专利名称：：一种中药组合物在制备改善血管内皮功能的药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备改善血管内皮功能的药物中的应用。
背景技术：
：心力衰竭是多数心脏病患者不可避免的最终结局，且机制复杂。近年的研究表明，血管内皮功能障碍在心衰的发病过程中起着十分重要的作用，可能是心衰患者病情恶化的重要因素之一[黄姝芬.单硝酸异山梨酯对冠心病心衰患者血管内皮功能的影响[J]吉林医学，2007,(02).]。心衰患者存在血管内皮功能不全，内皮细胞释放的一氧化氮(NO)、内皮素(Endothelin，ET)失衡，造成内皮依赖性血管舒縮异常，动脉阻力增加，心肌细胞坏死、纤维化、心肌肥厚，从而使泵功能受损，出现明显的适应不良症状。血管内皮功能长期影响着血管的细胞修复，在血管内皮功能正常的情况下，生长抑制作用大于生长促进，但当血管内皮功能不全时促生长因子占优势，引起血管壁的重构，造成血管结构的改变。血管内皮功能不全加重心衰可能与多种机制有关如增加心脏负荷，减少冠脉灌注，加重动脉硬化损伤，导致外周血管重塑，限制骨骼肌的血流储备，从而损伤运动耐量，潜在性影响心肌的结构和功能，因此治疗血管内皮功能不全被认为是治疗心衰的初级目标之一[黄姝芬.单硝酸异山梨酯对冠心病心衰患者血管内皮功能的影响[J]吉林医学,2007,(02).]。ET是由21个氨基酸组成的多肽物质，是血管内皮细胞分泌的最强縮血管肽，具有强大的縮血管及正性肌力作用；内源性NO是由内皮细胞中左旋精氨酸在NO合成酶作用下合成的。NO的心血管效应有舒张血管、降低血压、抑制血小板粘附聚集及心肌细胞保护作用；降钙素基因相关肽(CalcitoninGeneRelatedPeptide,CGRP)由37个氨基酸组成，分子量约为3800，生物半衰期约为18min，与受体结合后，使ATP产生，增加心脏指数和心肌收縮力，促进前列环素释放,发挥舒血管效应,是体内最强的血管扩张剂之一[吴兰，李元建.降钙素基因相关肽和高血压研究进展[J]医学理论与实践，2007,(01).]。CGRP还具有降低血液粘度、增加冠脉血流量、拮抗内皮素及内源性细胞保护等作用。心力衰竭时，血浆CGRP浓度的降低，使机体丧失了一个心血管系统的重要保护屏障。络病学认为慢性心力衰竭是五脏精气衰微的危重病证，属多脏同病，整体衰竭，以心为主。心络气虚、络气不运是本病的基本病机，瘀血、痰饮、水湿是重要的病理因素，故治疗时须以益气活血、化痰通络、温阳利水为基本治则[吴以岭.络病学.北京.中国科学技术出版社.2004.283-284.]。本发明是在中国专利ZL02146573.8的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。中国专利ZL02146573.8未记载该中药组合物在治疗改善血管内皮功能的药物中的应用。本发明提供了该中药组合物在制备改善血管内皮功能的药物中的新应用。
发明内容本发明目的是提供一种中药组合物在制备改善血管内皮功能的药物中的应用，优选地，提供一种中药组合物在制备改善心血管内皮功能的药物中的应用，更优选地，该中药组合物通过有效降低心力衰竭患者血浆内皮素(ET)、升高一氧化氮(NO)和降钙素基因相关肽(CGRP)水平，改善慢性心力衰竭患者的血管内皮功能，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄甚150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50—150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份；优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份；优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪250份、附子112.5份、人参或党参200份、丹参120份、5葶苈子135份、香加皮或南五加皮150份、泽泻200份、玉竹60份、桂枝75份、红花75份、陈皮60份。本发明中药组合物的活性成分可以由常规的提取工艺[如范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)]制得，更优选地，所述中药组合物的活性成分由下列步骤制得的有效成分组成1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用适量70%乙醇提取，滤过，浓縮提取液至相对密度为(6CTC热测)1.25-1.30的清膏；2)提取桂枝、陈皮的挥发油；3)加适量水煎煮附子、丹参、玉竹、红花，将所得水溶液滤过；桂枝、陈皮提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加适量水煎煮残渣，滤过，合并水溶液；将上述所得的各种水溶液合并，浓縮至相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓縮至相对密度为(6(TC热测)1.25-1.30清膏。本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为4-20克/日，可每日服用一次，优选为分2-4次服用，还优选为6-12克/日，分2-4次服用，更优选为7.59克/日，分3次服用。为阐明本发明中药组合物改善血管内皮功能的活性，用按实施例l方法制得的胶囊(以下称本发明药物)进行了下列临床试验。1、资料与方法1.1一般资料病例选择选择河北以岭医院自2005年7月一2006年7月住院的慢性心力衰竭患者，纽约心功能(NYNA)1I—W级的患者65例，男30例，女35例，平均年龄(64.1±17.2)岁，其中扩张性心肌病7例，缺血性心肌病45例，高血压性心肌病13例，65例慢性心力衰竭患者，诊断均符合1985年卡森-伯顿(Carlson-Boston)诊断标准，心功能分级符合NYHA分级方案，排除急性心肌梗死、不稳定性心绞痛，慢性肾功能不全、肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病。1.2方法所有入选者采用随机数字表将患者随机分为治疗组35例和对照组30例。治疗组给予本发明药物治疗，对照组给予卡托普利片(山东新华制药股份有限公司)治疗。治疗组给病人口服本发明药物4-6粒/次，每日三次。对照组卡托普利12.5-25mg/次，每日三次口服。两组病人均服药4周。心衰的常规治疗包括硝酸酯类药物、利尿剂、地高辛、倍他受体阻滞剂等。两组病人治疗前后检验血浆内皮素(ET)、一氧化氮(N0)、降钙素基因相关肽(CGRP)，判定临床心功能分级，彩色超声心动图检测左心室射血分数(EF)，并进行比较，评价疗效，得出结论。i.3N0测定采用重氮法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供ET测定采用放射冠免疫法直接测定，试剂盒由中国人民解放军总医院科技开发中心放免所提供，批内差异〈5%,批间差异〈10%。CGRP测定采用放射免疫法直接测定。试剂盒由中国人民解放军总医院东亚免疫技术研究所提供。批内差异〈5%，批间差异〈10%。1.4统计方法数据用均值土标准差表示。治疗前后比较采用t检验，计数资料采用5(2检验，以P〈0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1治疗前两组ET、NO、CGRP数值经统计学比较无显著差异，治疗后ET下降，N0、CGRP上升，p<0.01，见表l。表l两组受治者治疗前后血管内皮功能变化<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表示与对照组治疗后比较P〈0.05。2.2两组治疗4周后观察心衰症状均有改善。疗效判定临床症状明显改善，心功能改善II级为显效；临床症状有所改善，心功能改善l级为有效；改善不足l级为无效。结果见表2。表2两组充血性心力衰竭的疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>性(P<0.05)。2.3两组治疗前后均进行了心脏超声左心室射血分数(EF)测定，结果表明两组治疗后均有不同程度的改善，见表3。表3两组左心室射血分数(EF)变化比较<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注组内治疗前后比较，P<0.05。两组治疗后比较治疗组对心功能的改善更明显，P〈0.05。3结论-本发明中药组合物能有效降低心力衰竭患者血浆内皮素(ET)、升高一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CGRP)水平；本发明中药组合物能有效改善慢性心力衰竭患者的血管内皮功能，随着血管内皮功能的改善，心衰的症状及程度也得到改善。具体实施方式实施例l:本发明药物胶囊的制备处方-黄芪450g附子112.5g人参225g丹参225g葶苈子150g香加皮180g泽泻225g红花90g玉竹75g陈皮75g桂枝90g制备方法(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)的清膏，备用；(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤(2)中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4。C以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)干膏混合粉碎成100目粉，力[|70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。适应症适用于心血管疾病患者内皮功能的改善。用法用量每次4粒，每日3次。权利要求1、一种中药组合物在制备改善血管内皮细胞功能的药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份。2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份。3、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪250份、附子112.5份、人参或党参200份、丹参120份、葶苈子135份、香加皮或南五加皮150份、泽泻200份、玉竹60份、桂枝75份、红花75份、陈皮60份。4、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的活性成分由下列步骤获得1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用适量70%乙醇提取，滤过，浓縮提取液至在6(TC热测时相对密度为1.25-1.30的清膏；2)提取桂枝、陈皮的挥发油；3)加适量水煎煮附子、丹参、玉竹、红花，将所得水溶液滤过；桂枝、陈皮提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加适量水煎煮残渣，滤过，合并水溶液；将上述所得的各种水溶液合并，浓縮至相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓縮至在6(TC热测时相对密度为1.25-1.30清膏。5、如权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物作为活性成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。6、如权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备改善心血管内皮功能的药物中的应用。7、如权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备改善心力衰竭患者心血管内皮功能的药物中的应用。8、如权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备降低心力衰竭患者血浆内皮素水平的药物中的应用。9、如权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备升高心力衰竭患者血浆一氧化氮水平的药物中的应用。10、如权利要求l-4中任意一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备升高心力衰竭患者血桨降钙素基因相关肽水平药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种中药组合物在制备改善血管内皮功能的药物中的应用。本发明中药组合物能有效降低心力衰竭患者血浆内皮素(ET)、升高一氧化氮(NO)和降钙素基因相关肽(CGRP)水平；本发明中药组合物能有效改善慢性心力衰竭患者的血管内皮功能，随着血管内皮功能的改善，心衰的症状及程度也得到改善。文档编号A61P9/04GK101322792SQ20071011109公开日2008年12月17日申请日期2007年6月15日优先权日2007年6月15日发明者吴以岭申请人:河北以岭医药研究院有限公司