制备氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法

专利名称：制备氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法
制备氢化异二氢吲咮速激肽受体拮抗剂的方法发明背景本申请涉及制备某些氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法。 P物质是天然存在的属于速激肽肽家族的十一肽，速激肽之所以被 如此命名是因为它们对血管外平滑肌组织的快速收缩作用。速激肽通过 保守的羧基端序列相区别。除P物质外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。当前的命名法将P物质的受体神经激肽A和 神经激肽B分别命名为神经激肽-l(NK-I)、神经激肽-2(NK-2)和神经激 肽-3(NK-3)。速激肽特别是P物质的拮抗剂用于治疗以过量速激肽特別是P物质 的存在的活性为特征的临床病症，包括中枢神经系统病症、伤害感受和 疼痛、胃肠道病症膀胱功能病症和呼吸疾病。制备相同结构类型化合物的可选择方法在于2005年1月26日提交 的PCT/US05/02149中公开。该方法进一步在下文讨论。发明概述本发明涉及制备某些氢化异二氬吲哚化合物的方法，其可用作神经 激肽-l(NK-I)受体拮抗剂，和激肽特别是P物质的抑制剂。所述化合物 用于治疗某些病症，包括呕吐、尿失禁、抑郁症和焦虑症。发明详述在一方面，本发明包括制备式(I)的氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗 剂的方法<formula>formula see original document page 19</formula>f\1和其可药用盐，其中 Rl选自下组(1) 氢，(2) d-6烷基，其为未取代的或被卣素、羟基或苯基取代， C3)环戊烯酮，其为未取代的或被卣素、鞋基或曱基取代,(4) -((30)-(:1-6烷基，(5) -(CO)-,,(6) -(CO)-NHd—6烷基，和(7) -(CCO-NCd—s烷基)(C!—6烷基)； X独立选自以下基团(1) 氬，(2) 氟，和(3) 甲基；包含步骤(a)将式(2)的苯基乙酸(2)在非质子溶剂中任选在第一种催化剂存在下与SOCl2反应提供式(3) 的化合物<formula>formula see original document page 20</formula>步骤(b)在无机碱水溶液的存在下将式(3)的化合物与NHMeOMe反 应提供式(4)的Weinreb酰胺，<formula>formula see original document page 20</formula>步骤(c)在第二种非质子溶剂中将式4的Weinreb酰胺与合适的 Grignard试剂反应，随后首先用Ac20淬灭，再用无机酸水溶液淬灭提 供式(5)的烯酮<formula>formula see original document page 20</formula>步骤(d)在第三种非质子溶剂和有机碱中将式(5)的烯酮与硅烷试 反应提供式(6)的二烯<formula>formula see original document page 20</formula>步骤(e)在非极性溶剂中将式(6)的二烯与式(7)的富马酸酯R02C (7)其中R为(-)-薄荷基和路易斯酸反应以提供式(8)化合物承步骤(f)在有机极性溶剂中用合适的水解试剂水解式(8)的化合物 提供式(9)的化合物步骤(g)用第一还原试剂还原式(9)化合物的酮官能团，随后在非质 子溶剂中用第二还原试剂还原C02R提供式(10)的三醇(10) ，步骤(h)在有机碱存在下将式(10)的三醇与烷基磺酰氯反应提供式(11)的化合物<formula>formula see original document page 22</formula>(11) ,其中f为甲基、乙基或丙基，步骤(l)在酸催化剂存在下在非质子溶剂中将式(ll)的化合物与式 (12)的化合物反应H3C. HN丫O CCI3(12)以制备式(13)的化合物<formula>formula see original document page 22</formula>(13)步骤(j)在极性溶剂中将式(13)的化合物与烯丙基胺环合提供式(14)化合物<formula>formula see original document page 23</formula>(14)步骤(k)将式(14)的化合物与第三种催化剂反应，随后加入酸提供 式(15)的化合物为一种酸盐；步骤(l)将式(15)的酸盐化合物在极性溶剂中与官能化试剂反应提 供式(I)化合物<formula>formula see original document page 24</formula>
对于步骤(a), (2)与SOCl2的当量比典型地为.9:1至1:1.4。优选比 率为l丄2。为本申请的目的，非质子溶剂包括甲苯和苯。优选曱苯。为 本说明书的目的，定义的第一种催化剂包括二甲基甲酰胺。(2)与第一 种催化剂的摩尔当量比为0.02。反应典型地在温度范围20至IO(TC完成。 优选范围为60至80°C。让反应继续进行直至基本上完成，典型地为0.5 小时至3小时。对于步骤(b)， (3)与NHMeOMe(为HC1盐)的摩尔当量比典型地为 1 : 1.2至1 :2.0。优选比率为1 : 1.5。反应典型地在温度范围-20至40 。C 完成。优选范围为0至2(TC。让反应继续进行直至基本上完成，典型地 在1至4小时。在优选的方面，步骤(a)和步骤(b)在单 一 的反应器中完成， 没有分离中间体。对于步骤(c), (4)与Grignard试剂的摩尔当量比典型地为0.9:1.1至 1.0 :1.6。优选存在过量的Grignard试剂,例如20%至40%过量。Grignard 试剂包括乙烯基镁或乙烯基溴化镁。为本说明书的目的，第二种非质子 溶剂包括曱苯、THF、甲基-叔丁基醚(MTBE)。优选的溶剂为甲苯和THF 的混合物。反应典型地在温度范围-78至0。C完成。优选的范围是-40至 -20°C。反应用1.5至2当量的乙酸酐淬灭，然后用例如NH4C1的酸性缓 冲水溶液淬灭，典型地在反应开始后0.5至2小时淬灭。对于步骤(d)， (5)与硅烷试剂的摩尔比典型地为0":1至l:2.0。优 选比为1:1.6。合适的硅烷试剂包括氯化三乙基硅烷、氯化三甲基硅烷和 叔丁基二曱基氯硅烷。优选的硅烷试剂是氯化三乙基硅烷或氯化三甲基 硅烷。(5)与有机碱的摩尔比典型地为0.9:1至1:2.0。优选比率为1:1.6。合适的有机碱包括三乙胺、乙基二异丙基胺和DBU。优选的碱为乙基二 异丙基胺。合适的溶剂包括THF、 MeCN、甲苯、苯和醚。优选的溶剂 为MeCN、 THF和甲苯的混合物。反应典型地在温度范围为0至30。C完 成。优选范围为15-25°C。让反应继续进行直至基本上完成，典型地为 16至30小时。对于步骤(e), (6)与(7)的摩尔比典型地为0.9:1至l丄6。优选比率 为1 : 1.2。 (6)与路易斯酸催化剂的摩尔比典型地为1 : 1.2至1:3.0。优 选比率为1:1.7。合适的路易斯酸催化剂包括Et2AlCl、 iBu2AlCl和 EtAlCl2。优选的路易斯酸催化剂为Et2AlCl。合适的溶剂包括曱苯、二 氯曱烷、1,2-二氯乙烷和苯。优选的溶剂为甲苯。反应典型地在温度范 围为-40至30。C完成。优选范围为0至2(TC。让反应继续进行直至基本 上完成，典型地为24至48小时。对于步骤(f), (8)与水解试剂的摩尔比典型地为0.9:1至1:2.0。优 选比率为1 : 1.2。合适的水解试剂包括HC1、 HBr、 HF和HI水溶液。优 选的水解试剂为HC1水溶液。合适的溶剂包括MeCN和THF。优选的溶 剂为MeCN。反应典型地在温度范围为0至40。C完成。优选范围为15 至25。C。让反应继续进行直至基本上完成，典型地为1至4小时。对于步骤(g), (9)与第一种还原试剂的摩尔比典型地为0.9:1至 1:1.8。优选比率为1:1.5。合适的第 一种还原试剂包括LiAl(OtBu)3H和 NaBH4。优选的第一种还原试剂为LiAl(OtBu)3H。 (9)与第二种还原试 剂的摩尔比典型地为1:1.2至1:2.5。优选比率为1:1.3。合适的第二种还 原试剂包括LiAlH4和LiBH4。优选的第二种还原试剂为LiAlH4。合适的 溶剂包括THF和二甘醇二甲醚。优选的溶剂为THF。对于第一种还原反 应典型地在温度范围为-70至2(TC完成，对于第二种还原为-20至60C 。C。优选的范围对于第一种还原是-40至-25。C，和对于第二种还原为20 至4(TC。让反应继续进行直至基本上完成，典型地对于第一种还原为1 至5小时，和对于第二种还原为2至18小时。对于步骤(h), (10)与烷烃磺酰氯的摩尔比典型地为1:2至1:3。优 选比率为1:2.3至1:2.4。合适的烷烃磺酰氯包括正丙烷磺酰氯、乙烷磺 酰氯和甲烷磺酰氯。优选的烷烃磺酰氯为正丙烷石黄酰氯。(10)与有机碱 的摩尔比典型地为1:2至1:3。优选比率为1:2.3至1:2.4。合适的有积』石咸 包括2,4,6-三曱基吡啶、乙基二异丙基胺、四曱基哌啶、五曱基哌啶、2,6-二甲基吡啶和三乙胺。优选的有机碱为2,4,6-三甲基p比。定。合适的溶 剂包括MeCN、 THF、 二氯曱烷、EtOAc、 iPrOAc、 1,2-二氯乙烷。优选 的溶剂为MeCN和EtOAc的混合物。反应典型地在温度范围为-20至40 。C完成。优选范围为15至25'C。让反应继续进行直至基本上完成，典 型地为3至20小时。对于步骤(i), (11)与(12)的摩尔比典型地为1.2:1至2.5:1。优选比 率为1.4:1至1.6:1。 (11)与酸催化剂的摩尔比典型地为1:0.05至1:0.40。 优选比率为1:0.15至l:0.25。合适的酸催化剂包括HBF4、BF3和CF3SO3H。 优选的酸催化剂为HBF4。合适的溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲 苯、三氟甲苯、环己烷。优选的溶剂为二氯曱烷、环己烷和三氟甲苯的 混合物。反应典型地在温度范围为-20至2CTC完成。优选的范围是-15 至-l(TC。让反应继续进行直至基本上完成，典型地为15至24小时。对于步骤(j), (13)与烯丙基胺的摩尔比典型地为1:5至1:10。优选 比率为1:5。合适的溶剂包括2-丙醇、MeOH、 EtOH、 i-PrOAc。优选的 溶剂为2-丙醇。反应典型地在温度范围为55-80°C完成。优选范围为55-60 °C。让反应继续进行直至基本上完成，典型地为3至6小时。对于步骤(k)， (l4)与催化剂的摩尔比典型地为1:0.01(1摩尔％)至 1:0.05(5摩尔％)。优选比率为1:0.01。(14)与水的摩尔比典型地为1:4.5。 优选比率为1:4.5。合适的溶剂包括THF、 MTBE。优选的溶剂为THF。 反应典型地在温度范围为室温至5(TC完成。优选范围为40-45°C。让反 应继续进行直至基本上完成，典型地为2至12小时。对于步骤(l) , (l5)与X'的摩尔比典型地为1:1.1至1:1.5。优选比 率为1:1.1。合适的溶剂包括2-丙醇、甲苯。优选的溶剂为2-丙醇。官 能化试剂包括但是不限于烷基(芳基)卣化物、烷基(芳基)三氟曱磺酸酯、 二烷基(芳基)碳酸肝、酰囟、烷基(芳基)氯甲酸酯、烷基(芳基)磺酰卤、 囟代烷基(芳基)磺酰囟、烷酰面、千型卣化物、卣代-CON(烷基或芳基)2、 烷基(芳基)醛或酮，在还原试剂磺酸酯例如甲磺酸酯或曱苯磺酸酯存在 下。反应典型地在温度范围为室温至ll(TC完成。优选范围为60至75 °C。让反应继续进行直至基本上完成，典型地为1至3小时。在本发明方法实施方案之内包括化合物，其中W选自以下基团(1) 氩，(2) 曱基，(3) 2-苯基乙基，(4) 2-羟乙基，(5) 环戊-2陽烯隱l-酮,(6) 5-鞋基环戊-2-烯-l-酮，(7) 4-羟基环戊-2-烯-l-酮，(8) 2-甲基环戊-2-烯-l -酮，(9) 乙酰基，(10) 乙酰氨基，(11) 甲基-乙酰氨基，和(12) 二曱基-乙酰氨基。进一步在该实施方案中，本发明涉及制备化合物，其中W为氢。 还是进一步在该实施方案中，本发明涉及制备化合物，其中R1为 曱基、2-苯基乙基或2-羟乙基。还是进一步在该实施方案中，本发明涉及制备化合物，其中W为其为未取代的或被羟基或曱基取代。还是进一步在该实施方案中，本发明涉及制备化合物，其中R1为 乙酰基、乙酰氨基、甲基-乙酰氨基或二甲基-乙酰氨基。本发明的实施方案包括化合物的制备，其中X为氬。本发明的实 施方案包括其中X为氟的化合物。本发明的实施方案包括其中X为甲 基的化合物。本发明的具体实施方案包括本文实施例化合物和其可药用盐、和其 单个的对映异构体和非对映异构体的制备。本发明化合物用于预防和治疗多种临床病症，其以存在过量的速激 肽特别是P物质的活性为特征。因此例如过量的速激肽特别是P物质的 活性与多种中枢神经系统的病症相牵连。这样的病症包括情绪病症，例 如抑郁症，或更特别地抑郁性病症，例如单次偶发性或复发性的严重抑 郁性障碍和心境恶劣障碍或双相性精神障碍，例如I型双相精神障碍、 II型双相精神障碍和循环情感性精神障碍；焦虑症例如有或没有广场恐 怖症的恐慌病症，没有恐慌症病史的广场恐怖症，特异恐怖症例如特异性动物恐怖症、社交恐怖症、强迫症，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍和广泛的焦虑症；精神分裂症和其它精神病症，例如精神分裂症样的病症、情感性分裂病症、妄想性精神障碍、短期性精神障碍、分享性精神障碍和伴有妄想或幻觉的精神病；谵妄(delerium)、痴呆 和健忘和其它认知或神经变性病症，例如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、 阿尔茨海默病类型的痴呆、血管性痴呆和其它痴呆例如由于HIV病、头 部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、匹克氏病(pick's disease)、克罗 伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)或由于多病因引起的痴 呆；帕金森病和其它锥体外系运动病症例如药物i秀导的运动病症，例如 安定药-诱导的帕金森综合征，安定药恶性综合征、安定药-诱导的急性 张力障碍、安定药-诱导的急性静坐不能、安定药-诱导的迟发性运动障 碍和药物-诱导的姿势性震颤；源自于使用酒精、安非他明(或安非他明 类物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂和气雾剂推进剂、尼 古丁、阿片类、苯基glycidine衍生物、镇静药、催眠药和抗焦虑药的物 质相关的病症，物质相关的病症包括依赖和滥用、中毒、脱瘾性脑综合 征、中毒性儋妄、脱瘾性儋妄、持续性痴呆、^f青神病症、情绪病症、焦 虑症、性才几能障碍和睡眠病症；癫痫；唐氏综合征；脱髓鞘疾病例如 MS和ALS，和其它神经病理学病症例如外周神经病，例如糖尿病和化 疗资导的神经病和疱渗后神经痛、三叉神经痛、节间(segmental)或肋 间神经痛和其它神经痛；和由于急性或慢性脑血管损伤，例如脑梗塞、 蛛网膜下出血或脑水肿所致的脑血管病症。速激肽和特别是P物质的活性还牵涉到伤害感受和疼痛。本发明化 合物因此可^皮用于预防或治疗其中以疼痛为主的疾病和病症，包括4欠组 织和外周损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉-骨骼 疼痛，特别是在创伤后疼痛，脊髓疼痛、肌筋膜疼痛综合征、头痛、夕卜 阴切开术疼痛和烧伤；深部疼痛和内脏疼痛，例如心脏疼痛、肌肉疼痛、 眼睛疼痛、口面疼痛例如牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如痛经和分》免 疼痛；与神经和神经根损伤相关的疼痛，例如外周神经病症相关的疼痛， 例如，神经受累(nerve entrapment)和臂神经丛抽出术、切断术、外周 神经病变、douloureux抽搐、非典型面部疼痛、神经根损伤和虫朱网膜炎； 癌相关的疼痛，经常 一皮称之为癌痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊 髓或脑干损伤引起的疼痛，下背痛；坐骨神经痛；强直性脊推炎、痛风；和伤症疼痛。速激肽和特别是P物质的拮抗剂还可以用于治疗呼吸疾病，特别是 那些与过量粘液分泌相关的疾病，例如慢性梗阻性气道疾病、支气管肺 炎、慢性支气管炎、胞嚢纤维化和哮喘，成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎性疾病例如炎性肠病、牛皮痺、纤维组织炎、骨关节炎、类风 湿性关节炎、痕痒症和晒斑；变态反应例如湿瘆和鼻炎；超每文感性病症 例如poison ivy;眼部疾病例如结膜炎、春季结膜炎等；与细胞增生相 关的眼部病症，例如增殖性玻璃体视网膜病变；皮肤疾病例如接触性皮 炎、特异性皮炎、荨麻渗和其它湿渗样的皮炎。速激肽和特别是P物质 的拮抗剂还可以被用于治疗肺瘤，包括乳房肺瘤、神经节成胶质细胞瘤 和小细胞癌例如小细胞肺癌。速激肽和特别地P物质的拮抗剂还可以;故用于治疗胃肠道(GI)病 症，包括炎性病症和胃肠道疾病例如胃炎、胃与十二指肠溃疡、胃癌、 胃淋巴瘤、与内脏神经元控制相关的病症，溃疡性结肠炎、克罗恩氏病 (Crohn's disease)、肠易激综合征和呕吐，包括急性、延迟性的或预 想性的呕吐，例如由化疗、辐射、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭 病症诱导的呕吐，例如运动病、目玄暈、头晕和梅尼尔氏病(Meniere's disease)、外科手术、偏头痛、颅内压变化、胃食道返流疾病、酸性消 化不良、过分耽溺于食品或饮料、胃酸过多、反酸或反胃、胃灼热，例 如偶发性的夜晚的或膳食诱导的胃灼热和消化不良。速激肽和特别是P物质的拮抗剂还可以;故用于治疗多种的其它病 症，包括应激相关的躯体病症；交感反射性营养不良例如肩/手综合征； 不利的免疫反应例如移植组织的排斥和与免疫增强或抑制相关的病症 例如系统性红斑狼瘙；由细胞因子化疗引起的血浆外渗，膀胱功能病症 例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进、尿频和尿失禁，包括预防或治疗伴 有急性尿失禁、尿急和尿频的膀胱活动过度；纤维组织和胶原质疾病， 例如硬皮症和嗜酸性粒细胞性片吸虫病；由血管舒张和血管痉挛疾病导 致的血流病症，例如心绞痛、血管性头痛、偏头痛和Reynaud，s疾病； 可归于前述任何病症或与之相关的疼痛或伤害感受，尤其是偏头痛疼痛 的传播。本发明化合物还在治疗上述病症的组合中是有价值的，特别是 在治疗合并的手术后疼痛和手术后恶心和呕吐上是有价值的。本发明化合物特别地用于预防或治疗呕吐，包括急性的、延迟的或预期的呕吐，例如由化疗、辐射、毒素、怀孕、前庭病症、动作、外科 手术、偏头痛和颅内压变化诱发的呕吐。例如，本发明化合物任选与其 它止吐药物联合用于预防与中度或高度致呕吐的癌症化疗(包括高-剂量 顺铂)的最初和重复疗程相关的急性和延迟恶心和呕吐。最特别地是， 本发明化合物用于治疗抗肿瘤(细胞毒)药物诱导的呕吐，所述抗肿瘤药 物包括那些在癌症化疗中常规使用的药物，和其它药物例如咯利普兰诱 导的呕吐。这样化疗剂的实例包括烷基化试剂，例如亚乙基亚胺化合物、 烷基磺酸酯和其它具有烷基化作用的化合物，例如亚硝基脲、顺賴和达卡巴溱；抗代谢物例如，叶酸、噤呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂， 例如长春花生物碱和鬼臼毒素衍生物；和细胞毒抗生素。化疗剂的具体 实例例^口由d. J. Stewart在Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk等，CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA(1991)第177-203页，尤其是第188页中的描述。通常使用 的化疗剂包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素、氮芥、链佐星、环磷 酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔红 霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨喋呤、5-氟尿 嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素和苯丁酸氮芥[R. J. Gralla等，Cancer Treatment Reports( 1984)68( 1) , 163-172]。本发明进一步的方面包含本发 明化合物的用途，用于对哺乳动物实现时间生物学作用(生活节律相迁移) 和减轻生活节律病症。本发明进一步涉及本发明化合物的用途，用于阻 断光对哺乳动物的相迁移作用。可选择的制备相同类化合物的方法在于2005年1月26日提交的 PCT/US05/02149中公开。具体参考实施例7,该方法可以概述为显示于 下文的方案中。显著的缺点是该途径是外消旋的，在外消旋的酮IV还 原后要求两种对映异构体和非对映异构体的色镨法分离。此外，从酮IV 至双曱磺酰酯VIII要求5个合成步骤(还原、分离、醚化、还原、曱磺酰 化)。该途径利用了八氬化异吲哚的千基-保护基。通过钯催化的氢化除 去该基团，随后与1,3-环戊二酮反应得到实施例7的产物。1.<formula>formula see original document page 31</formula>实施例l一制备酮的方法步骤l: 2-(t氟苯基)-N-甲氧基-N-曱基乙酰胺(2): 概述步骤i<formula>formula see original document page 31</formula>该反应 一贯地得到高产率和高纯度的物质。没有鉴定出主要副产 物。最终产物为油状物(典型地为澄清的或轻微的黄色)，从粗后处理品 中以上述纯度特征一皮分离。 方法定量分析FW量摩尔当量4-氟苯基乙酸(1)1545.0 kg32.47 mol1.0 eq.DMF73.148 ml0.65 mol0.02 eqSOCl21192.84 L38.96 mol1.2 eq.Weinreb胺-HCl97.54.75 kg48.70 mol1.5 eq.NaOH4.0M32.47 L129.87 mol4.0 eq.甲苯—49.19 E—一盐水_64.92 L配备有回流冷凝管和基底洗涤器的100 L提取器中装入甲苯(49.2 L, KF《100 ppm)和l氟苯基乙酸(1) (5.0 kg)。将溶液加热至？0。C。 一旦 达到70°C ，即加入DMF(48 mL, KF < 150ppm),经3小时緩慢加入亚硫 酰氯(2.8L)。亚硫酰氯加入的同时料温下降。典型的温度变化范围从6-10°C 。 当所有的亚碌b酰氯加入并且放气结束时(典型地在加入完成后30分 钟)，取等分试样的反应物淬灭在过量曱醇中以作为曱醇酯进行HPLC分析。当酸1处于<0.5 LCAP时反应完成。接着，将反应冷却至5-10 °C。在此时将Weinreb胺-HC1(4.75 kg) 加入到反应物中。在此时开始緩慢加入NaOH(32.5L)。碱加入的速率要 保持反应物温度处于l(TC或低于10°C,典型的加入时间为3小时。一 旦加入完成，取等分试样反应物在MeOH中淬灭，通过HPLC分析以检 查酰氯的完全消诔毛。应当看到酰氯的完全消耗(在淬灭后以曱基酯的形式)。如果还有酰氯存在可以加入另外的碱。在5 °C和室温之间分离两相溶液，有机相用15 wt. %NaCl(aq)(2 x 32.5 L)洗涤。有机相典型的测定产率为96%。有冲几相净皮浓缩为50 wt. %的溶液(典型的KF < 500 ppm)。步骤2: 1-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(3): 概述步舉21<formula>formula see original document page 33</formula>该反应对Grignard试剂的质量和淬灭方法非常敏感，主要副产物已 经被鉴定出(A, B, C),如上文所示。当浓缩为油状物时产物不稳定，在 溶液中具有中等的稳定性。最终的曱苯溶液应当保持冷却，没有延迟而 在下一步使用。 方法<formula>formula see original document page 33</formula>在THF中的乙烯基氯化1.6 M 700 mL 镁Ac20(密度1.082 g/mL) 102 151 mLNH4C1(2.5 wt。/o水溶液)- 1.29 L甲苯(密度0.865 g/mL) - 1.54 L摩尔 当量0.800 mol 1.0 eq.1.12 mol 1.4 eq.1.60 mol 2.0 eq.在配备有加料漏斗的3 L圆底烧瓶中装入为61%wt曱苯溶液的 Weinreb酰胺2(262 g总质量；157.2 g 2, 105 g甲苯)。通过加入1.32 L 甲苯(溶液中的KF< 150 ppm)将该溶液稀释为0.5 M酰胺2的曱苯溶液。 将该溶液冷却至-30。C,緩慢加入乙烯基氯化镁。在加入乙烯基氯化镁期间，料温度保持在-30。C。典型的加入时间为60分钟左右。在乙烯基Grignard加入完成后，使反应在-30。C陈化60分钟。在60 分钟陈化后通过HPLC 4企查反应。然后将乙酸酐(151 mL)緩慢加入到反应中。在此加入期间反应物温度保持在-3(TC以避免杂质。典型的时间为 30分钟。在加料终点分析反应，当与产物比较时，典型地显示约0.5% LCAP的杂质B。在单独的5 L 3-颈圆底烧瓶中将2.5 wt %的NH4C1在水中(1.29 L)的 溶液冷却至10°C。将在-30。C的反应物用导管导入剧烈搅拌下的氯化铵 溶液中。反应物的最终温度典型地在12-13。C左右。当反应物达到环境温度时，将水层和有机层分开。然后将有机层用 水(1.3 L)洗涤。有机层用MgSO4粉末( 100-200g)干燥直至该溶液的KF 达到或低于1000 ppm。滤除固体，用干燥的MeCN(4x50 mL)洗涤得到 产物在THF/MeCN/曱苯( 2.0L, KF 970卯m, 1.80kg, 7.29wt %, 131 g的 3, 100%产率)中的溶液，直接在下一步使用。杂质峰外形显示1.5 LCAP的杂质B和9.1 LCAP的杂质C。 步骤3: TES二烯基醚原料FW量毫摩尔当量乙彿基酮3164.1840.31.0TESC1150.739.72 g64.51.6DIPEA 129.25 8.34 g 64.5 1.6MeCN 18mL NH4C1(2.0 wt %aq) 70 mL曱苯 100 mL方法在室温下向从步骤2获得的90.8g7.29wt %烯酮3在THF/MeCN/曱 苯中的溶液中加入更干燥的MeCN(18mL)和iPr2Net。然后保持在室温緩 慢加入TESC1。将溶液在室温下搅拌直至LC显示完全转化( 16小时)。将反应用2wto/oaqNH4Cl(70mL)淬灭。分离有才几层，用水(70mL)洗 涤。然后浓缩，用甲苯冲洗至 37wt。/0, KF 200ppm。测定产率8.64 g, 77%。 NMR显示E-异构体〈50/。。步骤4: 二-(-)-薄荷基延胡索酸酯<formula>formula see original document page 35</formula>原料富马酰氯(lR，2S,5R)-(-)-薄荷醇i-Pr2NEtDMAP曱苯1.0NHC1 NaClFW152.96156.27129.25 122.17/'-Pr2NEt, DMAP曱胺，-2000;到室温d/conc f 1.412 80.5 g(95%) 157.8 g0.742191 mL 3.05 g 600mL 110 mL 60 g1.10 0.0250.112.20 0.050.22方法向3-颈烧瓶中装入曱苯(500 mL)和(-)-薄荷醇(157.8 g)。将该溶液冷 却至20°C,用80 ml甲苯沖洗加入富马酰氯(80.5 g95%)(没有观察到放热)。在-20。C下用20 ml甲苯冲洗经30min加入i-Pr2NEt(191 mL)(冒烟)。 此后立刻加入DMAP。然后经 60min使黑色的浆液升温至21 。C得到黑 色溶液，通过HPLC显示完全转化。在室温下，温和的放热导致温度升高至 30。C。在升温至室温之前， 需要在-20至0 。C陈化l-2小时。加入600 ml 3% NaCl水溶液。将水层(~800 mL)分离弃去，有机层 用含有5 wt %NaCl的800 ml 0.15 N HC1水溶液洗涤。黑色的有机层 (-800 mL, 710 g)显示93%的测定产率(182 g, 0.464 mol产物在98LCAP 中)，浓缩至378 g(48wt %),在Diels-Alder反应中直接使用。]H NMR 显示没有可检测的薄荷醇。
步骤5: Diels-Alder
<formula>formula see original document page 36</formula>
原料FW量毫摩尔当量二烯4278.448.64 g311.0二-(-)-薄荷基富392.5737.21.2马酸酯5二乙基氯化铝1.8纖ol29.3 ml52.71.7盐酸3.0 N52.7 ml158.15.1盐酸l.ON100 ml1003.2NaOH0.5 N50 ml250.81
方法
将二烯4(23.4 g, 37wt %)的曱苯溶液与富马酸二薄荷基酯5(30.4g, 48wt %)混合，并冷却至0。C。经45分钟加入二乙基氯化铝在甲苯中的 溶液(1.8M, 29.3mL),保持温度在5°C以下(加料放热)。将深橙色溶液在0 。C陈化18 h(~ 90%转化)，然后在21。C陈化6 h,此时转化率达到〉950/0。如果所需的转化率未实现，在反应的任何时候可以加入更多的路易 斯酸(如果需要和富马酸二薄荷基酯)。在〉60min用3NHCl(8mL)水溶液将反应混合物小心地淬灭，同时 保持温度在15-25°C。非常緩慢地加入这第一份HC1而没有任何爆发是重要的。尽管反应 物对加热不是非常敏感的，在加入HC1时快速放出气体和泡沫状物可能 导致反应物损失惨重的外流。泡沫状物需要非常密切地观察。将残余的HC1(3N, 44.7mL)緩慢加入，同时保持温度在15-25 。C ， 将得到的混合物在室温下陈化30mm。除去水层，有机层用1 NHCl(2x50 mL)水溶液和0.5 NNaOH(50mL)水溶液洗涤。所得甲苯溶液在下一步直 接使用。存在的二烯(<5%)的任何E-异构体不参加Diels-Alder反应。 在后处理期间在有机层可以形成小量脱保护的产物7。 步骤6:脱保护和差向异构化<formula>formula see original document page 37</formula>原料环己烯6 乙腈6.0NHC1水溶液FW 671.01211 ml 6.2 ml毫摩尔 3137.3当量 1.01.2方法将从步骤5得到的曱苯溶液浓缩以除去所有的溶剂，用乙腈冲洗， 得到210ml乙腈浆液。加入6NHCl(6.2mL)水溶液。将浆液在室温下 搅拌 2小时，此时HPLC显示反应完成。脱硅烷基化最初得到2,3-顺式和2,3-反式酮的混合物，其在所需的 7结晶驱动下异构化主要得到反式。在陈化后，过滤，随后经3x51.4 ml(3.5体积)乙腈浆液洗涤，在60 °C 真空干燥过夜得到白色固体(15.3g, 98.6wt %, 87%产率)。实施例2—酮还原为化合物A 步骤1.酮还原为三醇<formula>formula see original document page 38</formula> 原料 酮1<formula>formula see original document page 38</formula>LiA线HC1HC1庚烷 NaOH 乙酸乙酯2,4,6-三曱基他咬 121.18(KF=74.5PPm) (2.3M THF) (50%v/v, 6.0N) (conc., 12N)7.25 kg (96.5wt体积 毫摩当量 尔12.57 118.9L 18.86 l.:25 L7.11 L 16.34 1.329.5 L 177 14.18.9 L 106.8 8.:0.064 kg35 L 14 L 2 x 39 L 2x0.035L140 11.12x0.25 0.04原为三醇(剩下<0.5%所需的二醇lb), >3小时。冷却反应物至 0。C,反向緩慢淬灭到6.0NHC1(23.5L)中，同时保 持温度<40°(2。使用2 L THF洗涂反应容器。小心！显著放出H2,整体 上发生放热。如果放置应当形成两个澄清的层。浓缩淬灭的溶液至 30 L(4.3 V)(在此时水开始冷凝)。加入庚烷(35 L),随后加入6.0 L 6.0 N HC1和8.9L 12.0N HC1以溶 解碎屑层。分离并保持水层( 40L)(有机层~43L),确定保持任何碎屑在 水层(〈250mL)。分析每个层以辨明薄荷醇分布，其显示在水溶液中<2% 的残余。将水层用1 L水洗涤重新装入提取器。用 14L 10NNaOH滴 定至pH 1.5-2，同时保持温,度〈30。C(首先加入12L,随后每f》加入0.5L; 在加入13L后pH为 0;需要花费 10-15min使pH计给出稳定读数)。加入39LEtOAc,剧烈搅拌30分钟。确定pH为 1.5-2，另外加入 每份250ml的10N NaOH或浓HCl以调节pH。放置1-2小时使乳化层 破乳。分离并保留水层(50 L),其显示有~ 14%产物残余。鼓出有机物 (41L),随后加入三曱基吡啶(35mL)以调节pH 4-4.5。用39 L EtOAc(这 次沉淀得更快)再萃取一次。水层应当显示 2%产物残余，并弃去。pH-0.4将导致三醇緩慢分解，可能变为乙酸酯 O.P/。/h。至1.8-2.0 的更高pH降低三醇的水溶解度，但是太高的pH导致凝胶形成 (A1(0H)3 )。三醇在EtOAc中的溶液在室温下在pH 1.4-5和在45。C稳定 (8 A)。浓缩合并的有机层，用EtOAc冲洗至 9 L, KF〈1000 ppm。用3L MeCN洗涤鼓出管线内的滤液。预期产率2.91 kg反式-三醇(9P/。Y), 3.02 kg总三醇(反式/顺式 25)。得到的溶液在室温下稳定>9天，在50 。C稳 定>4天。步骤2: ^黄酰化原料FW质量体积摩尔当量三醇2254.304.34 kg17.11.0nPrS02Cl142.66.59 kg5.18L46.22.7三甲基吡咬121.186.01 kg6.55 L49.62.9MeCN22 LHC1(1.0N)21.6L21.61.26EtOAc14 LNaCl 10%水溶液38 LHCl(50%v/v)0.50 L30.018NaOH(l局30 L301.75NaCl 6%水溶液20 L方法向100 L提取器中加入三醇溶液(含有4.34 kg活性三醇十0.23 kg其 它三醇和 8.7 L EtOAc + 4 L MeCN, KF 2000ppm,当量10mol。/o的 H20)、 MeCN(14L)和n-PrS02Cl。将溶液冷却至15。C， 一次加入三曱基 吡啶。施加冷却保持反应温度在18-21°C。在30分钟之内形成浆液。在2小时标记后，通过每小时的LC监测反应，直至没有原料，残 留的单-磺酸酯2a+b<2.5% (典型地4-6小时)。使反应进行更长时间导致更多的三^黄酸酯C的形成。在230min后(2a+b: 120 min-14.4A%, 180 min-4.6A%, 210min-1.4A%: 非SM相关的峰-三曱基吡啶，EtOAc， n-PrS02Cl-是不积分的)，用1 N HC1(21.6L)淬灭反应，再加入14LEtOAc。淬灭轻微吸热至 15。C ，然 后又回到 18。C。分离底部水层( 34 L)。用10%NaCl(38 L)和50%v/v HC1(6.0 N, 0.50 L)混合洗涤有机层以除去任何残余的三甲基吡啶。分离 底部水溶液层( 41 L),将NaOH(l N, 30L,除去PrS02Cl)加入到有机层， 同时保持温度〈27。C。搅拌15min，使各层静止。分离水溶液层( 36 L), 用6。/。NaCl(20L)洗涤有机层，其显示残留的n-PrS〇2Cl <2mol%,分离水 溶液层( 24L),将收集的有机层(25.6 kg)用1 L EtOAc洗涤收集，并测 定产率(6.80 kg 3, 85%)。然后浓缩为油状物，用20L环己烷冲洗为油状物，然后用30 L CH2Cl2冲洗为~ 10L(在使用15LCH2Cl2后，通过管线过滤器将该溶液 转移到新的烧瓶中，然后继续蒸馏)，此时通过LC KF应当〈250 ppm, EtOAc <8mol%。该溶液用于下一步反应。 步骤3:亚胺酯的制备<formula>formula see original document page 41</formula>原料FW质量体积摩尔当量(S)-BTBA258.168.00 kg31.01.0CC13CN144.44.92 kg3.42 L34.071.1DBU152.2492.2 ml0.620.02环己烷42.4 LCH2C128.6 L方法向含有27 L 4:1环己烷/CH2CV混合物的IOO升烧瓶中加入为固体的8.0 Kg(S)-BTBA，烧瓶的侧面用另外的10.3 L 4:1环己烷/012<^2混合物 洗涤。向得到的浆液中加入4.92Kg(3.42升)三氯乙腈，随后加入92.2 mlDBU。将反应混合物在室温下陈化5.5 h，分析反应的完成。然后将反应混合物转移到100升提取器中，用环己烷洗涤反应烧瓶。 混合物用27升水洗涤，然后用27升盐水洗涤。然后将有机层通过Solka floe短柱过滤，在减压下共沸蒸馏(24 mmHg,内温< 35°C)，最终体积 15 升，kf<200。测定产率=12.00 Kg(96.2%)。 步骤4:醚化CI3CCNAF(由.MeCN 淬灭)原料醇3亚胺酯4HBF4(54wt%在Et20中)环己烷CH2C12NaOH(2.0N)IPAFW 质量466.58 6.73 kg402.55 9.33 kg活性 87.8体积 摩尔 当量14.4 1.023.2 1.60.558 L 4.09 0.28~ 10L ~9L16 L 32 2.2 125 L方法将环己醇3的CH2Cl2溶液(含有6.73 kg活性3 + 0.78kg相关的 其它醇和 6 L CH2C12, KF <250 ppm,当量〈1.2mol。/oH20)加入100 L提 取器中。加入亚胺酯溶液( 850 g/L在环己烷中，~11L,含有-2L环己烷)，随后加入另外的环己烷(8.0L)。由于3析出油使得混合物变得混 浊。加入另外的CH2C12(2 L)以溶解油状物。冷却至-17。C (在-0。C^斤出 油)，加入更多的CH2C12(1.3 L)以溶解油状物。在此时KF应当<110 ppm(<1.5 mol。/o水)。 一次加入0.17当量的HBF4(0.339 L)，导致温度上升 至-16。C。将轻微混浊的混合物在-16。C陈化。在~40 min后变得澄清， 浆液开始形成和变稠，反应产生难以溶解的三氯乙酰胺A。在-16。C陈化18小时后，LC分析揭示浓度 82%, 5/5a的比率为 6。 为稍微再提高转化率，再加入O.ll当量的HBF4(0.219 L),随后再在-16 。C陈化4小时。然后将反应升温至5'C，陈化1 h，之后用NaOH(2N, 16 L)淬灭。放热使温度升至18°C。在室温下陈化 15min后，使各层静止。 分离底部水层( 18L),有机层用18L水洗涤。收集混法的底部有冲几层(5 的测定产率~74%),浓缩为 20L，用IPA(90L)冲洗，同时保持反应 物温度在 40。C,和体积在 50-60 L以保证产物结晶时的搅拌。最终体 积达到~70 L，将稠厚的浆液在室温下陈化直至母液显示<11 g/L损失 (5/5a<0.55)。然后过滤产物，用IPA(35 L)洗涤和干燥。7.07 kg， 98A%, 96wt%, 6.82 kg校正的，67%产率。 步骤5:用烯丙基胺环合原料 FW质量 体积 摩尔 当量双-丙基磺酸酯5 706.736.79 kg 9.61 1.0烯丙基胺 57.09 2.85 kg 3.74 L 48.0 5.0IPA 27.0 L水 43.0 L方法在反应容器中加入IPA(27 L),烯丙基胺(3.74 L, 50.0摩尔)和双國丙 基磺酸酯(6.79 kg, 9.61摩尔)。在室温下，混合物为非常稠厚的(糊状的)混合物，难以搅拌，在加 热时反应混合物被松动，在+55-6(TC变成完全均匀的。要指出的是烯丙 基胺在+53。C沸腾。将混合物加热至+75-80。C 4小时，冷却至+40。C,进一步冷却至室/jni 。没有晶种反应物也可以结晶，但是提供晶种得到更一致的结果。将反应物陈化30min,在两小时内加入其余的水(29.5 L)。过滤，用 65/35 H20/IPA(12 L)洗涤。产物在氮气流下在+40。C干燥24小时得到 4.9Kg产物(95。/。产率)。 步骤6:脱保护<formula>formula see original document page 44</formula>原料FW质量 体步烯丙基-保护的吡咯烷515.:THF16 kg25.8 L摩尔 当量10.041.OL 25.8L(1N) 46.0 L 629 ml25.8 11.01.0碌u代水杨酸 154.2 1.62 kg 10.5 1.05Pd2(dba)3 915.7 46.0 g 0.005 0.005Dppb 426.5 43.Og 0.01 0.01 MTBE NaOH 水AcOH 60.05 660 g 629 ml 11.0 1.1方法在反应容器中放入THF(25.8 L)、用烯丙基胺保护的吡咯烷(5.16 Kg,10.0摩尔)和硫代水杨酸(1.62Kg, 10.5摩尔)。对反应混合物脱气，在氮 气氛下加入dppb(4.3 g, 0.01 mol),随后加入Pd2(dba)3(4.6 g, 0.005 mol)。 将混合物在+40。C搅拌4小时，冷却至室温，反相加入到搅拌中的由 MTBE(41 L)和1 N NaOH水溶液(25.8 L)形成的两相混合物中。分离各 层，用水Qx23L)洗涤有机层。随着MTBE(管线过滤w/1 m)恒定总 体积大约45 L的输送以降低KF为小于5000 ppm,在真空下浓缩有机溶 液。在蒸馏的终点THF《10 vol%。将混合物(大约8-10LMTBE/Kg)加热至大约十50。C ,加入乙酸(IO Vol%, 62.9 mL),对反应物接入晶种(O.l wt %, 5 g)以引发结晶。在+50 。C陈化30分钟，在+50。C经大约1 h加入剩佘的乙酸(535.5 mL)。所述的盐结晶为相当稠厚的浆液但是保持是可搅拌的。其在陈化时 +>动。或者可以加入乙酸为MTBE溶液(大约1M)。在+50。C陈化2h后，将反应物冷却至室温，再陈化2小时，过滤， 用MTBE(8L)洗涤，在真空下在+40。C干燥24h得到5.14Kg产物(96。/。 产率)。Pd大约为25 ppm。 步骤7:化合物A的制备
<formula>formula see original document page 45</formula>(98%)原料FW质量体积摩尔当量乙酸盐535.57.36 kg13.741.01 ,3 -环戊二酮98.101.48 kg15.121.1IPA30 L水36在100升烧瓶中加入IPA(26 L)。向其中加入乙酸盐(7.5 Kg),随后 加入1,3-环戊二酮(1.51 Kg)。烧瓶的侧面用IPA(4L)洗涤，将混合物加热至+75。C lh,此时显示反应完成。然后向反应混合物中加入l/3体积 水(10L)保持温度为+60。C。对反应物接入晶种(2.00g, 0.02 wto/o)以引 发结晶。在50-60。C陈化30分钟后，将混合物冷却至40。C。经1.25 h 加入剩余的水(26 L),将浆液在室温下陈化12小时。过滤反应物，用2 床体积的2: 1水/EPA洗涤湿滤饼，然后用1床体积的水洗涤，在真空/N2 吹扫下干燥过夜。将得到的湿滤饼转移到真空箱中，进一步在真空下在 45。C干燥，伴随氮气吹扫24小时，得到7.45 Kg API(98。/。产率)。
权利要求
1.制备式(I)的氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂和其可药用盐的方法其中R1选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，其为未取代的或被卤素、羟基或苯基取代，(3)环戊烯酮，其为未取代的或被卤素、羟基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，和(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；X独立选自以下基团(1)氢，(2)氟，和(3)甲基；包含步骤(a)将式(2)的苯基乙酸在非质子溶剂中任选在第一种催化剂存在下与SOCl2反应提供式(3)的化合物步骤(b)在无机碱水溶液的存在下将式(3)的化合物与NHMeOMe反应提供式(4)的Weinreb酰胺步骤(c)在第二种非质子溶剂中将式4的Weinreb酰胺与合适的Grignard试剂反应，随后首先用Ac2O淬灭，其次用无机酸水溶液淬灭提供式(5)的烯酮步骤(d)在第三种非质子溶剂和有机碱中将式(5)的烯酮与硅烷试剂反应提供式(6)的二烯步骤(e)在非极性溶剂中将式(6)的二烯与式(7)的富马酸酯其中R为(-)-薄荷基和路易斯酸反应以提供式(8)化合物*步骤(f)在有机极性溶剂中用合适的水解试剂水解式(8)的化合物以提供式(9)化合物步骤(g)用第一种还原试剂还原式(9)化合物的酮官能团，随后在非质子溶剂中用第二种还原试剂还原CO2R提供式(10)的三醇步骤(h)在有机碱存在下将式(10)的三醇与烷基磺酰氯反应提供式(11)的化合物其中R2为甲基、乙基或丙基，步骤(i)在酸催化剂存在下在非质子溶剂中将式(11)的化合物与式(12)的化合物反应以制备式(13)的化合物步骤(j)在极性溶剂中将式(13)的化合物与烯丙基胺环合提供式(14)的化合物步骤(k)将式(14)的化合物与第三种催化剂反应，随后加入酸提供式(15)的化合物任选为一种酸盐；步骤(l)在极性溶剂中将式(15)的酸盐化合物与官能化试剂反应提供式(I)化合物
2.权利要求l的方法，其中式(I)化合物为:
3. 权利要求l的方法，其中步骤(a)和步骤(b)在单一的反应器中完 成，没有中间体的分离。
4. 权利要求1的方法，其中在步骤(a)中非质子溶剂为曱苯或苯； 和第一种催化剂为二-曱基曱酰胺；在步骤(c)中第二种非质子溶剂为THF或曱基-叔丁基醚或甲苯和 THF的混合物；Grignard试剂为乙烯基镁或乙烯基溴化镁；在步骤(d)中硅烷试剂为氯化三乙基硅烷、氯化三曱基硅烷或叔丁基 二曱基氯硅烷；有机碱为三乙胺、乙基二异丙基胺或DBU;溶剂为THF、 MeCN、甲苯、苯或醚或其混合物；在步骤(e)中路易斯酸催化剂为Et2AlCl、 iBu2AlCl或EtAlCl2;溶剂 为甲苯、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷或苯；在步骤(f)中水解试剂为HC1、 HBr、 HF或HI水溶液；溶剂为MeCN 或THF;在步骤(g)中第一种还原试剂为LiAl(OtBu)3H或NaBH4;第二种还 原试剂为LiAlH4和LiBH4;溶剂为THF或二甘醇二甲醚；在步骤(h)中，烷烃石黄酰氯为丙磺酰氯、乙磺酰氯或甲石黄酰氯；有机 碱为2,4,6-三甲基吡啶、乙基二异丙基胺、四曱基哌啶、五曱基哌啶、 2,6-二曱基吡啶或三乙胺；溶剂为MeCN、 THF、 二氯甲烷、EtOAc或 iPrOAc、 1,2-二氯乙烷；在步骤(i)中，酸催化剂为HBF4、 BF3或CF3S〇3H;溶剂为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、曱苯、三氟甲苯、环己烷；在步骤(j)中，溶剂为2-丙醇、MeOH、 EtOH或i-PrOAc; 在步骤(k)中，溶剂为THF或MTBE;和在步骤(l)中，溶剂为2-丙醇或甲苯，官能化试剂为在还原剂或磺酰 化试剂存在下的烷基(芳基)卣化物、烷基(芳基)三氟甲磺酸酯、二烷基(芳 基)碳酸酐、酰卣、烷基(芳基)氯甲酸酯、烷基(芳基)磺酰卣、卣代烷基(芳 基)磺酰面、烷酰卣、千型卣化物、卣代-CON(烷基或芳基)2、烷基(芳基) 醛或酮。
5.制备式(I)化合物和其可药用盐的方法，<formula>formula see original document page 9</formula>Rl选自如下基团(1) 氢，(2) d，6烷基，其为未取代的或被囟素、羟基或苯基取代，(3) 环戊烯酮，其为未取代的或被卣素、羟基或甲基取代，(4) 隱(CO)-d-6烷基，(5) -(CO)-NH2,(6) -(CO)-NHCw烷基，和(7) -(00)-:^((31-6烷基)(d—6烷基)； X独立选自以下基团(1) 氲，(2) 氟，和(3) 甲基；包含任选为酸盐；步骤(l)在极性溶剂中将式(1"化合物的酸盐<formula>formula see original document page 10</formula>(15)与官能化试剂反应提供式(I)化合物。
6.权利要求5的方法，其中式(I)化合物为<formula>formula see original document page 10</formula>
7.权利要求5的方法，包含 步骤(k)将式(14)的化合物(14)与第三种催化剂反应，随后通过加入酸提供式(15)化合物(15)任选为酸盐；步骤(1 )在极性溶剂中将式(l5)化合物的酸盐与烷基化试剂反应提供 式(I)化合物。
8.权利要求7的方法，包含 步骤(j)将式(13)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(13)其中W为甲基、乙基或丙基，用烯丙基胺在极性溶剂中环合提供式(14)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(14)步骤(k)将式(14)化合物与第三种催化剂反应，随后通过加入酸提 供式(15)化合物<formula>formula see original document page 13</formula>为酸盐；步骤(l)在极性溶剂中将式(15)化合物的酸盐与官能化试剂反应提 供式(I)化合物。
9.权利要求8的方法，包含步骤(i)将式(11)化合物与式(12)化合物在酸催化剂存在下在非质子 溶剂中反应制备式(13)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(13)步骤(j)将式(13)化合物与烯丙基胺在极性溶剂中环合提供式(14)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(14)步骤(k)将式(14)化合物与第三种催化剂反应，随后通过加入酸提 供式(15)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>(15)为酸盐；步骤(l)在极性溶剂中将式(15)化合物的酸盐与官能化试剂反应提 供式(I)化合物。
10. 权利要求9的方法，其中在步骤(i)中，酸催化剂为HBF4、 BF3 或CF3S〇3H;溶剂为二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、曱苯、三氟甲苯、环己 烷；在步骤(j)中，溶剂为2-丙醇、MeOH、 EtOH或i-PrOAc; 在步骤(k)中，溶剂为THF或MTBE;和 在步骤(l)中，溶剂为2-丙醇或甲苯。
11. 制备式13化合物的方法，<formula>formula see original document page 15</formula> (13)其中W为甲基、乙基或丙基， 步骤(i)将式(ll)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>与式(12)化合物在酸催化剂存在下在非质子溶剂中反应<formula>formula see original document page 16</formula>以制备式(13)化合物。
12. 权利要求11的方法，其中R"为丙基，酸催化剂为HBF4、 BF3 或CF3S03H;溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯或环己坑。
13. 制备式14 4t合物的方法，<formula>formula see original document page 16</formula>包含-.步骤(j)将式(13)化合物(13)其中W为甲基、乙基或丙基，在极性溶剂中与烯丙基胺环合提供式(14)化合物。
14.权利要求13的方法，其中R"为丙基，在步骤(j)中溶剂为2-丙 醇、MeOH、 EtOH或i-PrOAc。
全文摘要
本发明涉及制备某些可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽和特别是P物质抑制剂的氢化异二氢吲哚化合物的方法。所述化合物用于治疗某些病症，包括呕吐、尿失禁、抑郁症和焦虑症。
文档编号C07D209/00GK101223137SQ200680025485
公开日2008年7月16日 申请日期2006年7月7日 优先权日2005年7月11日
发明者J·T·屈特, J·殷, M·A·胡夫曼, M·茹尔内特 申请人:默克公司