专利名称：制备o-烷基化氨基醇的方法
制备o-烷基化氨基醇的方法
现有技术
本发明涉及一种制备N-未取代的和N-单取代的氨基烷基醚或氨基千 基醚的方法。特别是，本发明涉及N-未取代的和N-单取代的氨基醇的区域 选择性O-烷基化或O-千基化反应。这些氨基烷基醚和氨基节基醚是用于 制备生物活性组分的有价值的中间体(EP 0691346; T. Nishi等，Chem. Pharm. Bull. 1985， 33(3)， 1140-1147; D. Lewis等Steroids, 1995， 60， 475-483; D. Kikelj等J. Med， Chem. 1998， 41， 530-539; M. G. N. Russell等， J. Med. Chem. 1999, 42， 4981-5001; Fray等Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001， 11， 567-570; Koert等Ang. Chem. Int. Ed. 2001， 40(11)， 2076-2078; Price等Tetrahedron Letters 2004， 45， 5581-5583)，也是用于化学合成的 手性助剂(T. K.， Chakraborty， K. A. Hussain， G. V. Reddy， Tetrahedron 1995， 51(33), 9179-91卯；A. Fadel， A. Khesrani， Tetrahedron: Asymmetry 1998， 9(2)， 305-320; K. P. Chiev， S. Roland， P. Mageney， Tetrahedron: Asymmetry 2002， 13(20), 2205-2210; M. P. Bertrand, S. Coantic， L. Feray, R. Nouguier， P. Perfetti， Tetrahedron 2000， 56(24)， 3951-3962; J, Lacour等 丄Org. Chem. 2003， 68(16)， 6304-6308; JP 59044345)。
醚的形成是有机化学的标准反应之一，也在工业规模上进行 (Organikum， VEB， Berlin 1986， p. 191页起)。
原则上，在酸性和碱性威廉逊醚合成之间有区别。在威廉逊O-烷基化 反应中，得到醇盐阴离子，并与具有离核性离去基团的化合物反应，例如 与烷基卣反应。
但是，具有离核性离去基团的化合物，即亲电试剂，例如是烷基卣、 烷基硫酸盐、烷基磺酸盐，以及千基卣等，也能与有机分子的亲核性M官能团反应。当目的是将也在分子中含有未保护或仅仅单取代的氨基官能 的醇进行碱性醚化时，必须发现使得尽可能不会出现氨基官能的反应并且 使醇官能完全转化的反应条件。这些合成在文献中有不同的描述，并取得 不同的成功。它们一般是氨基醇与极强碱反应，其不可逆地反应先形成碱
金属醇盐，然后与亲电体反应(Whitesell等J. Org. Chem. 1977， 42， 377; Mayer等J. Med. Pharm. Chem. 1961， 3， 409; Meyers等J. Org. Chem. 1978， 43， 892， Hu等Synth. Commun. 1995， 25(6)，卯7)。在使用碱金属氩化 物的情况下，氢气的危险释放必须另外在产物规^莫的控制下进行。
DE 103 44 447Al描述了碱金属醇盐作为脱质子化反应剂的应用，其 中使用的碱金属醇盐是较昂贵的。
由于现有技术方法的缺点，仍然需要N-未保护的和N-单取代的氨基 醇的区域选择性O-烷基化反应和O-节基化反应方法，这些方法可以特别 有利地和经济地在工业规模上使用。
发明目的
所以，本发明的目的是提供一种N-未保护的和N-单取代的氨基醇进 行区域选择性O-烷基化反应和O-节基化反应的便宜方法，该方法与现有 技术相比，也能在工业规模上有利地使用。特别是，此方法应当在经济和 环保方面优于现有技术的方法，并允许以改进的产率得到所需的醚和以较 低的成本获得区域选择性。
发明内容
该目的根据权利要求通过一种使N-未取代或N-单取代的氨基醇盐与 烷基卤反应制备O-烷基化M醇的方法来实现，其中M醇盐是通过碱金 属氢氧化物或碱土金属氩氧化物形成的。
从属权利要求涉及本发明方法的优选实施方案。
本发明方法一般在溶剂中进行。关于溶剂的选择，本领域技术人员可 以根据产物产率、反应速率、所形成的醇盐悬浮液的可处理性以及溶剂的成本选择.
有利的溶剂是能与氨基醇混合的那些，是化学惰性的，即不能与氨基 醇、碱金属氢氧化物或碱土金属氬氧化物、所形成的水或烷基化或节基化 试剂反应，且其沸点通常比在氨基醇的脱质子化中^u^金属氩氧化物或碱 土金属氢氧化物形成的水的沸点更高。
适用于本发明反应的典型溶剂是具有合适沸点的脂族或芳族化合物， 包括混合物和馏分。
优选芳族化合物，例如甲苯、邻二甲苯、间二曱苯、对二甲苯、乙基 苯、曱基乙基苯、其它烷基苯等，或它们的混合物。特别优选二曱苯异构 体混合物，因为在所用氨基醇的情况下，沉淀和形成的氨基醇盐是以容易 处理的形式并且容易脱除水的形式获得的。另外，简单地循环溶剂料流也 是可能的。
要转化的N-未取代和N-单取代的氨基醇盐是通过碱金属氩氧化物或 碱土金属氢氧化物产生的。碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物可以作为 固体用于反应中，或优选溶解在水中或悬浮在惰性稀释剂中。在这种情况 下，反应可以通过蒸馏出形式的水完成。
在一个具体实施方案中，可以使用其它溶剂，其沸点在形成的水和其 它溶剂之间。此反应允许更好地除去水。作为其它溶剂，优选使用醇、脂 族和芳族的醚和酮，是环状和无环的。
特别优选具有2-10个碳原子的那些，尤其是C2-do醇、CVdo醚和
C2-d。酮。
原则上，本发明方法可以用于多种N-未取代和N-单取代的氨基醇。 所用的氨基醇优选是通式(I)或(II)的化合物其中各自独立地，n = 0,1,2， 3， 4， m = 0，l，2，3，4，和 Rl、 R2、 R3、 R4和R5可以各自独立地是H，取代和未取代的(CVC8)-
烷基，(C3-Cs)-环烷基，(d-Q)-烷基-(C3-C8)-环烷基，(C3-Cs)-环烷基
-((C广C8)-烷基)l-3， (CVC8)-链烯基，(C2-Cs)-炔基，(CVd8)-芳基，(C7-C19)-芳烷基，(CVd8)-芳基-((C广C8)-烷基)l-3， (C3-ds)-杂芳基，(Crd9)-杂芳烷 基，(CVds)-杂芳基((d-Cs)-烷基)l-3。
R5优选是H，或在分子中的其它手性中心的情况下经由手性碳原子与 氮原子连接。
(d-Cs)-烷基可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基或辛基，包括所有异构体。
除了甲基之外，(C2-C8)-链烯基表示具有至少一个双键的上述(d-Q)-烷基。
除了甲基之外，(C2-Q)-炔基表示具有至少一个三键的上述(d-C8)-烷基。
(C3-Q)-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。这 些可以在环中具有含N、 O的基团，例如l-，2-，3-，4-哌咬基，l-，2-，3-吡咯 烷基，2-，3-四氢呋喃基，2-,3-，4-吗啉基。
(CVd8)-芳基是具有6-18个碳原子的芳族基团。特别是包括例如苯基、 萘基、蒽基、菲基、联苯基的化合物。
(CVC,9)-芳烷基是经由(d-Cs)-烷基与分子连接的(Ods)-芳基。
在本发明中，(C3-ds)-杂芳基表示由3-18个碳原子组成的五、六或七元 芳环体系，其环中具有杂原子，例如氮、氧或^L。这些杂芳族化合物特别是基团例如l-， 2-， 3-呋喃基，例如l-， 2-， 3-p比咯基，l-， 2-， 3-噻吩基，2-， 3-， 4-p比咬基，2-， 3-， 4-， 5-， 6-， 7-吲咮基，3-， 4-， 5-吡唑基，2-， 4-， 5-嘧唑基，吖啶 基，喹啉基，菲啶基，2-， 4-， 5-， 6-嘧咬基。(CVd9)-杂芳烷基表示对应于 (CVd9)-芳烷基的杂芳族体系。
上述基团可以是未取代的，或被在反应条件下呈惰性或已经预先被保护 基团屏蔽的基团单取代或多取代。取代基的例子是OH， NH2， SH， N02， CN， CO， COOH， F， Cl， Br， I。
在本发明中，术语"富含对映体"表示在含有光学对映体的混合物中， 一种对映体的比例是在大于50%到小于100%的范围内。
所用的N-未取代和N-单取代的氨基醇可以是非手性或手性的。它们也 可以作为外消旋、富含对映体或富含非对映体的混合物存在。优选使用N-未取代或N-单取代的2-氨基环烷醇，或更优选N-未取代或N-单取代的反 -2-氨基环烷醇。这些例如通过相应环氧化物用氨或单取代的胺开环获得。
非常特别优选使用N-未取代或N-单取代的反-2-氨基环戊醇，或者N-未取代或N-单取代的反-2-氨基环己醇。
所用的烷基卣可以是本领域技术人员公知的所有用于此反应的化合物。 优选在本发明反应中使用(CrCs)-烷基氯化物或溴化物。非常特别优选伯和 仲烷基卣，其中特别建议具有甲基或乙基的那些。特别优选烷基氯。除了 烷基闺之外，也可以使用烷基硫酸盐作为烷基化试剂。
所用的节基卣可以优选是千基氯或节基溴，这些化合物可以是被常规取 代基在芳基上单取代或多取代的。特别优选节基氯。
在本发明反应中，优选先在20-200。C、优选100-150'C、更优选溶剂沸 点的温度在溶剂中加入基质和碱。低沸点溶剂，特别是所形成的水和任何 使用的第二溶剂，可以随后通过蒸馏除去。然后，在20-200。C、优选50-150 。C、更优选溶剂沸点的的温度加入烷基化试剂或千基化试剂。进行反应的 压力不是关键的。出于实际原因，反应优选在500-5000hPa进行，更优选 在标准压力下进行。
在反应结束后，混合物可以在合适时冷却，可以过滤或按照本领域技术人员公知的方式除去沉淀的无机盐，例如通过离心、旋风分离等。或者， 所形成的无机盐也可以保留在粗混合物中。然后，产物例如通过蒸馏分离。
蒸馏可以有利地通过单阶段蒸发进行，优选通过在一个或多个、例如2 或3个蒸馏装置中分馏进行。有用的蒸馏装置是常用于此目的的装置，例 如参见Kirk-Othmer， Encyclopedia of Chemical Technology,第3版，第7 巻，John Wiley & Sons, New York, 1979， 870-881页，例如筛板塔、泡罩塔、 具有结构填料的塔、具有无规填料的塔、具有支流的塔或间壁塔。
蒸馏可以按照间歇方式或连续方式进行。由于基质的热敏感性，蒸馏优 选在l-500hPa、优选5-200 hPa的减压下进行，这取决于相应的反应产物。
在本发明中，术语"富含非对映体"表示在与其它非对映异构体的混合 物中， 一种非对映异构体的比例在大于50%到小于100%的范围内。
所显示的手性结构涉及所有可能的非对映体和对映体(R，S)，以及它 们的混合物和外消旋体。
实施例 实施例1
将0.2mol的反-2-氨基环己醇溶解在600ml 二甲苯异构体混合物中，并 加热回流。在15分钟内向此'溶液滴加0.2mol的50%氬氧化钠水'溶液或氬 氧化钾水溶液。在此期间，已经引入的水和形成的水立即被蒸馏出去。在 结束添加后，在反应溶液中存在的水进一步蒸馏出去，直到达到140-141 。C的转化温度。然后，在30分钟内滴加0.2mol的千基氯，并在回流下进 一步搅拌溶液2小时。在含水处理后，得到所需的2-千氧基环己胺，在氢 氧化钠的情况下的产率是62% (GC面积。/。)，在氢氧化钾的情况下的产 率是69% (GC面积％)。
实施例2
将0.2mol的反-2-氨基环己醇溶解在600ml 二曱苯异构体混合物和100ml 丁醇中，并加热回流。在15分钟内向此溶液滴加0.2mol的50%氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。在此期间，已经引入的水和形成的水立即被蒸 馏出去。在结束添加后，在反应溶液中存在的水进一步蒸馏出去，直到达
到140-141'C的转化温度。然后，在30分钟内滴加0.2mol的千基氯，并在 回流下进一步搅拌溶液2小时。在含水处理后，得到所需的2-千氧基环己 胺，在氢氧化钠的情况下的产率是93% (GC面积。/。)，在氢氧化钾的情 况下的产率是92% (GC面积。/。)。
权利要求
1.一种通过N-未取代的或N-单取代的氨基醇盐与烷基卤反应制备O-烷基化氨基醇的方法，其中氨基醇盐是通过碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物形成的。
2. 权利要求l的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
3. 权利要求l的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
4. 权利要求l的方法，其中二甲苯用作溶剂。
5. 权利要求l的方法，其中氨基醇具有式(I)或(II):其中各自独立地，n = 0，l，2，3，4， m = 0,1， 2， 3， 4，和 Rl、 R2、 R3、 R4和R5可以各自独立地是H，取代和未取代的(d-C"-烷基，(QrC8)-环烷基，(C,-C8)-烷基-(C3-Cs)-环烷基，(CVCs)-环烷基 -((C广C8)-烷基)l-3， (CVQ)-链烯基，(CVC8)-炔基，(CVd8)-芳基，(C7-C19)-芳烷基，(C6-d8)-芳基-((C广Cs)-烷基)l-3， (C3-C,8)-杂芳基，(C4-C9)-杂芳垸基，(C3-Qs)-杂芳基((C广Cs)-烷基)l-3。
6.权利要求5的方法，其中式(I)中的取代基R3、 R4、 R5是H， n=0， m=4。权利要求的方法，其中所用的碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
全文摘要
本发明涉及一种使N-未取代的或N-单取代的氨基醇盐与烷基卤反应制备O-烷基化氨基醇的方法，其中氨基醇盐是通过碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物形成的。
文档编号C07C217/52GK101321725SQ200680045682
公开日2008年12月10日 申请日期2006年12月11日 优先权日2005年12月22日
发明者G·哈德莱恩, T·施泰普, W·塞格尔 申请人:巴斯夫欧洲公司