专利名称：：2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有优良抗菌、抗滴虫活性的2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用。
背景技术：
：硝基咪唑类化合物是一类抗厌氧菌药物，已经上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奥硝唑Omidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奥硝唑是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用。奥硝唑的原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致死亡。我们将奥硝唑Cl进行取代，筛选出一系列新的化合物，这些化合物不同于以往文献报道的化合物。经过相应的药理和药效学试验，发现具有意想不到的效果。该类化合物比奥硝唑有更高疗效，更小副作用，更强药效。具有显著的抗菌和抗滴虫药效。
发明内容本发明提供了通式通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，3-甲基哌啶2-甲基哌啶二苯基-4-哌啶甲醇4-甲酸哌啶1,4-二氮杂环庚烷本发明公开了2-甲基-5-硝基咪唑-卜(3-氯-2-羟基丙基)氯取代衍生物的S型异构体、R型异构体，结构如下，户RN。2W02N02(消旋体)(S型异构体)(R型异构体)本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤在有机溶剂中加入1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(11)，加入催化剂、碱和3-甲基哌啶、或l，4-氮杂环庚烷、或二苯基-4-哌啶甲醇、或2-甲基哌啶、或4-甲酸哌啶，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘千得到类白色固体。,CH3OH叫II进一步说，以上制备方法中，有机溶剂可为对反应无任何不良影响的溶剂，优选适用乙酸乙酯、氯仿或二氯甲垸；催化剂为碘化钾、碘化钠；碱为氨水、碳酸氢钠、三乙胺或二乙胺本发明还公开了包括了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体为活性成分的抗菌、抗滴虫药物组合物。当这些组合物用于临床目的时，可通过其与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠道使用或局部使用的固体、半固体、液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固体或液体，可制备成片剂、胶囊剂、干混悬剂、栓剂、注射剂。本发明还公开了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体在制备抗厌氧菌、抗滴虫药物中的用途。本发明中，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸。具体实施方式以下通过实施例来进一步对本发明进行阐述。实施例1制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(3-甲基哌啶)-2-羟基丙基)l-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶剂，加入相应的3-甲基哌啶14.8g和三乙胺20g和碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体20g。实施例2制备2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(2-甲基哌啶)-2-羟基丙基)1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶剂，加入相应的2-甲基哌啶14.8g和碳酸氢钠20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体21g。实施例3制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(二苯基-4-哌啶甲醇)-2-羟基丙基)l-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml二氯甲烷作溶剂，加入相应的二苯基-4-哌啶甲醇40g和三乙胺20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体31g。实施例4制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(4-甲酸哌啶)-2-羟基丙基)l-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ral氯仿作溶剂，加入相应的4-甲酸哌啶19g和二乙胺20g、碘化钠5g,搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体23g。实施例5制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(1，4-二氮杂环庚垸)-2-羟基丙基)l-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶剂，加入相应的1，4-二氮杂环庚垸15g和氨水20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体22g。实施例6制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(1，4-二氮杂环庚垸)-2-羟基丙基)l-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶剂，加入相应的1，4-二氮杂环庚垸15g和三乙胺20g、碘化钾5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体20.7g。实施例7制备2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(1，4-二氮杂环庚垸)-2-羟基丙基)1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶剂，加入相应的l，4-二氮杂环庚烷15g和二乙胺20g、碘化钾5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体22.5g。实施例8制备S-2-甲基-5-硝基咪唑-l-(3-(1，4-二氮杂环庚烷)-2-羟基丙基)S-l-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶剂，加入相应的l，4-二氮杂环庚烷15g和二乙胺20g、碘化钾5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体21g。实施例9包衣片的制备片芯处方实施例2化合物125g乳糖500g淀粉400g羟丙纤维素40g10%聚维酮适量硬脂酸镁5g取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥，压片制成1000片片芯。包衣液处方欧巴代5g，80%乙醇适量包衣。实施例10胶囊剂的制备实施例5化合物250g淀粉25g羧甲基淀粉钠50g低取代羟丙纤维素25g吐温80适量聚乙烯吡咯垸酮5%乙醇液适量十二烷基硫酸钠20g制备方法-取处方量原辅料，分别过筛，加入5%聚乙烯吡咯垸酮5%乙醇液和吐温80制软材，取20目筛制粒，在室温凉干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，装入0号胶囊，即得1000粒胶囊。实施例11取1.25g实施例3化合物，加入适量注射用水使溶解，加入波洛沙姆25g，加入氯化钠10g，右旋糖苷25g，加入葡萄糖10g,甘露醇12.5g，混合均匀，加入注射用水至1000毫升，制成io瓶静脉注射制剂。以下通过试验来进一步说明，本发明药物与目前现有技术中的奥硝唑相比较，具有更好的抗菌、抗滴虫药效和较低的毒性。实施例12我们采用本领域技术人员公知的方法对本发明的化合物进行体外抗厌氧菌的试验，选用了120株临床分离厌氧菌，采用琼脂稀释法检测实施例1-5化合物及对照药奥硝唑的最小抑菌浓度(MIC)，具体如下结果见表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2实施例1-5化合物的体内保护试验试验结果表明，本发明化合物在昆明种小白鼠腹腔感染的保护作用优于奥硝唑。实施例14实施例1-5五种化合物注射液急性毒性试验研究实施例1-5五种化合物注射液的药液浓度均为10%(100mg/ml)，20ml/瓶，分别为药液A、B、C、D、E，均由四川百利药业有限责任公司提供，并以奥硝唑作对照试验。动物250只昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18-22g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，合格证号SCXK(川)2004-16。每只小鼠均按10ml/kg给药，分别观察小鼠尾静脉注射相应浓度的药物后14天内出现的中毒症状，死亡情况及死亡时间、体重变化及进食情况，对死亡小鼠立即解剖，肉眼观察记录主要损害的器官及病理变化情况，并将主要脏器保存于10%甲醛溶液中。最后清点各组动物的死亡数，计算出各药物的LDs。。结果见表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3A、B、C、D五种注射液的LDs。表试验结果表明，本发明化合物的急性毒性均低于奥硝唑。实施例15实施例5化合物抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染的药效。对实施例5化合物和奥硝唑进行抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染体外药效比较。取实施例5化合物和奧硝唑采用培养液稀释到4、40、400ug/ml三种浓度，分别加入至培养管内，向管内加入虫体，当含药或对照培养管内的虫于36土0.5。C培养48小时后，从培养管低部吸取培养液滴于载玻片上，复上盖玻片镜检，发现虫体者为阳性，并做相对性定量比较，未发现虫体者为阴性。为避免漏检，将阴性培养物再作不加药的正常传代培养，48小时后再观察，做出结果判断。具体试验结果见表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4实施例5化合物抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染的药效试验注+表示每高倍镜滴虫数为1-20个;++表示21-50个;+++为51-100个;++++为>100*表示未作转接种培养试验结果表明，实施例5化合物相对于奥硝唑在体外具有更好的抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染的作用。通过以上的一系列实施例证明，本发明与现有技术相比较，具有如下优点1、抗菌作用方面具有更高疗效；2、抗滴虫效果也比现有技术更好；3、毒副作用更小。权利要求1.结构如下的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，其中R表示3-甲基哌啶2-甲基哌啶二苯基-4-哌啶甲醇4-甲酸哌啶1，4-二氮杂环庚烷2、权利要求1所述2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代衍生物，其特征在于，所述化合物(I)是其消旋体、S型异构体、R型异构体，结构如下W2N02N02消旋体S型异构体R型异构体。3、根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，其中R表示1，4-二氮杂环庚烷。4、通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤在有机溶剂中加入1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(n)，加入催化剂、碱和3-甲基哌啶、或l，4-氮杂环庚垸、或二苯基-4-哌啶甲醇、或2-甲基哌啶、或4-甲酸哌啶，搅拌加热至回流，保温反应5-20h，反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓縮，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体。5、根据权利要求1中所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷。6、根据权利要求1中所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，催化剂为碘化钾、碘化钠。7、根据权利要求1中所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，碱为氨水、碳酸氢钠、三乙胺或二乙胺。8、以权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体为活性成分的抗菌、抗滴虫药物组合物。9、通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体在制备抗厌氧菌、抗滴虫药物中的用途。全文摘要本发明涉及结构如下的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，其中，R分别为3-甲基哌啶，2-甲基哌啶，二苯基-4-哌啶甲醇，4-甲酸哌啶，1，4-二氮杂环庚烷，一系列实施例证明，本发明与现有技术相比较，具有如下优点抗菌作用方面具有更高疗效；抗滴虫效果也比现有技术更好；毒副作用更小。文档编号A61K31/437GK101274932SQ200710048779公开日2008年10月1日申请日期2007年3月30日优先权日2007年3月30日发明者李丽川申请人:四川百利药业有限责任公司