专利名称：：一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法。左西孟旦，化学名(R)-(-)—[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪)苯基]亚肼基]丙二腈，临床上用于充血性心衰的治疗。左西孟旦的结构式如下左西孟旦为芬兰欧里昂公司研究开发，并于2000年在瑞典首次上市。左西孟旦上市剂型为冻干粉针和注射水针剂，12.5mg/5ml和25mg/10ml二种规格。左西孟旦作为正性肌力药物，通过提高心肌细胞对钙离子的灵敏度而不增加心肌细胞的浓度来增强心肌收缩力的。W093/21921记载了该化合物在治疗心肌局部缺血方面的用途。大量的临床研究均证实了左西孟旦对心衰病人的良好效果，左西孟旦耐受性好，对代偿失调性心力衰竭的短期治疗很有价值。因为心衰病人病情严重，尤其是当病人处于无意识状态或倡导吸收功能弱时，最好采用非肠道给药方式，这就需要将左西孟旦配制成注射剂或使用前能溶于水的固体组合物。左西孟旦难溶于水，并且很容易在水溶液中产生沉淀，且在溶液中易化学降解，静脉溶液中沉淀是很危险的，因为沉淀的颗粒性物质很容易阻碍血液的流通。芬兰欧里恩公司的专利ZL00812645.3提供了一种含有左西孟旦或其药学上可接受的盐作为活性成分并含有增溶剂的药物水溶液，但其所用的增溶剂聚乙烯吡咯烷酮或其他表面活性剂在临床上证明有凝血副作用，给患者带来治疗风险。另外现有技术中还有采用乙醇等有机溶剂的溶液，但是使用有机溶剂很容易对病人产生刺激性和副作用，尤其是对酒精过敏的病人就很难使用了，并且使用大量挥发性有机溶剂也会使制备过程更加困难。因此，本领域亟待开发一种更安全、更稳定、刺激性小的左西孟旦制剂。
背景技术：
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发明内容本发明旨在通过提供一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法，从而提供了一种更安全、更稳定、刺激性小的左西孟旦制剂。该供静脉注射用的左西孟旦乳剂的成分为左西孟旦或其盐和药用辅料，其余为注射用水。药用辅料包括注射用油、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂。其中左西孟旦或其盐以静脉输液用的用量被加溶到所述注射用油中，所述左西孟旦或其盐和注射用油在水中形成稳定的分散相。其组成为0.11%(W/V)所述供静脉注射用的左西孟旦乳剂，左西孟旦或其盐注射用油乳化剂助乳化剂稳定剂渗透调节剂pH调节剂注射用水加至530%(W/V)515%(W/V)010%(W/V)01.0%(W/V)020%(W/V)适量(pH范围为37)1000ml。进一步的，所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其组成为:左西孟旦或其盐注射用油乳化剂助乳化剂稳定剂渗透调节剂pH调节剂注射用水加至0.20.8%(W/V)520%(W/V)57.5%(W/V)05%(W/V)00.5%(W/V)015%(W/V)适量(pH范围为34.5)1000ml。上述组合物中左西孟旦或其盐以及其他药用辅料的百分比含量，除非特别说明，均指该成分和乳剂的质量体积百分比。上述组合物中所述的注射用油为植物油(如大豆油、棉子油、红花油、芝麻油、茶油、橄榄油)、动物油(如鱼油)、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)、长链脂肪酸甘油三酯(LCT)中的一种或几种的组合。活性剂中的一种或几种的组合。上述组合物中所述的助乳化剂，选自油酸、PEG、泊洛沙姆中的一种或者几种的组合。上述组合物中所述的等渗调节剂可选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种的组合。上述组合物中所述的pH调节剂可选自盐酸、醋酸、醋酸钠、磷酸柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、酒石酸等中的一种或几种的组合。上述组合物中所述的稳定剂可选自无水亚硫酸钠、Vc、氮气、二丁基羟基甲苯、EDTA及二钠、a-生育酚(VE)、a-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种的组合。注射用左西孟旦乳剂的制备方法如下(1)在配制设备中，将左西孟旦或其盐和乳化剂溶解于注射用油中得到油相；或者还可以在配制设备中，将左西孟旦或其盐、乳化剂和助乳化剂、稳定剂中的一种或几种的组合溶解于注射用油中得到油相；(2)在配制设备中直接用注射用水作为水相；或者还可以在配制设备中，将渗透调节剂、稳定剂、渗透调节剂、助乳化剂中的一种或几种的组合加入注射用水中，加热搅拌，使之完全溶解；(3)在一定的温度条件下，将油相和水相混合，高速搅拌剪切，制备得初乳；(4)用pH调节剂，调节pH37;(5)过高压均质机，反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，灌封，灭菌，即得本品。本发明的优点由于本发明的乳剂是水包油乳剂，药物被包裹在油相里，然后制备成水包油乳剂，制剂稳定性更好，减少了药物对血管的刺激性，而原上市制剂含有大量乙醇，对血管有很大刺激性。因此本发明增加了临床用药的安全，并提高了病人用药的顺应性；制备方法易实现规模化大生产。图1:按本发明实施例1制得的左西孟旦乳剂的粒径分布图纵坐标为光强百分比；横坐标为粒径，单位纳米(nm)。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行说明。这些实施例仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本发明的范围。实施例1在氮气保护下，称取左西孟旦0.25g、卵磷脂5g、大豆油15g、油酸0.5g，加热混合均匀得油相；取甘油2g、蔗糖10g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检査所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为104.8nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检査合格后即得。实施例2在氮气保护下，称取左西孟旦0.5g、中链甘油三酸酯20g、聚氧乙烯蓖麻油5g、油酸0.5，混合均匀得油相；称取PEG4005g、葡萄糖8g、EDTA-2Na0.005g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为191.2nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检査合格后即得。实施例3在氮气保护下，称取注射用棉籽油25g加热至60'C，在高速搅拌下，加入大豆磷脂5g、吐温-800.5g,左西孟旦0.7g，搅拌均匀作为油相；将木糖醇15g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为204.3nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检査合格后即得。实施例4在氮气保护下，称取注射用红花油15g，VE1.0g加热至55T:，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂5g、左西孟旦0.8g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油l.Og、蔗糖8.0g、VE0.2g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检査所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为212.6nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。实施例5在氮气保护下，称取注射用棉籽油20g加热至5(TC，在高速搅拌下，加入大豆卵磷脂10g、左西孟旦0.7g，搅拌均匀作为油相;将PEG4004.0g，VE0.1加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为过滤后灌装、封口，检查合格后即得。实施例6在氮气保护下，称取注射用橄榄油10g加热至6(TC，在高速搅拌下，加入10g聚氧乙烯蓖麻油，左西孟旦0.7g，搅拌均匀作为油相；将PEG4004.0g，二丁基羟基甲苯0.02g，加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检査所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为184.2nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。实施例7在氮气保护下，称取注射用MCT30g加热至55t:，在高速搅拌下，加入10g蛋黄卵磷脂、左西孟旦lg，搅拌均匀作为油相；将甘露醇10g,二丁基羟基甲苯0.005g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至lOOml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检査所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为193.5nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检査合格后即得。实施例8在氮气保护下，称取注射用大豆油8g加热至6(TC，在高速搅拌下，加入2g蛋黄卵磷脂、左西孟旦0.2g，搅拌均匀作为油相；将葡萄糖18g、泊洛沙姆1883g、EDTA二钠0.005g，加注射用水溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水80ml至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为173.6nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。实施例9在氮气保护下，称取注射用MCT20g加热至55'C，在高速搅拌下，加入7.5g蛋黄卵磷脂、左西孟旦0.5g，搅拌均匀作为油相；将蔗糖15g，EDTA二钠0.005g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为124.2nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检査合格后即得。实施例10在氮气保护下，称取注射用花生油5g加热至55'C，在高速搅拌下，加入7.5g蛋黄卵磷脂、左西孟旦0.2g,搅拌均匀作为油相；将蔗糖15g，木糖纯5g,V丄0g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为192.4nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。理化性质考察对各个实施例平均粒径大小及含量进行分析，结果见表l-表l实施例粒径及含量分析结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>根据本发明实施例1制得的左西孟旦注射用乳剂的理化特征-[性状]:左西孟旦注射用乳剂为浅黄色均匀乳浊液；[粒径分布]:用5%葡萄糖作为稀释溶剂，稀释500倍后，激光衍射粒子测定仪[Nicomt-380，美国ParticleSizingSystems(PSS)公司]的样品管中，测定粒径大小，平均粒径为103.6nm,99%粒子的粒径分布在103.6±28.493nm，标准偏差为0.275。粒径分布见图l。本发明中其他实施例测定粒径的方法均与实施例1的测定方法相同。稳定性考察试验对本发明的实施例1、实施例9及实施例5制得的左西孟旦乳剂与按ZL00812645.3制备的药物溶液(简称对比制剂)置光照(45001X)、高温(60°C)、高温(4CTC)、低温(4°C)下进行稳定性考察，试验结果见表2。表2左西孟旦乳剂稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注外观l---黄色乳状液体外观2--黄色澄明液体1…-本发明实施例15--本发明实施例59-—本发明实施例9X----对比制剂剌激性考察试验将实施例1、实施例5和实施例9制得的本发明的左西孟旦乳剂以及按ZL00812645.3制备的药物溶液(简称对比制剂)，进行家兔血管刺激实验，试验结果见表3:表3左西孟旦乳剂家兔血管壁刺激实验结果数据表检査项目肉眼检查病理组织学检査本发明乳剂(实施例l)分级为01分级为l级本发明乳剂(实施例5)分级为01级分级为1级本发明乳剂(实施例9)分级为01级分级为l级5%葡萄糖注射液分级为01级分级为l级对比溶液分级为12级分级为12级结果表明本品刺激性小，更安全。注1、大体检查分级:分值血管壁刺激反应0无明显反应1轻度充血2轻-中度充血，肿胀中-重度充血，肿胀，耳下垂4同3，且轻-中度坏死同3，且有重度广泛坏死2、病理组织学分级分值血管反应0基本无变化1血管变化限于耳缘静脉，可能坏死或栓塞，_-般限于给药耳C-D，A段无变化，也可见中度水肿，纤维素蛋白沉积或出血，但仅限于血管周围。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1、一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其特征为PH值为3～7，其组成为左西孟旦或其盐0.1～1％(W/V)注射用油5～30％(W/V)乳化剂5～15％(W/V)助乳化剂0～10％(W/V)稳定剂0～1％(W/V)渗透调节剂0～20％(W/V)pH调节剂适量注射用水加至1000ml。2、根据权利要求1所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其特征为PH值为34.5,其组成为其特征为PH值为37，其组成为0.11%(W/V)530%(W/V)515%(W/V)010%(W/V)0~1%(W/V)020%(W/V)0.20.8%(W/V)520%(W/V)57.5%(W/V)05%(W/V)00.5%(W/V)015%(W/V)左西孟旦或其盐注射用油乳化剂助乳化剂稳定剂渗透调节剂pH调节剂注射用水加至1000ml。3、根据权利要求1或2所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂,所述的注射用油可选自植物油、动物油、中链或长链脂肪酸酯，分级油或改性油中的一种或几种的组合；乳化剂可选为磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯15、吐温中的一种或几种的组合；助乳化剂可选为油酸、PEG、泊洛沙姆中的一种或者几种的组合；稳定剂可选为无水亚硫酸钠、Vc、氮气、二丁基羟基甲苯、EDTA及二钠、a-生育酚(VE)、a-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种的组合；渗透调节剂可选为甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种的组合；pH调节剂可选为盐酸、醋酸、醋酸钠、磷酸柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、酒石酸等中的一种或几种的组合。4、根据权利要求3所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其特征为所述的乳化剂为蛋黄磷其特征为PH为3-4.5,其组成为:2.5g150g50g5g20g100g脂、大豆磷脂中的一种或两种的组合。5、一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂左西孟旦或其盐大豆油卵磷月旨油酸氮气甘油蔗糖盐酸注射用水加至lOOOml。6、一种制备如权利要求l所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂的方法，其制备过程如下(1)在配制设备中，将左西孟旦或其盐和乳化剂溶解于注射用油中得到油相；或者还可以在配制设备中，将左西孟旦或其盐、乳化剂和助乳化剂、稳定剂中的一种或几种的组合溶解于注射用油中得到油相；(2)在配制设备中直接用注射用水作为水相；或者还可以在配制设备中,将渗透调节剂、稳定剂、渗透调节剂、助乳化剂中的一种或几种的组合加入注射用水中，加热搅拌，使之完全溶解；(3)在一定的温度条件下，将油相和水相混合，高速搅拌剪切，制备得初乳；(4)用pH调节剂，调节pH37;(5)过高压均质机，反复均化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，灌封，灭菌，即得。全文摘要本发明涉及一种供静脉注射用的左西孟旦或其盐的乳剂及其制备方法。本发明为稳定的左西孟旦水包油乳剂，包含活性成分左西孟旦或其盐、注射用油、乳化剂及注射用水。减轻了用乙醇为溶剂时对血管的刺激，减小了不良反应，同时提高了药物的稳定性，保证临床用药安全，并提高了病人用药的顺应性。文档编号A61P9/04GK101322710SQ20071006933公开日2008年12月17日申请日期2007年6月15日优先权日2007年6月15日发明者何佳奇,李青坡,杜斯文,阮建山申请人:杭州民生药业集团有限公司