S8.57(s，1H),8.27(m,1H)，7.72(m，1H),7.64(m，1H),7.44(m,1H),7.25(m,1H),7.07(m，1H),6.65(m,1H),6.52(d,J=8Hz,1H)，5.11(d,J=15Hz,IH)，4.68(s,1H),4.29(d,J=15Hz，1H),2.96(m，2H)，2.46(m，IH),2.25(m,2H)，2.14(m,1H)，1.61(m,4H).MS:m/z(MH+)395。实施例192-(3-氧代-2-p比啶-4-基甲基-2,3,4,5，6，7-六氪-lH-异吲咮-l-基硫烷基)-N-口比咬-2-基-乙酰胺A.2-吡啶-4-基甲基-4，5,6,7-四氢异吲咮-l,3-二酮通过实施例1部分A所述方法，将四氢酞酐(lg,6.6mmol)和4-氨基曱基吡啶(0.7mL,6.6mmo1)转化为标题化合物(1.6g,定量产率)。B.(3-氧代-2-他啶-4-基甲基-2,3,4,5,6，7-六氳-lH-异吲咮-l-基硫烷基)-乙酸通过实施例17部分B和实施例1部分C所述方法，4吏用樟脑磺酸代替对甲苯^黄酸，将来自部分A的产物(lg,4.1mmol)转化为标题化合物(240mg,20%，针对两步骤)。C.2-(3-氧代-2-。比啶-4-基甲基-2,3,4,5,6，7-六氢-lH-异吲咮-l-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt，并且使用CH2Cl2代替THF,将来自部分B的产物(230mg,0.72mmo1)和2-氨基吡啶(102mg,l.lmmol)转化为标题化合物。将标题化合物从曱醇中结晶(lmg,0.3%)。工HNMR(400MHz,CDC13)S8.55(m,3H),8.29(m,1H),8.13(d,J=8Hz,1H),7.72(m，1H),7.18(m,2H),7.08(m,1H),5.09(d,J=16Hz，1H)，4.72(s,1H)，4.28(d,J=16Hz,1H),2.97(m,2H),2.47(m,1H)，2.29(m，2H)，2.18(m,1H),1.66(m,4H).MS:m/z(MH+)395。实施例206-〖2-f2-(4-氟爷基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基卜乙酰氨基卜烟酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>A.2-(4-氟节基)-4，5，6,7-四氬异口引咮-1，3-二酮通过实施例1部分A所述方法，将四氬酞酐(5g,33mmo1)和4-氟千胺(3.8mL,33mmo1)转化为标题化合物(7.6g，89%)。B.『2-(4-氟苄基)-3-氧代-2.3，4，5，6,7-六氢-11^-异吲哚-1-基硫烷基l-乙酸通过实施例1部分B和部分C所述方法，使用樟脑^黄酸代替对曱苯磺酸，将来自部分A的产物(lg,4.1mmo1)转化为标题化合物。C.6-〖2-「2-(4-氟苄基)-3-氣代-2、3、4丄6，7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基l-乙酰氨基卜烟酰胺通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt，将来自部分B的产物(350mg,l.lmmol)和6-氨基烟酰胺(220mg，1.6mmo1)转化为标题化合物。^NMR(400MHz,CDC13)S9.ll(s,1H)，8.76(s，1H)，8.23(d,J=8Hz，1H),8.15(d，J=8Hz,1H),7.23(m,2H),6.99(t,J=8Hz,2H),6.2(brs,2H),5.06(d,J=15Hz，1H),4.67(s，1H),4.19(d,J=15Hz,1H),3.01(s，2H)，2.44(m，1H),2.23(m,2H),2.15(m,1H),1.62(m,4H).MS:m/z(MH+)455。实施例21642-「2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2丄4丄6,7-六氢-1^异吲哚-1-基硫烷基1-乙酰氨基V烟酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>A.6-氨基烟酸叔丁基二曱基曱硅烷基酯6-氨基烟酸(578mg,4.2mmo1)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(760mg,5mmo1)混悬于8mLDMF中。緩緩加入吗啉(0.9mL,10.5mmol),再在室温下连续搅拌2h。将该混合物倾入到80mL水中，再用80mL醚萃取。将有4几相用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSOj,过滤。蒸发溶剂，产生的白色固体未经进一步纯化即被使用。B.642-「2-(4-氟苄基)-3-氧代-2、3、4丄6,7-六氢-1^异吲哚-1-基硫烷基卜乙酰氨基V烟酸通过实施例4部分C所述方法，不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,将来自部分A的产物(298mg,1.2mmo1)和来自实施例20部分B的产物(330mg,0.99mmo1)转化为标题化合物。处理包括酸(1NHC1)洗涤，除去曱硅烷基保护基团，再通过色语法纯化，得到标题化合物(160mg,35%)。^NMR(400MHz,CDC13)511.28(s,1H),8.92(s,1H)，8.52(s,2H)，7.27(m,2H),6.98(t,J=9Hz，2H)，5.09(d,J=15Hz,1H),4.66(s,1H),4.27(d,H5Hz,1H),3.12(m,2H),2.52(m,1H),2.17(m,3H),1.72-1.62(m,4H).MS:m/z(MH+)456。实施例222-(2-苯并呋喃-6-基曱基-3-氧代-2，3,4,5，6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-1^-吡啶-2-基-乙酰胺oA.2-苯并呋喃-5-基曱基-4,5,6，7-四氢异吲哚-l，3-二酮通过实施例1部分A所述方法，将四氢酞酐(520mg,3.4mmo1)和C-苯并吹喃-5腸基-甲基胺(0.5mL,3.4mmo1)转化为标题化合物(870mg,91%)。B.(2-苯并呋喃-5-基甲基-3-氧代-2，3A5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-乙酸通过实施例17部分B和实施例1部分C所述方法，使用樟脑磺酸代替对甲苯磺酸，将来自部分A的产物转化为标题化合物(89%,针对两步骤)。C.2-(2-苯并呋喃-6-基甲基-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氢-11-异吲哚-1-基硫烷基)-N-p比啶-2-基-乙酰胺通过实施例4部分C所述方法,不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,将来自部分B的产物(200mg,0.56mmo1)和2-氨基吡啶(79mg,0.84mmo1)转化为标题化合物。将终产物从曱醇中结晶(107mg,44%)。!H丽R(400固z,CDC13)58.68(s,1H)，8.26(m，1H),8.14(d,J二8Hz,1H),7.70(m,1H),7.61(d,J=2Hz,1H),7.55(d,J=lHz,1H),7.43(d,J=8Hz，1H),7.26(m，1H),7.05(m,1H),6.72(m,1H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.68(s,1H),4.28(d,J=15Hz,1H),2.99(s，2H),2.43(m,1H),2.26(m,2H),2.10(m,1H),1.60(m,4H).MS:m/z(MH+)434。实施例232-(2-苯并rbl噻吩-6-基甲基-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-1吡啶-2-基-乙酰胺A.2-苯并fbl噻吩-5-基甲基-4，5,6，7-四氢异吲哚-l,3-二酮通过实施例1部分A所述方法，将四氬酞酐(470mg,3mmo1)和C-苯并[b]噻吩-5-基-甲基胺(500mg,3mmo1)转化为标题化合物(490mg,55%)。B.(2-苯并「bl噻吩-5-基曱基-3-氧代-2，3,4，5,6,7-六氲-lH-异吲哚-l-基硫烷基)-乙酸通过实施例17部分B和实施例1部分C所述方法，使用樟脑磺酸代替对甲苯磺酸，将来自部分A的产物转化为标题化合物(95%,针对两步骤)。C.2-(2-苯并「bl噻吩-6-基曱基-3-氧代-2,3,4丄6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基).N-吡p定-2-基-乙酰胺通过实施例4部分C所述方法,不用HOBt,并且使用CH2Cl2代替THF,将来自部分B的产物(200mg，0.54mmol)和2-氨基吡啶(76mg,0.8mmol)转化为标题化合物。将终产物从甲醇中结晶(108mg,44%)。^NMR(400MHz，CDC13)58.6047(s，1H),8.26(m,1H),8.13(d，J=8Hz，1H),7.83-7.68(m,3H)，7.44(d,J=5Hz,1H),7.30(m,2H),7.05(m,1H),5.28(d,J=15Hz，1H),4.68(s,1H),4.30(d,J=15Hz,1H),2.98(s，2H),2.42(m,1H),2.27(m,2H),2.11(m，1H),1.60(m,4H).MS:m/z(MH+)450。D)—般施用、配方和剂量本化合物是葡萄糖激酶调节剂，并且因此可用于治疗、预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况的发展，该病况例如包括糖尿病的代谢障碍、糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。特别地，葡萄糖激酶介导的病况可以选自，例如，糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、和胰岛素耐受。本发明特征为治疗患有葡萄糖激酶介导的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物。本发明还提供了在受试者中治疗或抑制糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物。可药用盐包括治疗活性的所公开化合物的无毒性盐。后者可通过用适宜的酸处理》咸型式而方便地获得。适宜的酸包括，例如，无才几酸例如氢卣互类，如盐酸或氲溴酸；硫酸；硝酸；磷酸和类似的酸；或者有机酸例如，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸(palmoic)和类似的酸。术语"盐"还包括所公开化合物的溶剂合物，并且也能形成其盐。此类溶剂合物例如水合物、醇合物等。相反，该盐形式可以通过用碱处理而转化为游离石咸形式。立体异构体形式定义为本发明化合物可具有的全部可能的异构形式。除非另有提及或指明，化合物的化学命名是指全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有所述基本分子结构的全部非对映体和对映体。更特别地，立体中心可具有(R)-或(S)-构象；在二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构象。本发明包括所公开化合物的立体化学异构形式(其包括非对映异构体)，以及其以任意比例的混合物。所公开化合物也可以其互变异构形式存在。此类形式尽管未明确地显示于上文和下文的结构中，但仍^皮包括在本发明的范围内。下面部分包括与所公开化合物和组合物的用法相关的详细信息。E)用法本发明化合物为药学活性物，例如，作为葡萄糖激酶调节剂。葡萄糖激酶介导的疾病的实例包括糖尿病例如IDDM和NIDDM、月巴胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。根据本发明的一方面，所公开化合物和组合物可用于改善与以下病况和疾病相关的症爿大、治疗以下病况和疾病、和预防以下病况和疾病糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。根据本发明的一方面，所公开化合物可用于治疗或抑制葡萄糖激酶介导的病况和任选另外的葡萄糖激酶介导的病况的发展的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用药学有效量的本发明组合物。本发明另一方面是应用方法，其中所述的葡萄糖激酶介导的病况是IDDM、dNIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。本发明还具有的特征为药物组合物，其包括，非限制性地，一种或多种所公开化合物，以及可药用载体或l!武形剂。1、剂量文提供的试验结果和其它信息容易确定有效日剂量。确切的施用剂量和频率取决于发明所用的具体化合物、所治疗的具体病况、所治疗病况的严重度、年龄、体重和具体患者一般身体条件以及患者服用的其它医药，这是本领域技术人员已知的。此外，明显的是，所述有效日剂量可以根据所治疗患者的应答和/或开具本发明化合物的医生的评价来降低或增加。因此本文提及的有效的日用量范围仅是实施本发明的指导。药物组合物在此将包含单一剂量单元，例如，片剂、胶嚢剂、散剂、注射剂、匙剂(teaspoonful)等，活性成分的量需要投递如上所述的有效剂量。药物组合物在此将包含约0.01mg/kg至约300mg/kg(优选约O.Olmg/kg至约100mg/kg;以及更优选地，约O.Olmg/kg至约30mg/kg)的单一剂量单元，例如，片剂、胶嚢剂、散剂、注射剂、栓剂、匙剂(teaspoonful)等，并且可以以约O.Olmg/kg/天至约300mg/kg/天(优选约O.Olmg/kg/天至约100mg/kg/天，更优选约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天，以及甚至更优选约O.Olmg/kg/天至约10mg/kg/天)的剂量给予。优型将含有可药用载体，其中含有化合物约O.Olmg至约100mg;以及更优选地，约5mg至约50mg,并且可以构成适合所选施用方式的任4可形式。然而，剂量可以根据受试者的需要、所治疗病况的严重度和所用化合物而变化。可以采用每日施用或隔一定周期后给药的用法。优选地，这些组合物呈单位剂量形式例如片剂、丸剂、胶嚢剂、复溶用或吸入用干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌注射用溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂以用于通过以下方式施用口服、鼻内、舌下、目艮内、经皮、胃肠外、直肠、阴道、干沣分吸入或其它吸入或吹入。或者，所述组合物可以以每周一次或每月一次施用的形式呈现出；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适合于提供用于肌内注射的贮库型制剂。对于制备固体药物组合物例如片剂，将基本活性组分与药学载体混合，该药学载体例如常规压片组分，其例如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂(gildants)。适合的稀释剂包括，但不限于，淀粉(即玉米、小麦或土豆淀粉，其可以被水解)、乳糖(颗粒化的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖基稀释剂(糖果用糖(confectioner'ssugar)、蔗糖加约7-10wt。/。转化糖、蔗糖加约3wt。/o改性糊精；蔗糖加约转化糖，约4wt。/o转化糖、约0.1-0.2wtQ/。玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、纤维醇(肌醇)、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即AVICELTM微晶纤维素，其得自FMCCorp.)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钓三水合物等。适合的粘合剂和胶粘剂包括，但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维质类物质(即曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶或分散粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即TYLOSE,其得自HoechstCdanese]、聚乙二醇、多糖酸类、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉)等。适合的崩解剂包括，但不限于，淀粉(玉米、土豆等)、淀粉乙醇酸钠、预胶凝淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻朊酸盐、预胶凝淀粉(即玉米淀粉等)、胶类(即琼脂、瓜尔胶、槐豆胶(locustbean)、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。适合的润滑剂或抗粘剂包括，但不限于，硬脂酸盐(镁、钩和钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯曱酸钠、乙酸钠、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等。适合的助流剂(gildants)包括，但不限于，滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即CAB-0-SILTM二氧化硅，其得自Cabot;SYLOID了w二氧化硅，其得自W.R.Grace/Davison;和AEROSII/M二氧化硅，其得自Degussa)等。可将甜味剂和芳香剂加至咀嚼固体剂型中以改善固体剂型的适口性。此外，可将着色剂和包衣剂加至或应用至固体剂型中以使辨认药物容易或用于美学目的。这些载体与药学活性物配制以提供具有一定治疗释放模式的准确的、适宜的活性物的剂量。通常，将这些载体与药学活性物混合形成固体预配方组合物，其含有本发明药学活性形式或其可药用盐的均质混合物。通常，该预配方将通过以下三种方法之一形成(a)湿法制粒、(b)干法制粒和(c)干法混合。当提及这些预配方组合物为均质物时，其表示活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而该组合物可以容易地细分为相等的有效剂型例如片剂、丸剂和胶嚢剂。然后将该固体预配方组合物细分成上文所述类型的单位剂量形式，其中含有约O.lmg至约500mg的本发明活性组分。含有该新型组合物的片剂或丸剂还可以配制成多层片剂或丸剂以提供緩释的或提供双释放的产品。例如，双释放片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组成，后者呈包裹前者的形式。两组成可以通过肠溶层分隔开，该肠溶层可用于抵抗胃内崩解并容许内部组成完整地进入十二指肠或者延緩释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣层，此类物质包括许多聚合物质例如虫胶、乙酸纤维素(即乙酸纤维素酞酸酯、乙酸纤维素trimetllitate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯、羟丙基曱基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸和曱基甲基丙烯酸共聚物等。緩释片剂也可以通过以下方法制备使用在溶液中微溶或不溶物质的薄膜包衣或湿法制粒(对于湿法制粒，该溶液作为粘合剂)或低熔点固体熔融形式(在湿法制粒中可掺入活性成分)。这些物质包括天然或合成的聚合物蜡类、氢化油、脂肪酸和醇类(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶解以达到延长或延緩释放产品的其它可接受的物质。液体剂型(在其中，本发明新型组合物可以被掺入以用于口服或通过注射施用)包括，但不限于水性溶液、适合的香味糖浆剂、水性或油性混悬液、和具有食用油的香味乳剂(该食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油)，以及酏剂和类似的医药介质。用于水性混悬液的适合的混悬剂包括合成和天然的胶类例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐豆胶、果胶、西黄蓍胶和黄胞胶，纤维素类例如羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基曱基纤维素及其组合物，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯(carboxypolymethylene))和聚乙二醇；粘土类例如膨润土、锂蒙脱石、活性白土或海泡石；以及其它可药用混悬剂例如磷脂、明胶等。适合的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂硫酸钠、聚山梨酯、辛苯聚醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆235及其组合物。适合的反絮凝或分散剂包括药用级磷脂。适合的絮凝剂包括但不限于单一的中性电解质(即钠化钠、氯化钾等)、高荷电不溶性聚合物和聚电解质类、水性性二价或三价离子(即钙盐、铝盐类或硫酸盐类、枸橼酸类和磷酸盐类)(其可共同用于配方中作为pH緩冲剂和絮凝剂)。适合的防腐剂包括但不限于尼泊金类(即甲基、乙基、正丙基和正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯基乙醇等。有许多液体介质可用于液体药剂中，然而，用于特定剂型液体介质必需与混悬剂相容。例如，非极性液体介质例如脂肪酯和油类液体介质是与混悬剂使用最佳的，该混悬剂例如例如低HLB(亲水亲油平tf值)表面活性剂、stearalkomum锂蒙脱石、水不溶性树脂、形成聚合物的水不溶性膜等。相反，极性液体例如水、醇类、多元醇类和乙二醇类是与混悬剂使用最佳的，该混悬剂例如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶类、水溶性纤维素类、水溶性聚合物等。对于胃肠外施用，无菌混悬液和溶液是期望的。用于胃肠外施用的液体剂型包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当期望静脉施用时使用等渗制剂(其通常含有适合的防腐剂)。此外，本发明化合物可以以鼻内剂型通过局部使用适合的鼻内介质或通过经皮贴片施用，该组合物是本领域技术人员公知的。要以经皮投递系统的形式施用，治疗剂量的施用在整个给药方案中当然地为连续施用而不会间断。本发明化合物也可以脂质体投递系统的形式施用，例如小单层嚢泡、大多层嚢泡、多层嚢泡等。脂质体可由各种磷脂类形成，该磷脂类例如胆固醇、硬脂酰胺、磷脂酰胆碱等。当需要的受试者要求治疗葡萄糖激酶介导的障碍时，本发明化合物可以以任何前述组合物和剂量方案施用，或者通过本领域已确立的组合物和剂量方案的方式施用。本发明药物组合物的日剂量可以在每一成年人每天约0.7mg至约500mg的宽泛范围内变化；优选地，该剂量为每一成年人每天约0.7mg至约100mg;最优选地，该剂量为每一成年人每天约0.7mg至约50mg。对于口服施用，该组合物优选以片剂的形式提供，该片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，以根据所治疗受试者症状调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg至约300mg/kg体重/天的剂量水平供应。有益的是，本发明化合物可以以单次日剂量施用，或者将总的日剂量可以分为每天2、3或4次施用。施用的理想剂量可通过本领域:技术人员容易地确定，并且可随所用的具体化合物、施用方式、制剂浓度和疾病状态的进展而改变。此外，与所治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)会导致调节剂量到适宜治疗水平的需要。2、配方对于制备本发明药物组合物，根据常规制药配制技术，作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐被紧密地与药用载体混合，该载体可采用广泛变化的形式，这取决于需要施用(即口服或胃肠外)的制剂型。适合的可药用载体是本领域公知的。此类可药用载体的一些说明可在TheHandbookofPharmaceuticalExdpients中找到，该书由美国药学会和英国药学会出版。本发明化合物可以针对施用目的而配制在多种剂型中。配制药物组合物的方法描述于许多工作出片反物中，例如PharmaceuticalDosageForms:Tablets,SecondEdition,RevisedandExpanded,l-3巻，Lieberman等编著；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,1-2巻，Avis等编著；以及PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,1-2巻，Lieberman等编著；由MarcelDekker,Inc.出版。3、联合治疗本发明化合物可用于与一种或多种药学活性药物联用。这些药物包括其它葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、其它降脂药、直接凝血酶抑制剂(DTI),以及降血压药例如他汀类药物和氯贝特类。其它葡萄糖激酶调节剂包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>Ro-28-1675<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>Banyu/Merck葡萄糖激酶激活剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>AstraZeneca葡萄糖激酶激活剂抗糖尿病药包括RXR调节剂例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(1)贝沙罗汀(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;也称为LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);(2)9-顺式-维A酸；(3)AGN-4326(也称为ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD1324);(4)LGD1324(ALRT324);(5)LG100754;(6)LY-510929;(7)LGD1268(6-(U，4,4,6画五曱基-l,2,3，4-四氢隱萘-7-基环丙-l-基)烟酸，称为ALRT268或LG100268);(8)LG100264;和(9)取代的杂环，如Maxia的公开于PCT公开WO01/16122和WO01/16123中的。取代的杂环的一个优选实施例是MX-6054,其为2,4-p塞唑烷二酮，5-[[3-(5,6,7,8-四氲-3,5，5,8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-,也称为3-(3,5,5,8,8-五甲基画5，6,7,8-四氬-2-萘基)_4-三氟甲氧基千叉-2,4-噻唑烷二酮，由以下化学式表示取代的杂环的另一个优选实施例是2,4-噻唑烷二酮，5-[[3-(l-乙基-1,2,3,4-四氢-4，4,6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-,(5Z)-,由以下化学式表示优选的取代杂环选自3-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氪-2-萘基)-4-三氟甲氧基苄叉-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7，8-四氢-2_萘基)-1,3-二氧戊环]苄叉-2,4-塞唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氲-2-萘基)-2-丙基]苄叉-2,4-噻唑烷二酮；4陽[2陽(3,5,5,8,8-五甲基-5,6，7,8-四氢-2-萘基)-1,3-二氧戊环]千叉-2-硫代-2,4-蓬哇烷二酮；4-[2-(5,5，8,8-四甲基-5,6,7，8-四氳-2-萘基)-2-丙基]千叉-2-硫代-2,4-漆唑烷二酮；4-[2-(3,5，5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1,3-二氧戊环]苄叉陽2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5，6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]节叉-2-硫代-2,4-t來唑夂克二酮；564-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氲-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄叉-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-丙基]千叉-2，4-咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氲-2-萘基)-1,3-二氧戊环]苄基-2,4-p塞哇烷二酮；4-[2-(5,5，8,8-四甲基-5,6,7,8-四氲-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-噻唑烷二酮；4-[2誦(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8画四氬画2匿萘基)-1,3画二氧戊环]苄基國2-石危代-2,4-瘗唑烷二酮；4-[2-(5，5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-p塞哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氲-2-萘基)-1，3画二氧戊环]苄基画2画硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2隱(3,5,5,8，8-五曱基陽5,6,7,8-四氢腸2誦萘基)陽l,3-二氧戊环]千基-2,4画咪唑烷二酮；和4-[2-(5，5,8,8-四甲基-5,6,7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-咪唑烷二酮。抗糖尿病药还包括p塞唑烷二酮和非-瘗唑烷二酮胰岛素致敏剂，其通过增强胰岛素在靶器官和组织的作用而降低外周胰岛素耐受。已知以下药物结合并活化细胞核受体过氧化物酶增殖子-激活的受体-Y(PPARy),其增加特定胰岛素应答基因的转录。PPAR-y激动剂的实例是p塞唑烷二酮类例如(1)罗格列酮(2,4-參唑烷二酮，5-((4-(2-(曱基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-,(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮，称为AVANDIA;也称为BRL49653、BRL49653C、BRL49653c、SB210232或马来酸罗格列酮)；(2)吡格列酮(2,4-塞唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-口比啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡咬基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-瘗唑烷二酮，称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN;也称为AD4833、U72107、U72107A、U72107E、盐酸吡才各列酮(USAN));(3)曲格列酮(5隱((4-((3,4-二氲-6-羟基-2,5,7,8-四曱基-2H-l-苯并吡喃-2-基)曱氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY;也称为CI991、CS045、GR92132、GR92132X);(4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)曱氧基]J-萘基]曱基]-2，4-p塞唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2,4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟千氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮，也称为MCC-555或neoglitazone);和(5)5-BTZD。此外，作为胰岛素致敏剂的非-p塞唑烷二酮类包括，但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU-1827、PNU-716画MET-0096或PNU182716:异嚙唑烷-3,5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1,3-贷恶唑基)乙基苯基-4)甲基-);(2)KRP-297(5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基->^-(4陽(三氟曱基)苄基)苯曱酰胺或5-((2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基)-2-曱氧基^-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格立他扎(Farglitazar,L-酪氨酸，N-(2-苯曱酰苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-嚆唑基)乙基)-或N-(2-苯曱酰苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噶唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。其它抗糖尿病药也显示具有PPAR调节剂活性例如PPARj、SPPARy和/或PPAR5/y激动剂活性。实例列举如下(1)AD5075;(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-111-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基)p塞唑啉-2,4-二酮盐酸盐或CI1037或CS011);(3)CLX-0940(过氧化物酶增殖子-激活的受体oc激动剂/过氧化物酶增殖子-激活的受体Y激动剂)；(4)LR-90(2,5,5-三(4-氯苯基)-1,3-二哺烷-2-曱酸，PPARS/y激动剂)；(5)Tularik(PPARy激动剂)；(6)CLX-0921(PPARy激动剂)；(7)CGP-52608(PPAR;敫动剂)；(8)GW-409890(PPAR激动剂)；(9)GW-7845(PPARJ效动剂)；(10)L-764406(PPAR激动剂)；(11)LG-101280(PPARJ敫动剂)；(12)LM-4156(PPAR;效动剂)；(13)利沙司他(Risarestat,CT-112);(14)YM440(PPAR激动剂)；(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；(16)GW0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑噻基)丁基)苯曱酸)；(17)GW409544(GW-544或GW-409544);(18)NN2344(DRF2593);(19)NN622(DRF2725);(20)AR-H039242(AZ-242);(21)GW9820(氯贝特)；(22)GW1929(N-(2-苯甲酰苯基)醒O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L國酪氨酸，称为GW2331、PPARoc/y激动剂)；(23)SB219994((S)-4-(2-(2-苯并狩恶唑基甲基氨基)乙氧基)-oc-(2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4—(2-(N-(2-苯并^恶唑基)-N-曱基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸,4-(2-(2-苯并嚅唑基甲基氨基)乙氧基)-a-(2,2,2-三氟乙氧基)-,(aS)-,PPARa/y激动剂)；(24)L-796449(PPARa/y;效动剂)；(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-,l-甲基乙基酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICROPPARa激动剂)；(26)GW-9578(PPARa激动剂)；(27)GW-2433(PPARa/y;敛动剂)；(28)GW-0207(PPARy5效动剂)；(29)LG-100641(PPAR^激动剂)；(30)LY-300512(PPARy激动剂)；(31)NID525-209(NID-525);(32)VDO-52(VDO-52);(33)LG100754(过氧化物酶增殖子-激活的受体激动剂)；(34)LY-510929(过氧化物酶增殖子-激活的受体激动剂)；(35)贝沙罗汀(4-(1-(3,5,5,8，8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;也称为LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);和(36)GW-1536(PPARoc/y激动剂)。其它胰岛素致敏剂包括，但不限于(1)INS-1(D-手肌醇或D-l,2,3,4,5,6-六羟基环己烷);(2)蛋白酪氨酸石岸酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；(3)糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；(4)P3肾上腺素受体激动剂例如ZD2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称为ICID2079)或AZ40140;(5)糖原磷酸化酶抑制剂；(6)果糖-l,6-二磷酸酶抑制剂；(7)邻吡咬甲酸铬(chromicpicolmate)、硫酸氧钒(硫酸氧钒)；(8)KP102(有机-钒化合物)；(9)多烟酸格(chromicpolynicotinate);(10)钾通道激动剂NN414;(11)YM268(5,5'-亚甲基-二(1,4-次苯基)二亚甲基二(噻唑烷-2,4隱二酮)；(12)TS971;(13)T174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基曱基)苯并嗜唑)；(14)SDZPGU693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7oc-(3，4-二氯苯基)四氳吡咯并(2,1-b)(6H)-酮)；(15)S15261((-)-4-(2-((9H-药-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-曱氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16(17(18(19(20(21p塞哇烷二酮;(22(23(24(25(26千基)-丙(27-a石克辛酸或(R)-thiocticacid)(28(29(30苯并噻吩-(31(32基)-2(S(33漆唑烷-2,4(34(35(36(37(38AZM134(Alizyme);ARIAD;R102380;PNU140975(1-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；PNU106817(2-(肼基亚胺基曱基)肼基)乙酸；NC2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)曱基)-2,4-MXC3255;MBX102;ALT4037;AM454;JTP20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4^恶唑基)乙氧基)二酸二甲基二酯)；Dexlipotam(5(R)-(1,2-dithiolan画3-基)戊酸，也称为(R)BM170744(2,2-二氯-12-(p-氯苯基)十二烷酸)；BM152054(5-(4-(2-(5陽甲基-2匿(2-噻吩基)哺唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮)BM131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基哺唑-4-基)乙氧基)7-基甲基)p塞唑烷-2,4-二酮);CRE16336(EML16336);HQL975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噹唑-4-基)乙氧基)苯)-(丙氨基)丙酸)；DRF2189(5-((4-(2-(l-吲咮基)乙氧基)苯基)曱基)-二酮)；DRF554158;DRF匿NPCC;CLX0100、CLX0101、CLX0900或CLX0卯1;IkappaB激酶(IKKB)抑制剂细胞分裂素-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK刺激剂(39)磷脂酰肌醇三磷酸酯(40)胰岛素再循环受体抑制剂(41)葡萄糖载体4调节剂(42)TNF-a4吉4元剂(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂(44)脂细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂(45)石寿多糖(phosphoglycans)(46)Galparan;(47)Receptron;(48)岛细胞成熟因子；(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素增强因子-1);(50)与结合蛋白偶合的生长调节素C(也称为IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKme);(51)DiabII(称为V-411)或Glucanm,由BiotechHoldingsLtd.或VolquePharmaceutical制备；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。抗糖尿病药可进一步包括双胍类，其降低肝脏葡萄糖生成并增加葡萄糖的吸收。双胍类的实例包括二曱双胍，例如(1)1,1-二曱双胍(例如二曱双胍-DepoMed,二曱双胍-BiovailCorporation或二曱双胍GR(二甲双胍胃滞留聚合物))；和(2)盐酸二甲双胍(N,N-二曱基亚胺二碳亚胺二酰胺一盐酸盐，也称为LA6023、BMS207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。此外，抗糖尿病药包括oc-葡萄糖苷酶抑制剂，其抑制a-葡萄糖苷酶。a-葡萄糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，从而延迟了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠内被分解，减少了餐后葡萄糖峰。a-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括，但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖,0-4,6-二脱氧-4-(((1S-(la,4a,5(3,6a))_4,5,6-三羟基-3-(羟曱基)-2-环己-1-基)氨基)-a-D-吡喃型葡萄糖基-(1_4)-O-a-D-吡喃型葡萄糖基-(l画4)陽，也称为AG-5421、Bay-g-542、BAY画g隱542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE);(2)米格列醇(3,4,5-哌啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟曱基)-,(2R(2a,3p,4a,5p))-或(2R,3R,4R,5S)-l陽(2醒羟乙基)-2-(羟甲基_3,4,5-派咬三醇，也称为BAY1099、BAYM1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL);(3)CKD-711(0画4画脱氧-4-((2,3-表氧-3-羟曱基-4,5,6-三羟基环己烷-l-基)氨基)-a-b-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-a-D-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃型葡萄糖);(4)乙格列酯(4-(2-((2R,3R，4R,5S)-3,4,5-三轻基-2-(羟甲基)-l-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也称为BAYo1248或MKC542);(5)MOR14(3,4,5-口底啶三醇，2-(羟曱基)-l-甲基-,(2R-(2a，3(3,4a,5(3))-,也称为N-甲基脱氧野艽霉素或N-甲基脱二氧亚胺基葡糖醇(methylmoranoline);和(6)伏格列波糖(3,4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3,4-二脱氧-4-((2-羟基-l-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟曱基)-,也称为A71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。抗糖尿病药还包括胰岛素类例如正规』夷岛素或短效、中效和长效胰岛素，非注射或吸入胰岛素，组织选择性胰岛素，glucophosphokmin(D-手肌醇)，胰岛素类似物例如在胰島素的天然氨基酸序列和小分子^f莫拟物方面具有较小差异的胰岛素分子(胰岛素模拟物)，以及核内体调节剂。实例包括，但不限于(1)Biota;(2)LP100;(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷carbodithioato-S,S,)钒，(4)门冬胰岛素(人胰岛素28B-L-门冬氨酸)或B2S-Asp-胰岛素，也称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG);(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(l-氧代四癸基)-L-赖氨酸)-(1A-21A),(1B-29B)-胰岛素或NN304);(6)赖脯胰岛素("28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素或Lys(B28),Pro(B29)人胰岛素类似物,也称为lys-pro胰岛素,LY275585，HUMALOG,HUMALOGMIX75/25或HUMALOGMIX50/50);(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE901,也称为LANTUS、OPTISULIN);(8)胰岛素锌混悬液，延释型(Ultralente),也称为HUMULINU或ULTRALENTE;(9)胰岛素锌混悬液(Lente),70%结晶和30%无定型胰岛素混悬液，也称为LENTEILETINII、HUMULINL或NOVOLINL;(10)HUMULIN50/50(50%低精蛋白胰岛素和50%胰岛素注射液)；(11)HUMULIN70/30(70%低精蛋白胰岛素NPH和30%胰岛素注射液)，也称为NOVOLIN70/30、NOVOLIN70/30PenFill、NOVOLIN70/30Prefilled;(12)低精蛋白胰岛素混悬液例如NPHILETINII、NOVOLINN、NOVOLINNPenFill、NOVOLINNPrefilled、HUMULINN;(13)正规胰岛素注射液例如ILETINIIRegular、NOVOLINR、VELOSULINBR、NOVOLINRPe週l、NOVOLINRPrefilled、HUMULINR或RegularU-500(浓缩型)；(14)ARIAD;(15)LY197535;(16)L隱783281;和(17)TE隱174U。抗糖尿病药还包括胰岛素分泌调节剂例如(1)高血糖素样肽-1(GLP-1)及其才莫拟物；(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；(3)exendm及其模拟物；(4)dipeptyl蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂例如(4a)DPP-728或LAF237(2-吡咯烷腈,1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237);(4b)P3298或P32/98(二-(3N-((2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1,3-噻唑烷)富马酸酯)；(4c)TSL225(色氨酰-l,2,3，4-四氬异喹啉-3-曱酸);(4d)Valinepyrrolidide(valpyr);(4e)l-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸酯类及其类似物；(4f)SDZ272-070(1-(L-Valyl)吡咯烷);(4g)TMC-2A,TMC-2B或TMC-2C;(4h)二月太月青类(2-cyanopyrrolodides);(4i)CD26抑制剂；和(4j)SDZ274-444;(5)高血糖素拮抗剂例如AY-279955;和(6)amylm激动剂其包括，但不限于，普兰林肽(AC-137、Symlm、tripro-amylin或乙酸普兰4木月大)。公知的抗糖尿病药包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、AGI，s(a-葡萄糖苦酶抑制剂；例如Glyset)、PPARa激动剂和PPARy激动剂，以及双相PPARaAy激动剂。降脂药的实例包括胆汁酸多价螯合剂，纤维酸(fibncacid)衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类例如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL⑧和MEVACOR⑧以及匹伐他汀(匹伐他、汀,nisvastatin)(Nissan,KowaKogyo,Sankyo，Novartis)以及它们的延释剂型例如ADX-159(延释洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、A加mid、Lopid和Tricor。降血压药的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE)4中制齐寸(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril),肾上&，素能神经阻断药(例如Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrm、Minipress禾口Minizide),a/(3肾上l^素能神经阻断药(例如Coreg、Normodyne和Trandate),钩通道阻滞剂(例如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia,ProcardiaXL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelati),利尿剂，血管紧张素II受体拮抗剂(例如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)，p肾上腺素能神经阻断药(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL禾口Zebeta),血管才广亏长剂(例如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、IsordilTitradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、NitrolingualSpray、Nitrostat和Sorbitrate)，以及它们的组合(例如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。此外，如以上B)部分所述的，第二葡萄糖激酶调节剂也可用作第三抗糖尿病药，只要它不同于所述的第一葡萄糖激酶调节剂。F)生物学实施例葡萄糖激酶酶测定用纯化的重组人肝/胰腺酶，使用酶的葡萄糖激酶(GK)测定来评价潜在的小分子调节剂的作用。在此测定中，在ATP存在下GK催化葡萄糖磷酸化。然后将此反应的产物葡萄糖-6-磷酸酯通过过量的葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶氧化，产生葡萄糖酸-6-磷酸酯，同时还原烟酰胺腺噪呤二核普酸(NAD)。还原的噤呤二核苦酸(NADH)的产生导致荧光增加，该荧光用于监测GK活性。将人GK(肝/胰腺)表达到大肠埃希杆菌作为(His)6-标记的融合蛋白，再通过金属螯合亲和色谱纯化。该测定是在80^1最终培养体积中、在96-孔澄明的低UV吸收板中进行的。该培养混合物由以下组分组成25mMHEPES、2mMMgS04、lmM二碌u苏糖醇(dithiothreotol,DTT)、lmg/mL牛血清白蛋白(BSA)、lmMATP、lmMNAD和12mM葡萄糖、10单位/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氬酶，以及+A300ng/mLGK。对于亲和力(Km)和Vmax的测定，将0.5mM至40mM范围内的不同浓度的葡萄糖用于该测定；参见G醒sby,J.,Sarabu，R.;Grippo，J.F.;et.al.Science2003,301，370-373。在340nm处、在96-孔板读数器(Envisionmodel#2101MultilabelPlatereader)中，随吸收度的变化测定产生的还原的NAD(烟酰胺腺噤呤二核苷酸)。计算。/。激活50iuM,作为50pM化合物的有效浓度超过介质对照的GK活性的增加百分数。计算EC5Q。/。()iM)，作为化合物产生超过介质对照的50%激活的有效浓度，并Ed，/。(pM),作为化合物产生超过介质对照的100%激活的有效浓度。在以上测定中，测试了以下表II和III所列化合物6表II、肝GK数据<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>67表ni、胰腺GK数据<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>虽然以上说明书用提供用于说明目的的实施例教导了本发明的基本原理，应当理解，本发明的实施包括全部的常规变化、改编和/或修饰，其落入所附权利要求及其同等物的范围内。权利要求1.式(I)化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐其中X是任选取代的C1-4亚烷基；Y是O、S、CH2、或N(H)；R1是H或者C1-6烷基，其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代；A是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-SR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；以及n是1或2。2.权利要求1所述的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐，其中R4是d-6烷基，其任选地被任选取代的CV或Cur芳基或者任选取代的d.8杂芳基取代；A是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1),所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1),并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-2个选自S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代任选取代的d—4烷基、任选取代的C2—4烯基、卣素、-CN、任选取代的Qs-!o芳基、-C(0)OH、-C(O)0-C"烷基、-OR4、-C(O)R4、-SR4、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地选自H、Cw烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；X是未取代的d—2亚烷基；和Y是O或S;n是2。3.权利要求1或2所述的化合物，其中R^是被苯基或杂芳基取代的甲基，所述的苯基或C5—6杂芳基任选地被OH、卤素、烷氧基、或-N02取代。4.权利要求1所述的化合物，其中A是选自以下的任选取代的成贝5.权利要求4所述的化合物，其中A被0-2个选自以下的成员取代卤素、d—4烷基、取代的d—4烷基、芳基、取代的芳基、-C()OH、-C(O)R4、-C(O)0-d—4烷基、-C(O)-N(R4)(R5)、和陽S(〇)2-N(R4)(R5)。6.权利要求5所述的化合物，其中A被0-2个选自以下的成员取代F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(O)OH、-C(〇)-CH3、-CH2-0-CH2-0-CH3、未取代的苯基、卣素取代的芳基、-C(0)OH、-C(O)0-CH3、-C(O)OCH2-CH3、-C(O)-NH2、和画S(O)2-NH2。7.权利要求l所述的化合物，其中X是未取代的Cw亚烷基。8.权利要求7所述的化合物，其中X是亚甲基。9.权利要求1所述的化合物，其中Y是S或O。10.权利要求l所述的化合物，其中Y是N(H)。11.权利要求l所述的化合物，其中n是2。12.权利要求l所述的化合物，其选自6-{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰基}-烟酸甲酯；6-{2-[2-(3,4-二甲氧基-,基)-3-氧代-2,3，4,5，6,7-六氢-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸甲酯；6-{2-[2-(4-甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,576,7-六氢-1&异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基卜烟酸；2-(2-苯并问噻吩-6-基甲基-3-氧代-2，3,4,5,6，7-六氢-1&异吲哚-1-基硫烷基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；6-{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-异吲哚-l-基硫烷基]-乙酰氨基)-烟酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氢-lH-异吲哚-l-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酰胺。13.权利要求l所述的化合物，其中A是含N杂芳基，其中在环B中的环氮可任选呈N-氧化物形式。14.权利要求l所述的化合物，其中4壬选地一皮F、OH、-CH3、-〇-CH3、-N02、-O隱CH(CH3)2、和-C(〇)-NH2取代；取代，所述的A是选自以下的任选取代的成员<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>X是亚甲基。15.权利要求14所述的化合物，其中A被0-2个选自以下的成员取代由素、Cw烷基、取代的Cw烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)0H、-C(O)R4、-C(0)-N(R4)(R5)、-C(O)0隱C！—4烷基、和画S(O)2-N(R4)(R5)。16.4又利要求15所述的化合物，其中A#:0-2个选自以下的成员取代-CH3、-C(0)OH、-C(0)0-CH3、和-C(O)-NH2。17.—种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体。18.权利要求17的药物组合物，进一步包含至少一种另外的药剂、药物、药品、抗体和/或抑制剂，以治疗、改善或预防葡萄糖激酶介导的疾病。19.权利要求17所述的药物组合物，其包含至少一种选自以下的化合物6-{2-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3，4,5,6,7-六氲-1^异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰基}-烟酸甲酯；6-{2-[2-(3,4-二甲氧基-千基)-3-氧代-2,3,4,5,6，7-六氢-1^异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸甲酯；6-{2-[2-(4-甲氧基-节基)-3-氧代-2,3，4,5,6，7-六氲-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；2-(2-苯并[1)]噻吩-6-基甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7-六氬-111-异吲哚-1-基硫烷基)-:^口比啶-2-基-乙酰胺；6隱{2-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3,4,5,6,7-六氲-111-异吲哚-1-基硫烷基]-乙酰氨基}-烟酸；和6-{2-[2-(4-氟千基)-3-氧代-2,3,4，5,6,7-六氬-1}1-异吲哚-1-基硫烷基〗-乙酰氨基)-烟酰胺。20.—种在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病症的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。21.权利要求20所述的方法，其中所述的葡萄糖激酶介导的病症选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。22.权利要求20所述的方法，其中所述的葡萄糖激酶介导的病症选自肥胖症、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X综合症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。23.权利要求21或22所述的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种权利要求l的化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、直接凝血酶抑制剂、和降血压药，所述的施用是以任〗可顺序。24.权利要求23所述的方法，其中所述的另外的药物是葡萄糖激酶调节剂。25.—种在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶介导的病症发病的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。26.权利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病症选自糖尿病、月巴胖症及其相关症状或并发症。27.权利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病症选自月巴胖症、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X综合症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。28.权利要求26或27所述的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种权利要求l的化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、直接凝血酶抑制剂、和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。29.权利要求28所述的方法，其中所述另外的药物是葡萄糖激酶调节剂。30.—种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的任意化合物和可药用载体混合。31.权利要求20所述的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是约O.OOlmg/kg/天至约10mg/kg/天。32.权利要求25所述的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是约O.OOlmg/kg/天至约10mg/kg/天。全文摘要本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及治疗葡萄糖激酶介导的障碍的方法。更特别地，本发明化合物是用于治疗包括，但不限于，II型糖尿病障碍的葡萄糖激酶调节剂。文档编号C07D401/14GK101321747SQ200680045683公开日2008年12月10日申请日期2006年10月30日优先权日2005年11月1日发明者A·向,M·乌尔班斯基,R·泽克申请人:詹森药业有限公司