作为联蛋白信号通路激活剂的二酮与羟基酮的制作方法
【专利说明】作为联蛋白信号通路激活剂的二酬与哲基酬
[OOOU 本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2011/048086,国际申请日为2011年8月 17日，进入中国国家阶段的申请号为201180050153. 1，名称为"作为联蛋白信号通路激活 剂的二酬与哲基酬"的发明专利申请的分案申请。
[000引相关申请
[0003] 本申请要求2010年8月18日提交的美国临时申请号61/374,687和2010年12 月29日提交的美国临时申请号61/427, 974的权益，其通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0004] 本发明设及Wnt途径中一种或多种蛋白的激活剂，包括一种或多种Wnt蛋白的激 活剂，W及包含所述激活剂的组合物。更特别地，其设及使用0-二酬、丫-二酬或丫-哲 基酬或其盐或类似物W治疗骨质疏松和骨关节病；成骨不全、骨质缺损、骨折、牙周疾病、耳 硬化症、伤口愈合、顾面崎形、溶瘤骨疾病、与中枢神经系统分化和发育相关的创伤性脑损 伤，包含帕金森病、中风、缺血性脑血管病、癒痛、阿尔茨海默病、抑郁症、双相障碍、精神分 裂症；眼病如衰老相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿或视网膜色素变性和干细胞分化及生 长相关的疾病，包含脱发，造血相关疾病和组织再生相关疾病。
【背景技术】
[0005] 所述Wnt/e-联蛋白信号转导通路对很多生物过程重要。其调节胚胎形 式中尚未发育细胞的命运。所述Wnt/e-联蛋白信号转导通路对干细胞自我更新 和增殖W及成年生物体中干细胞的发育（如皮肤细胞、骨细胞、肝细胞等）重要 [Science (2002)，296 (5573)，1644 - 1646]。所述 Wnt/ 0 -联蛋白信号转导通路调 节发育、形态、增殖、运动和细胞命运[Annual Review of Cell and Developmental Biology (2004)，20, 781-810]。所述Wnt/ e -联蛋白信号转导通路对肿瘤发生起关键作用， 并且在数种人癌症中观察到该个系统的不当激活["Wnt Signaling in Human Cancer(人 癌症中的 Wnt 信号转导）"，Si 即 al Transduction in Cancer(第 169-187 页）（2006)施普 林格公司（Springer)]。在人中，Wnt/e-联蛋白首次描述为与E-巧粘着蛋白胞质结构域 和Wnt/e-联蛋白相互作用的蛋白，使巧粘着蛋白复合物错定在肌动蛋白细胞骨架上[Sci ence (1991)，254巧036)，1359-1361]。然后，发现了哺乳动物Wnt/ 0 -联蛋白的其他作用；即 是作为Wnt/0 -联蛋白传递信号的关键调节剂。
[0006] Wnt配体存在时，如果不被分泌的括抗剂抑制，所述Wnt配体结合卷曲蛋白 (化izzled)(Fzd)/低密度脂蛋白受体相关蛋白（LR巧复合物，激活所述胞质蛋白蓬乱 蛋白（dishevelled)(果蛹值roso地ila)中的Dsh和脊椎动物中的Dvl)。尚未充分了 解化h/Dvl如何被精确激活，但是已经提示了酪蛋白激酶l(CKl)和酪蛋白激酶2(CK2) 的磯酸化起部分作用[Proceedings of the P^Jational Academy of Sciences of the USA (1999)，96 (22)，12548-12552]。然后Dsh/Dvl抑制多蛋白复合物（e -联蛋白-轴蛋 白（Axin)-腺瘤性结肠息肉病（APC)-糖原合成酶激酶（GSK)-3 0)的活性，其通过磯酸 化祀定e-联蛋白W由蛋白酶体降解。提示了Dsh/Dvi结合CKI并且因此抑制e-联 蛋白的启动（priming)和间接防止0 -联蛋白的GSK-3 0磯酸化[Genes&Developme nt(2002)，16巧)，1066 - 1076]。Wnt刺激后，Dvl也显示募集GSK-3结合蛋白佑B巧到多蛋 白复合物。GBP可W从轴蛋白中滴定GSK-30，并且W该种方式抑制0-联蛋白的磯酸化。 最终，描述了通过LRP把轴蛋白隔离在细胞膜上[Molecular cell (2001)，7 (4)，801-809]。 所述整体结果是细胞质0-联蛋白的积聚。稳定的0-联蛋白然后移位到核中，并且结合 到DNA结合蛋白T细胞因子（Tcf)/淋己增强因子（Lef)家族的成员上，引起Wnt祀标基因 的转录。
[0007] Wnt配体消失时，轴蛋白募集CK1到多蛋白复合物，造成0-联蛋白的启动 (priming)和GSK-3 0进行的0-联蛋白磯酸化级联起始。磯酸化的0-联蛋白然后被包 含P-转导蛋白重复的蛋白（P-TrC巧识别，和被蛋白酶体降解，降低胞质0-联蛋白的水 平。
[000引所述Wnt/e-联蛋白通路的异常活化产生数种表型，包含发展出各种人 癌症和造成干细胞异常发育和功能的疾病阳ncogene (2009)，28 (21)，2163 - 2172 ; Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484 ;American Journal of Patholo gy但003)，162巧)，1495-1502]。所述Wnt/e -联蛋白信号转导通路的慢性活化设及了各种人 恶性肿瘤的发展，包含高骨量综合征、硬化性骨化病、结直肠癌、肝细胞癌（肥C)、卵巢癌、子 宫癌、膜腺癌和黑素瘤巧1〇633373(1999)21(12)，1021 - 1030;〔611(2000)，103(2)，311" 320 ;Genes Dev. (2000),14(15),1837 - 1851]。由于所述 Wnt/P-联蛋白通路参与无数种 生长和发育的过程，设及所述Wnt/e-联蛋白信号转导系统的蛋白突变与各种人疾病密切 相关，例如发育异常、毛囊形态发生、干细胞分化、骨形成和细胞增殖。
[0009] 脱发
[0010] 毛发在称为毛囊的皮肤下面囊状结构中形成。例如在人头皮上发现的可见毛发实 际上是发干，发干是从毛囊中生长出的角质化、硬化组织。特别地，所述发干大部分由角质 形成细胞生成的角蛋白组成。
[0011] 正常的毛囊在生长阶段（生长期）、变性阶段（退行期）和休止阶段（静止期 (telogen))之间循环。头皮毛发有相对长的生命周期：所述生长期范围为2-6年、所 述退行期范围为数天-数周，和所述静止期为约3个月。人身体其他部分发现的更短毛 发有相应更短的生长期持续时间。所述毛发和毛囊的形态在毛发生命周期过程中变化显 著[Dermatology in General Medicine (卷 I), McGraw-Hill, Inc. , 1993,第 290-91 页； Sperling, L. C. ;J. Amer. Acad. Dermatology (1991), 25 (1，第 1 部分），1-17]。
[0012] 生长期中，所述毛囊有高代谢活性。所述囊包含囊基底的真皮乳突（papilla);和 真皮乳突周围的表皮基质细胞形成所述发干的基底，其通过所述毛管从乳突向上延伸。所 述基质细胞是毛发的活性生长部分。
[0013] 在退行期，所述基质细胞从乳突回缩，并且发生其他变性改变。例如，所述向毛囊 提供血液和营养的血管和毛细血管萎缩且停止功能。一组列上皮细胞柱向上推动角质化的 近端发干，并且在囊内发生细胞死亡。所述发干然后从头皮或身体其他部分脱落，并且所述 毛囊进入静止期；毛发生长循环的休止阶段。
[0014] 尽管未完全理解毛囊的调节和生长，其代表了组织形态发生中的增殖、分化和细 胞相互作用的动态过程。据信毛囊仅在发育早期形成，并且不能被取代。因此，损伤或无功 能的毛囊增加一般与脱发有关。
[0015] 男性型或女性型秀发需要男性或女性激素如雄激素的出现，但是原因未知。在任 意男性中脱发的程度很大程度取决于他从他父亲、母亲或双亲中遗传的基因。脱发在鬟角 或头顶开始。如果男性型脱发在中青年时期开始，随后的脱发通常相当广泛。男性秀发呈 波浪形进行。脱发可W在早期20多岁开始，然后停止，仅在数年后再开始。在年龄20-30 岁时，30%的男性有秀斑。该持续增加直到50-60岁，那时50%的男性全部秀发。
[0016] 脱发的速率受年龄增长、由于遗传基因引起的早期秀发趋势和毛囊内男性激素二 氨睾酬值HT)过多的影响。DHT作用在毛囊内的激素受体上，并且因此减慢毛发生成和生成 软弱、更短的毛发。有时DHT生成甚至完全终止了毛发的生长。尽管秀发男性在其毛囊内 有高于平均量的DHT，他们通常没有高于平均的循环睾酬水平。
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