专利名称：眼表面疾病的局部治疗的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及眼用溶液，更特别地是涉及含有至少一种化合物或试齐啲局鋼艮用溶液，其调节与眼表面的多种疾病有关的炎症。
背景技术：
眼组织的炎症可以由疾病、伤害或外禾存术引起，需要处理或治疗。然而，可局部施用于所期望的眼睛部位而不干扰眼睛的其它部位以及可有效地处理眼部组织的炎症的眼用溶液是缺乏的。
因此，在解决前述缺乏和不足的技术方面迄今存在尚未满足的需要。
本发明在一方面涉及眼用溶液。在本发明的某一实施方案中，目艮用溶液包含基于盐水的液体，以及有效量的至少一种治疗化合物或治疗剂，其中当至少一滴眼用溶液的施用于眼表面时，治疗化合物或治疗剂释放至眼睛的角膜和结膜。
3眼用溶液可以进一步包含胶凝齐蜮增稠剂，其中胶凝齐蜮增稠剂是聚乙烯
醇、甲基纤维素、聚羧乙烯(carbapol)或透明质酸中之一。
在本发明的一个实施方案中，至少一种治疗化合物或治疗齐抱括一禾中或多种干扰素y(IFNg)、肿瘤坏死因子a(TNFa)和白介素作用的生物学或小分子调节齐U。白介素包括白介素-1、白介素-2、白介素4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18。
至少一种治疗化合物或治疗剂还可以包括生物学上的4七合物。在本发明的另一个实施方案中，至少一种治疗化合物或治疗剂包含至少第一和第二治疗化合物，第一和第二治疗化合物中的至少一种是治疗炎性疾病的抗细胞因子或抗趋化因子。而在本发明的另一个实施方案中，至少一种治疗化合物或治疗齐抱含至少一种抗体、纳米抗体、抗体片段、信号路径抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡核苷酸、融合蛋白、肽类、蛋白质片段、细胞表面受体包括G蛋白偶联受恢GPCR)的变构调节齐U、细胞表面受体内在化诱导物和GPCR反激动剂。
在本发明更进一步的实施方案中，至少一种治疗化合物或治疗剂包含至少一种下面的小分子，其抑制或阻断至少一条细胞内的信号路径，或调节PTEN的,激酶、PI3激酶、P38MAP激酶和MAP激酶、全部应激活化的蛋白激酶(SAPKs)、 ERK信号途径、JNK信号路径(JNK1、 JNK2)、全部RAS活化路径、全部Rho介导路径、路径MK、 MEKK-1、 KK-1、 IKK-2，以及细胞内和细胞外的信号路径。
在使用中，至少一滴眼用溶液施用于眼的外面。另外的液滴也可施用在眼的外面。目艮用溶液还可以凝胶的形式〗顿，以便有效量的至少一种治疗化合物或治疗剂以局部滴剂或凝胶的形式递，鹏表面、角膜和结膜。
在另一方面，本发明涉及通过选用路径调节剂、启动子或抑制剂来控制炎症，以便不良的炎症可以被抑制或消除。
本发明的这些或其他方面将通过连同如下的附图
的优选实施方案的以下说明变得显而易见，尽管其中的变更和修改可能被影响，没有背离公开内容的的新的推i^的精神和范围。
发明详述
本发明以下的实施例中更加具体地描述，所述实施例仅仅作为说明，因为
4其中的大量的修改和改变对本领域技术人员而言是显而易见的。现在详细描述 本发明的多种实施方案。如在其中说明书中和附加的权利要求中所使用的，"一
(a)"、 "一(an)"和"此(the)"的含义包括复数关系，除非上下文清楚地另外指出。 还有，如在其中的说明书中和附加的权利要求中所j顿的，"在其中(m)"的意思 包括"在其中(in)"和"在其上(on)"，除非上下文清楚地另外指出。此外，说明书中 可以使用标题或者小标题以方便读者，这将对本发明的范围没有影响。另外， 用于本说明书的某些术语在下面将专门定义。
定义
在此说明书中使用的术语，在本发明的上下文内，以及在*术语使用的特 殊上下文中， 一般具有它们在本令页域中的常见的含义。
用于描述本发明的某些术语在下面或在说明书的其他部分讨论，从而在描述 本发明的驢和方法及其如何制备和f柳方面向/A^人员提供另外的指导。为 了便利，某些术语可以突出显示，例如4顿斜体字和/或引号。突出显示的^顿 不影响术语的范围和意思；在同一上下文中，不论其是否突出显示，术语的范 围和意思是一样的。应理解，相同的事瞎可以有多种说法。结果是，这里详述 的一种或多种术语可以使用另外的语言和同义词，不论术语是否在此详细阐述 或讨论，其没有任何特殊意义。某些术语提供同义词。 一种或多种同义词的详 述不排除使用其它同义词。在说明书中无论何处使用的实施例，包括其中详述 的任何术语的实施例，仅用于解释，无论如何不限制本发明或任何例举的术语 的范围和含义。同样，本发明并不限于说明书中给出的各种实施例。此外，小 标题可用于帮助说明书的读者阅读说明书，然而，小标题的〗顿不影响本发明 的范围。
如在此使用的"大约(around)"、"约(about)"或"大致(approximately)" —般 意思是在给出的数值或范围的20%之内，优选10%之内，以及更优选5%之内。 这里所给出的数量是大致的，意思是术语"大约(around)"、"约(about)"或者"大 致(approximately)"如果未明确说明，是可以被推断的。
术语"LVC"或"Laser Vision Correction" —般是指任何校正屈光丰见力误差 的方法，其中使用激光从角膜上切除组织以改变视觉特征。这一方法的实例是 激光原位角膜磨镶^(LASIK)、屈光性角膜切除术(PRK)和激光原位角膜上皮磨 镶7^(epi國LASIK)。术语"化合物"是指两种或多种元素的化学组合，其可能影响任何生命系统 例如细胞、神经或组织。可能与本发明的实施相关的化合物的实例，包括在以 下示例性列表中的那些
适用于治疗眼表面疾病的抗炎化合物及目前能获得的试齐啲实例
a)抗细胞因子
抗肿瘤坏死因子a(TNFa)如
(1) 依那西，75TNFr融合蛋白)
(2) 英夫禾惜单抗(嵌合的抗TNF单抗)
(3) 阿脉单抗(人抗TNF单抗)
(4) 奥那西對可溶性p55TNFr)
或其他化合物，例如抗体、纳米抗体、抗体片段和受体拮抗剂。
抗白介素-1，如
(1) 阿那白滞素(IL-1鄉1受体拮抗鄉
(2) IL 1 Trap(Regeneran^ IL-I鄉1受体加上IL-I融合蛋白)或其他化合
抗白介素-2例如
(1)达克珠单抗或其他化合物
抗白介素4，如
(1) 人抗M抗体，大肠杆菌衍生的山羊IgG(R&D Systems)
(2) 人抗IL4抗体，大肠杆菌衍生的鼠类IgG(R&D Systems) 或其他化合物
抗白介素-6，如
(1) MRA (Chugai Pharmaceuticals/Roche)或其他化合物 抗白介素-8,如
(1)抗表皮生长因子-R抗辨C225)或其他化合物 抗白介素-12，如
(1) 人抗IL隱12抗体，大肠杆菌衍生的IgG(R&D Systems)
(2) 人抗IL-12抗体，大肠杆菌衍生的IgG(R&D Systems) 或其他化合物
抗白介素-15，如(1) 人抗EL-15抗体，
(2) 人抗IL-15抗体，
或其他化儒
抗白介素-17，如
(1) 人抗正画17抗体，
(2) 人抗IL-17抗体， 或其他化合物
抗白介素-18，如
(1) 人抗IL-18抗体，
(2) 人抗IL画18抗体， 或其他化合物
大肠杆菌衍生的山羊IgG(R&D Systems) 大肠杆菌衍生的鼠类IgG(R&D Systems)
衍生自大肠杆菌的山羊IgG(R&D Systems) 衍生自大肠杆菌的鼠类IgG(R&D Systems)
衍生自大肠杆菌的山羊IgG(R&D Systems) 衍生自大肠杆菌的鼠类IgG(R&D Systems)
b)细胞因子
白介素10和12
c)小分子抑制剂，其抑制或封闭以下的细胞内的信号路径，或调节,激酶，
例如
PTEN 'PI3激酶
P38 MAP激酶和其他MAP激酶
全部应'激活化蛋白、激斷SAPKs)
'ERKF发信号路径
.皿发信号路径(皿l、 JNK2)
全部RAS活化路径
全部Rho介导路径
NIK、 MEKK隱1、 IKK-1、 IKK-2。
术语"试剂"概括地定义为对任何生命系统例如细胞、神经或组织产生影 响的任何物质。例如，试剂可以是化学试剂。试剂也可以是生物试剂。试剂可 以包含至少一种己知组分。试剂还可以是物理试剂。i式剂的其他例子包括生物 战试剂、化学战试剂、细菌试剂、病毒剂、其他致病微生物、新出现的或人工
7改造的威胁试剂、急性毒性工业化学药品(TICS)、毒性工业材料(TIMS)等等。 4，地，使用生物或药理学试剂实施本发明。可能与本发明的实践相关的试剂 的鄉包括抗体、纳米抗体、抗体片段、信号路径抑制剂、转录因子抑制剂、 受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表
面受体例如G蛋白偶联受恢GPCR)的变构调节齐U、细胞表面受体内在化诱导物 和GPCR反激动剂。
术语"盐水"是指氯化钠(NaCl)在水中的生物相容的生理溶液，其浓度与人 鹏目的浓度是相等的。盐水可以4顿一些化合物缓冲保持正确的pH，以及可以 包括多种用于增稠或改善在眼表面粘附和保留的试剂，例如聚乙烯醇或甲基纤 维素。
雌实施方案的详述 本发明特别涉及外禾样术、感染、伤害或其他疾病之后或导致的角膜炎症的 治疗。角膜具有独特的解剖学，细胞的、分子和功能特征，导致其修复过程与 在皮肤和其他器官中发生的相比有重要的机制区别。在损伤或故意创伤例如屈 光外利手术之后的角膜上皮细胞和间质的创伤愈合是复杂过程，其中细胞凋亡 的严重性和角膜细胞的再生是与成雾、角膜水肿、新生血管形成和混浊密切相 关[1-3]。穿透性伤害通常通过纤维变性的"修复组织"的沉积来愈合，它填充 和封闭伤口，但不恢复正常功能。ilil角膜成纤维细胞的胶原卩絲军是角膜溃疡 的根本原因，而且纤维变性的修复组织的过度沉积会导致过度瘢痕化和角膜挛 縮。在角膜中，纤维变性的修复提出了影响角膜的透明度和形状的特殊难题， 其是眼聚焦能力的必需部分[4， 5]。在另一方面，随着4OT改变角膜屈光不正的 各种激光技术进行外科屈光矫正视力手术的日益普及，对角膜修复机制的理解 已变得日益重要。成雾、角膜7K肿、新生血管形成和混浊是令人讨厌的并发症， 而且是影响视觉结果的安全性和效果主要的决定性因素[6-10]。激光原位角膜磨 镶;^(LASIK)和屈光性角膜切除^(PRK)是最常见的屈光操作；然而，其它的技 术，包括激光原位角膜磨镶欢LASIK)、 4顿丝裂霉素C的屈光性角膜切除术 (PRK)和激光原位角膜上皮磨镶术(ep-LASIK)已经发展以尝试克服常见的并发 症。临床结果和大量常见并发症与愈合过程以及相关的角膜细胞反应的不可预 知的性质是直接相关的。这些并发症包括矫正过度、矫正不足、退化、角膜基 质混浊和基于外科手术生物反应的许多其他副作用[3 ， 10]。手术后的组织学研究证实，角膜愈合过程是由角膜上皮和内皮细胞消失以及
大量炎症细胞浸润i4A角膜基质构成[11 -13]。大部分的浸润细胞是中性粒细胞、
淋巴细胞和巨噬细胞。在发炎的角膜中，中性粒细胞可能是造成急性角膜7K肿/
混浊的原因，而巨噬细胞是角膜血管发生和慢性炎症的原因[14-16]。
角膜上皮、间质、祌经、炎症细胞和泪腺是在响应角膜手术操作的伤口愈合 中涉及的主要组织和器官。在角膜细胞之间存在细胞因子和生长因子介导的复 杂的细胞相互作用，产生高度可变的生物反应。最具有特征的过程包括角膜细 胞凋亡、角膜细胞坏死、角膜细胞增殖、炎症细胞的迁移随后细胞因子释放以 及成肌纤维细胞生成。这些细胞的相互作用与细胞外基质重组、间质改造、伤
口收縮及响应外禾射员伤的多种其^31程有关[17]。因此，要好的理角雜角膜伤口
愈合过程和导致并发症的异常中涉及的完整的级联事件对于改善屈光手术操作
的功效和安全是关键的。
最近在了解i^4愈合反应的生物学和分子过程方面的进展，证实炎症和角膜 伤口愈合是与细胞因子尤其是IL-1的浓度增加密切相关。IL-la反馈环是重要的 机理，通过其成纤维细胞在角膜再造期间采取修复表型。此外，鼠角膜的机械 仓'J伤触发IL-1 a和IL-1R的合成增加，其又导致IL-6和更多IL4(x的产生[l8-20]。 在细胞内7K平，IL-ip诱导的MAPKs细胞夕M言号调节激II(ERK)和c-JunN-末端 激^(JNK)的磷酸化，而不是p38，促成炎症响应和延缓伤口愈合[19]。除了抗 炎之外，U-l拮抗齐柳制成纤维细胞样的角膜和结膜细胞的增殖，表明这些化合 物不仅可以作为抗色素膜炎剂，也作为小梁切除术后延长水纟犬体流出的功能期 的有用试剂[21]。
支J雜一观察的证据来自对单纯疱疹性角膜基质炎(HSK), —禾中T细胞调控 的角膜免疫炎性单纯性疱疹病毒感染的治疗。眼睛HSV-1感染之后，无血管角 膜的新血管形成在疱疹间质角膜炎的发病机理中是关键事件[22]。已经充分证 明，IL-1和IL-6在HSK的发病机理中扮演重要的角色[23]。由病毒感染细胞产 生的IL-6可以剌激未感染的原有的角膜细胞和其他炎症细胞分泌VEGF(—种有 效的生成血管因子)[23]。 j顿对IL-l(IL-l ra)的受体拮抗剂治疗HSK显示出减 少流入角膜的天然的和适应性的免疫系统的细胞流量。此外，使用抗IL-6试剂 治疗降低了角膜血管内皮细胞生长因子水平，导致角膜血管发生的减少[21]。这 进一步证明致炎细胞因子和VEGF-诱导角膜新生血管形成之间的紧密关系。除
9了EL-l和IL-6之外，许多其他细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶与角膜的伤口
愈合有关[24]。例如TGF-(31和VEGF是正常泪液的组分，并且在准^T激光光 性屈光角膜切除术后显著i也增加，表明其可能影响角膜伤口愈合进程[25]。尤其 TGF-卩1是活性角膜细胞的补充、成肌纤维细胞的转化和间质纤维化的主要因素 [26]。因此，f顿抗TGF卩和抗VEGF的治疗可能是有用的，即使仅是以有限形 式M^病人屈光性角膜切除术之后的角膜混浊的发展[27]。此外，TNF-a也是正 常泪液的组分，据发现在PRK后的手术后数天显著增加，揭示在角膜伤口愈合 中的作用[28]。致炎细胞因子TNF-a和IL-6的增量调节改^^属蛋白酶在相应 细胞中的产生，导致溶胶原的角膜损伤。
然而，尽管由于角膜创伤引起分泌过多，但是伤口愈^l程中泪液中TNF-a 的浓度保持不变。
多种局部和系统免疫抑制剂例如糖皮质素或环孢霉素A已经使用，以便通 过抑制胶原沉积和瘢痕化或者促进抗炎的机理来影响角膜伤口愈合[29-33]。然 而，在角膜损伤的动物模型中的 揭示，以正-1、 IL-6和TNF为主要目标的 抗细胞因子抑制齐呵能比传统的免疫抑制剂更有力和更有效。
例如，TNF的单克隆抗体已经发现在阻止常规的免疫调制疗法难以治疗的 进行性风湿性关节炎伴生的末梢渍疡性角膜炎感染方面有效[34]。最后，使用 TNF拮抗剂如TNFR-I的局部治疗促进同种异体的角膜移植物的接收和抑制与 角膜移植片排斥有关的2种趋化因子(RANTES和巨噬细胞炎性蛋白l-f3)的基因 表达[35]。SiS—步支持了局部抗细胞因子策略作为角膜伤口愈合和不使用潜在 有毒的免疫抑制药物的手段减少角膜同种异体移植物排斥的可行性。
本发明提供了一种不同的方法和一种适用的和优良的用于眼表组织炎症的 治疗溶液。
因此，本发明还包括，使化合物或试剂，例如单克隆抗体或激^W制抓能 以局部使用的在溶液或凝胶中包含至少一种在抗炎化合物的滴眼齐啲形式直接 用于角膜或结膜。
在另一个实施方案中，滴眼剂可以是缓冲的并含有至少一种抗炎剂或化合
在另一个实施方案中，滴眼剂可以包含增稠或凝胶剂，例如甲基纤维素、聚 乙烯醇、聚羧乙烯或其他生物相容的材料。在一个实施方案中，至少一种抗炎剂或化合物包含一种或多种肿瘤坏死因子 o(TNFa)和白介素作用的生物学或小分子调节剂；白介素包括白介素-1、白介素 -2、白介素4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介 素陽18。
在一个实施方案中，试剂或化合物是一种或多种单克隆抗体、纳米抗体、抗 体片段、信号路径抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡 核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体例如G蛋白偶联受恢GPCR) 的变构调节剂、细胞表面受体内在化诱导物和GPCR反激动剂。
在另一个实施方案中，试剂或化合物是正-10和IL-12之一或二者。
在雌实施方案中，i式剂或化合物是IL-l或TNFa的一种或多种的调节剂， 其中调节齐隄单克隆抗体、纳米抗体、traps或小針。
在另一个j雄实施方案中，试剂或化合物是细胞内激酶例如PTEN、 PI3或 MAP激酶的一种或多种小分子抑制剂。
本发明示例性的实施方案的i^描述仅用于示例和说明，并不是详尽的或将 本发明限制为所公开的精确形式。根据以上的教导，可以作出很多修饰和变更。
选择和描述的实施方案是为了解释本发明的原则及它们的实际应用，以便 倉g够使本领域其他技术人员禾,本发明及各种实施方案，并且各种修饰适合关 注的特别用途。在不背离本发明的精神和范围的情况下，其他的实施方案对本 发明从属的技术领域的技术人员是显而易见的。因此，本发明的范围是由附加 的权利要求而不是以上说明和在此描述的示范性实施方案所限定。参考文献
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权利要求
1、一种眼用溶液，包含a. 基于盐水的液体；和b. 有效量的至少一种治疗化合物或治疗剂，其中当至少一滴眼用溶液施用于眼表面时，治疗化合物或治疗剂被释放到眼的角膜和结膜。
2、 权利要求1的眼用溶液，进一步包含凝胶剂或±曾稠剂。
3、 权利要求2的眼用溶液，其中的凝胶剂或增稠剂是聚乙烯醇、甲基纤维 素、聚羧乙烯或透明质酸中的一种。
4、 权利要求1咖艮用溶液，其中至少一种治疗化合物或治疗齐咆含一种或 多种干扰素Y0FNg)、肿瘤坏死因子a(TNFa)和白介素作用的生物学或小分子调 节剂，所述白介素包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、 白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18。
5、 权利要求1咖艮用溶液，其中至少一种治疗化合物或治疗剂包含生物化
6、 丰又利要求5的眼用溶液，其中至少一种治疗化合物或治疗齐抱含至少第 一和第二治疗化合物，该第一和第二治疗化合物的至少一种是用于治疗炎性疾 病的抗细胞因子或,化因子。
7、 权利要求5的眼用溶液，其中至少一种治疗化合物或治疗剂包含至少一 种抗体、纳米抗体、抗体片段、信号路径抑制抓转录因子抑制剂、受体拮抗 剂、小分子抑制剂、寡核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体包 括G蛋白偶联受^(GPCR)的变构调节剂、细胞表面受体内在化诱导物和GPCR 反激动剂。 .
8、 权利要求1柳艮用溶液，其中至少一种治疗化合物或治疗齐抱含至少一 种的以下的小分子，其抑制或阻断至少一条细胞内的信号路径，或PTEN调节 ,激酶、PB激酶、P38MAP激酶和MAP激酶、全部应激活化蛋白激瞰SAPKs)、 ERK发信号路径、JNK发信号路径(JNK1、 JNK2)、全部的RAS活化路径、全 部的Rho介导路径、路径NIK、 MEKK-1、 IKK-1、 DCK-2以及细胞内和细胞外 的信号路径。
9、 权利要求1的眼用溶液，其中至少一滴眼用溶液是施用于眼的外部上。
全文摘要
用于角膜、巩膜或结膜疾病治疗的局部眼用溶液。在本发明的一个实施方案中，眼用溶液包含基于盐水的液体，以及有效量的至少一种治疗化合物或治疗剂，其中当至少一滴眼用溶液应用于眼表面时，治疗化合物或治疗剂释放至眼睛的角膜和结膜。
文档编号A61K33/14GK101489569SQ200680054923
公开日2009年7月22日 申请日期2006年6月12日 优先权日2006年6月12日
发明者A·雷夫, S·M·汉普顿 申请人:席拉坎有限责任公司