癌症的分离的器官灌注联合治疗的制作方法

专利名称：：癌症的分离的器官灌注联合治疗的制作方法
技术领域：
：本发明涉及肿瘤和瘤转移治疗的联合疗法，包括通过分离的器官灌注联合给予整联蛋白配体和癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式当与所述整联蛋白配体一起给予时，具有加性效应或者协同效应，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式例如是化疗剂、免疫治疗剂(包括抗体)、放射免疫缀合物和免疫细胞因子和/或方文射治疗。该治疗优选导致每一种治疗各自对肺瘤细胞和肺瘤内皮细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独给予各个组分时更有效的治疗，并且还优选比现有技术的组合更有效的治疗。
背景技术：
：已知血管内皮细胞含有至少三种依赖RGD的整联蛋白，包括玻连蛋白受体0^3或者01^5以皿原蛋白I型和IV型受体a'^和(i2l3"层粘蛋白受体(X6卩t和ot3Pi和纤粘蛋白受体ash(Davis等人，1993,J.Cell.Biochem.51，206)。已知平滑肌细胞含有至少六种依赖RGD的整联蛋白，包括avp3和avp5。使用对多种整联蛋白01或者P亚基具有免疫特异性的单克隆抗体进行体外细胞li着抑制，提示在包括微血管内皮细胞的多种细胞类型的细胞縣着过程中涉及玻连蛋白受体avp3(Davis等人，1993，丄Cell.Biol.51，206)。整联蛋白是一类细胞受体，已知该受体结合胞外基质蛋白质并介导细胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用(一般称为细胞黏着事件)。整联蛋白受体构成一个具有相同结构特征的蛋白质家族，该结构特征是由a和p亚基形成的非共价结合的异二聚体糖蛋白复合物。目前已知玻连蛋白受体(以其优选结合玻连蛋白的最初特征命名)指四种不同的整联蛋白，命名为otv卩nav|33，0^5和0^8。avj5,结合纤粘蛋白和玻连蛋白。0^|53结合大量的配体，包括血纤蛋白，凝血因子I,层粘蛋白，血小板反应蛋白，玻连蛋白和冯维勒布兰德因子(vonWillebrand，sfactor)。0^5结合玻连蛋白。显然存在具有不同生物学功能的不同整联蛋白，和具有相同的生物学特异性和功能的不同整联蛋白和亚基。对于许多整联蛋白，配体中一个重要的识别位点是Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列。发现RGD存在于所有的上述玻连蛋白受体整联蛋白的配体中。已经鉴定了(M53对RGD进行识别的分子基础(Xiong等人，2001)。RGD识别位点可以通过含有RGD序列的线性和环状(多)肽模拟。已知这样的RGD肽分别是整联蛋白功能的抑制剂或者拮抗剂。然而值得一提的是，基于RGD肽的序列和结构，抑制的特异性可以被改变以靶向特异的整联蛋白。多种具有不同整联蛋白特异性的RGD多肽已经被公开，例如Ch园h，等人，1989，Cell58，945，Aumailley等人，1991，FEBSLetts.291,50，以;Sy/^开在大量专利申请和专利(例如US专利4，517,686、4，578，079、4,589,881、4,614,517、4,661,111、4,792,525;EP0770622)。新血管的生成，或者血管发生，在恶性疾病的发展中发挥重要的作用，并且其已经引起了开发抑制血管发生的活性剂的极大兴趣。然而，尽管在研究、临床试验和市场上存在多种使用可能的血管发生抑制剂的联合治疗，但是这些治疗的结果不是十分有成效。因此，本领域仍然存在开发新的联合的需要，该联合显示出增加的疗效和降低的副作用。目前已知肿瘤的脉管结构不同于健康组织的脉管结构。该脉管结构是胂瘤所特征性的并且不同于健康组织的稳定、休眠的脉管结构。其特征经常是a-v-整联蛋白系列的特定细胞黏着分子(特别是(xvp3和av(35)的增加的表达和致敏(priming)。激活后，这些整联蛋白增强细胞对驱动血管发生的生长因子的响应，该生长因子例如是VEGFA和FGF2:VEGFA最初被命名为血管通透性因子，并且其通过SRC激酶途径起增加局部血管通透性的作用。VEGRF2当被激活时增加avP3整联蛋白的活性。软组织肉瘤和恶性黑素瘤经常转移到周围的肢体并需要外科手术干预。肝细胞癌(HCC)在M中国家是个主要的问题，并且在发达国家是一个日益增加的问题。引发剂经常是病毒(象丙型肝炎病毒)。目前没有对HCC的有效治疗，也没有对^:的软组织肉瘤或者恶性黑素瘤的非手术选择。然而，目前针对*的恶性黑素瘤、软组织肉瘤和/或乳腺癌的实验性临床救援疗法，以及对HCC的局部治疗，涉及使用高浓度的烷化细胞毒性剂(例如苯丙氨酸氮芥)对器官或者肢体的分离灌注(例如肝脏(IHP))。然而，这种治疗的疗效是低的。其仅仅具有弱的援救效果，并且可以与针对软组织肉瘤和^i:的恶性黑素瘤在分离的肢体灌注中使用的相似方案相比。转移过程是个多步骤的事件并且代表癌症最可怕的方面。诊断时，癌症时常处于其自然进程的非常晚期阶段，并且转移是通常事件。事实上，在临床诊断时，大约30%的患者具有可检测的转移，并且还有30%的患者具有隐藏的转移。转移可以被播散并且它们可以同时侵扰不同的器官或者局限于特定的器官。在局部疾病的情况下，外科手术是治疗的选择，但是复发和预后取决于许多条件，例如可切除性、患者临床状况和转移的数目。切除之后，经常会复发，表明在诊断的时候已存在微小转移灶。全身性化疗是理想的设置，但仅有极少的患者可以通过该方法被治愈，并且大多数的全身性化疗以失败而告终。许多生理屏障和药物动力学参数有降低其疗效的作用。相比较于区域性化疗，全身性化疗具有有限的益处。区域性化疗在于分离的解剖学区域，以及通过使用高剂量的化学治疗对该区域进行处理而无全身性毒性或者有最小的全身性毒性。已经使用区域性化疗的典型适应症M体、肺、肝、胸膜、盆腔和胰。该方法对于所有的器官是相同的，在于连续的不同步骤。第一步是外科手术分离该器官；第二步是保持对器官的灌注。简而言之，该灌注通过回路而被维持，该回路由流出和流入导管、管道系统、滚动泵、储池、热交换器和氧合器组成。经常施用高热疗法(hyperthermia)以增加肿瘤细胞对于抗肿瘤剂的敏感性，以杀死更多的胂瘤细胞，并且由此降低复发。除了肢体(对于其，目前分离的化学高热疗法(chemohyperthermia)是被接受的治疗)，使用灌注化学高热疗法实际治疗的器官是肺、胸膜和肝。对于所有的癌症类型，除了J^巴结，肺是转移涉及的最常见位点。肺转移发生在诊断为癌症的50%的患者中。回顾性和前瞻性研究证明在选定的患者中以侵入性手段实施的外科手术切除是治疗的选择。然而，存在技术上和临床上的局限性。具有不可切除的肺转移的患者是进行分离的肺灌注化学治疗的候选者。如上所述，这导致更有效的向肺组织递送药物。动物研究已经证明相比较于全身性化疗，灌注技术的优越性。Johnston和Ratto研究组使用顺柏并证明高浓度的药物存在于患病的肺中(MR.Johnston,RF.Minchen和CADawson,"在具有不能切除的转移性肉瘤的患者中肺灌注化疗剂到肺或者弥散的细支气管肺泡癌中，，(Lungperfusionwithchemotherapyinpatientswithunresectablemetastaticsarcomatothelungordiffusebronchioalveolarcarcinoma),J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1995，110:368-373;GB.Ratto，S.Toma和D.Civalleri,"使用铂的分离肺灌注治疗来自软组织肉瘤的肺转移"(Isolatedlungperfusionwithplatinuminthetreatmentofpulmonarymetastasesfromsofttissuesarcomas)，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1996，112:614-622)。其它作者4吏用过的或者正在4吏用的抗肿瘤剂例如是苯丙氨酸氮芥，阿霉素和TNFou肝、肺和淋巴结是过滤器官并且因此容易被转移。转移的差的化学敏感性，特别是那些结肠直肠来源的转移，迫使许多研究者使用增加处理时间和药物浓度的方法。降低或者限制针对这个重要并脆弱的器官的副作用的需求导致开发出抗肺瘤剂的肝分离灌注技术(K.R.Aigner，分离的肝灌注(Isolatedliverperfusion),MorrisDL，McArdleCS，OnikGM，编辑，HepaticMetastases.Oxford:ButterworthHeinemann,1996.101-107)。自从1981年，修饰和技术改进已经不断地被引入。肝转移可以是不同来源的并且其化学敏感性可以根据组织学类型和其在热存在下的反应而改变。灌注治疗的详细概述可以在例如EurekaBioscienceCollection,LandsBioscience中找到，其作为在线图书可以从NCm数据库获得。自从1993年，已经有358位肝转移患者接受IHP治疗。这些临床实验的结果最近由Grover和Alexander进行了综述。在报道的15例实验中，大多数使用单独苯丙氨酸氮芥或者其与顺铂或者TNFa的联合来进行，其中的12例具有来自结肠直肠癌的转移，3个具有来自恶性黑素瘤的转移和5个具有混合的组织学来源。由于已知丝裂霉素C与高热疗法具有协同效应，一些作者^f吏用丝裂霉素C治疗结肠直肠癌转移。^使用此操作方法，已经获得41%的部分响应和6-9%的完全响应。半数存活时间已为10个月。参见例如A.Grover和HR.Alexander,"使用分离的肝灌注的过去十年的经验"(Thepastdecadeofexperiencewithisolatedhepaticperfusion),TheOncologist,2004.9:653-664;AL.Vahrmeijer,JK.van:Dierendonck和HJ.Keizer，"通过分离的肝灌注增加局部对细胞抑制性药物的接触使用高剂量苯丙氨酸氮芥治疗结肠直肠癌局限在肝的患者的I期临床和药理学评估，，(Increasedlocalcytostaticdrugexposurebyisolatedhepaticperfusion:aphaseIclinicalandpharmacologicevaluationoftreatmentwithhighdosemelphalaninpatientswithcolorectalcancerconfinedtotheliver),Br.J.Cancer,2000.82:1536-1546;P.Lindei^r，M.FjSUing和L.Hafstriim,"使用高热疗法、肿瘤坏死因子ot和苯丙氨酸氮芥的具有体夕卜氧合的分离的肝灌注"(Isolatedhepaticperfusionwithextracorporealoxygenationusinghyperthermia,tumornecrosisfactoralphaandmelphalan)，EuropeanJ.ofSurgicalOncology,1999.25:179-185;A.Marinelli，LM.deBrau和H.Beerman，"使用丝裂霉素c的分离的肝灌注治疗向肝的结肠直肠癌转移"(Isolatedliverperfusionwithmitomycin-cinthetreatmentofcolorectalcancermetastasestotheliver)，Jpn.J.Clin.Oncol.，1996.26:341-350。即4吏有这些成熟的分离器官灌注技术可用，本领域仍然存在开发新的治疗癌症，特别是转移的治疗策略的增长的需要，所述癌症特别是在肢体、肺、肝、胸膜和胰中，也可以是在肾或者盆腔和其它器官中。因此本发明的目的是开发这样的新治疗策略。其应该适用于分离的器官灌注，并且还应该可以降低待施用的癌症治疗剂的剂量和/或增加其功效。发明概述本发明首次公开了一个新的基于胂瘤治疗新概念的药物治疗，即在分离的器官灌注中给予个体治疗有效量的整联蛋白配体并联合施用癌症共治疗剂，其中所述施用可以是在给予整联蛋白配体之前、同时或者之后进行。优选在给予整联蛋白配体之后施用。同等优选的是在给予整联蛋白配体同时施用。本发明的一个实施方案涉及一种组合物，其包含作为共治疗剂的治疗活性化合物(优选选自细胞毒性剂、化疗剂和免疫毒性剂)和根据情况而定的其它药学活性化合物(在分离的器官灌注中，其可以增强所述活性剂的疗效或者降低所述活性剂的副作用)。因此，本发明的一个实施方案涉及用于分离的器官灌注的药物组合物，其包含优选的整联蛋白配体(即cxvp3，av|55，otvP6或者(58整联蛋白受体配体中的任何一者，优选含有RGD的线性肽或者环肽，优选含有RGD的整联蛋白抑制剂，最优选环肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))，和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐，任选地和一种或者多种癌症共治疗剂，优选的癌症共治疗例如选自化疗化合物、免疫毒性化合物和细胞毒性化合物。根据本发明，治疗活性剂也可以优选地通过药盒的方式提供，该药盒包含具有一种或者多种所述整联蛋白配体的包装，和任选地在单独包装中或者在隔开的容器中的一种或者多种细胞毒性剂和/或化疗剂和/或免疫毒性剂。使用这些联合进行的治疗可以任选地包括使用放射加上或不加上其它的如上所述共治疗剂的治疗。本发明还涉及联合治疗，包括给予仅仅一种具有整联蛋白配体活性的分子和在施用该整联蛋白配体之前、同时或者之后的放射治疗。因此，如果整联蛋白配体仅仅与放射治疗联合使用，其是本发明另一个优选的实施方案。在本文中，根据本发明的放射或者放射治疗优选应理解为癌症共治疗剂。应该理解，本发明任何联合的给予都可以优选伴随着放射治疗，其中放射治疗可以在所述给予的基本上同时、之前或者之后进行。根据本发明的联合治疗中不同活性剂的给予也可以基本上同时或者顺序完成。优选地，特定整联蛋白配体的给予发生于一种或者多种癌症共治疗剂给予之前或者基本同时，优选之前。更优选地，特定整联蛋白配体的给予发生于放射治疗给予之前或者基本同时，优选之前，甚至更优选如本文公开的时控(timed)给予。此时控给予优选也称为"时控联合给予"。已知肿瘤为其发育和生长引发旁路途径。如果一条途径被阻断，它们经常具有通过表达和使用其它受体和信号通路而转向另一条途径的能力。因此，本发明的药物联合可以阻断肿瘤的这些可能发育策略的几种，并因此提供多种治疗益处。根据本发明的联合在治疗和预防肿瘤、肺瘤样紊乱和瘤形成紊乱和瘤转移中有用，该肿瘤、肿瘤样紊乱和瘤形成紊乱和瘤转移通过激活它们存在于肿瘤细胞表面的相关激素受体而发育和生长。优选地，本发明联合中的不同活性剂以低剂量联合给予，即以比已经在临床条件下常规使用的剂量低的剂量给予。降低给予个体的本发明化合物、组合物、活性剂和疗法的剂量的益处包括降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如，通过降低上下文^Hf的活性剂的剂量，当与^f吏用较高剂量时观察到的恶心和呕吐的频率和严重性比较时，将导致降低的恶心和呕吐的频率和严重性。通过降低副作用的发生率，可以预期癌症患者的生活质量的提高。降低副作用发生率的其它益处包括提高患者的顺应性、降低治疗副作用所需要的住院次数和降低治疗与副作用相关的疼痛所需要的止痛剂投药。作为选择，本发明的方法和联合也可以最大化较高剂量的治疗效果。通过根据本发明的联合和治疗方案可以成功地治疗肿瘤，所述肿瘤优选在其脉管结构中表现出特定a-v-整联蛋白系列的细胞黏着分子(尤其是a、,p3和av(55)的增加表达、致敏和/或激活。在根据本发明的药物治疗中的联合显示出令人惊讶的协同效应。在临床研究期间，药物联合给予时可以观察到实质的肿瘤收缩和瓦解，而检测不到显著的药物负反应。本发明优选的实施方案涉及用于时控和联合使用的联合治疗单元，其作为一种治疗联合用于通过分离的器官灌注治疗癌症，该单元包含a)含有至少一种特定整联蛋白配体的组合物，该单元还包含b)至少一种不同于a)的至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂。所述单元，其中该至少一种整联蛋白配体选自(Xv整联蛋白抑制剂，优选a、,p3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。所述单元，其中该至少一种癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和放射治疗。所述单元，其中该分离的器官选自肢体、肺、肝、胸膜(pleura)、胰、肾或者盆腔(pelvis)。所述单元，其中该分离的器官是肝，并且待治疗的癌症是肝细胞癌。所述单元，其中不同于a)中的至少一种特定整联蛋白配体的至少一种其它的癌症共治疗剂是放射治疗。治疗癌症的方法，其特征为使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体和至少一种癌症共治疗剂通过分离的器官灌注治疗有需要的受试者。所述方法，其中该至少一种整联蛋白配体选自ttv整联蛋白抑制剂，优选avp3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。所述方法，其中该至少一种癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和放射治疗。所述方法，其中该分离的器官选自肢体、肺、肝、胸膜、胰、肾或者盆腔。所述方法，其中所述分离的器官是肝，并且待治疗的癌症是肝细胞癌。用于在分离的器官灌注中治疗癌症的套组(set)，包含如下独立的剂量形式a)治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，优选选自oiv整联蛋白抑制剂，优选avp3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),和b)治疗有效量的不同于a)中的整联蛋白配体的至少一种其它的癌症共治疗剂一一当b)的至少一种其它的癌症共治疗剂不是i文射治疗时一一选自化疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂。所述套组，其中器官是肝，并且癌症是肝细胞癌。所述套组，该至少一种其它的癌症共治疗剂是方i:射治疗。所述套组的进一步特征在于，其有利地给出关于如何联系整联蛋白配体进行放射治疗的详细说明书，该说明书的形式为特定包装、特定包装插入物等等。因此，本发明另一个优选的实施方案是由整联蛋白配体作为一种活性成分而組成的药物，其械^殳计为在放射治疗之前、同时或者之后施用，并且包含在容器中或者在类似物中，该容器以书面形式给出关于如何与放射治疗联合使用所述药物的详细说明和/或技术信息。至少一种整联蛋白配体和至少一种癌症共治疗剂在制备用于通过分离的器官灌注治疗癌症的药物中的用途，该至少一种整联蛋白配体优选选自av整联蛋白抑制剂，优选avp3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且该癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂和/或免疫毒性剂。所述用途，其中器官是肝并且癌症是肝细胞癌。本发明一个优选的实施方案涉及对应的在分离的器官灌注中使用的药物组合物，其中所述整联蛋白配体是av卩3，Ctvp5，0M56或者(XvP8整联蛋白抑制剂；对应的药物组合物，其中所述整联蛋白抑制剂是含有RGD的线性肽或者环肽；并且作为一个特定的并且非常优选的实施方案，所述药物组合物，其中所述整联蛋白配体是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，且该药物組合物包括任选地在分隔的容器或者包装中的化疗剂，该化疗剂选自下i^中的任何化合物顺铂，阿霉素，吉西他滨，多西他赛，紫杉醇，博来霉素；以及对应的药物组合物，任选地在分隔的容器或者包装中，其中所述整联蛋白抑制剂是抗体或者其功能完整的衍生物(其包含结合整联蛋白受体表位的结合位点)，优选选自抗体或者它们的双价或者单价衍生物(Fab'2)-(Fab'):包括LM609，Vitaxan,Abciximab(7E3)，P1F6，14D9.F8,CNT095，其人源化、嵌合和去免疫化(de-immunized)形式。在本发明另一个实施方案中，化疗剂可以是苯丙氨酸氮芥或者TNF(x，优选联合施用。应当理解，所有癌症共治疗剂，与其性质无关，均可以联合^f吏用。特别优选使用化疗物质，即顺铂、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素之一同TNFa—起使用。本发明优选的实施方案涉及在分离的器官灌注中使用的包装，其包含至少一种整联蛋白配体，优选avp3、cxvp5、|56或者av卩8整联蛋白受体抑制剂，更优选含有RGD的线性肽或者环肽，特别是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal);任选地还包含含有细胞毒性剂的包装。本发明另一个优选的实施方案涉及对应的药盒，其中所述整联蛋白配体是抗体或者其活性衍生物，优选选自抗体LM609、P1F6和14D9.F8以及Vitaxin、CNT095、阿昔单抗(Abciximab)。本发明一个优选的实施方案涉及本发明一个特定实施方案，即特定药盒，其包含(i)包含环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包装，(ii)包含至少一种化疗剂的包装，该化疗剂选自下述群中的任何化合物顺铂、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素和5FU,任选地与TNFa组合。本发明一个优选的实施方案涉及本发明一个特定实施方案，即，特定药盒，其包含(i)包含环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包装，(ii)包含至少一种化疗剂的包装，该化疗剂选自下述群中的任何化合物苯丙氨酸氮芥、顺铂、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素和5FU,任选地与TNFa组合。在另一个优选的实施方案，该药盒包含苯丙氨酸氮芥和/或TNFa。本发明另一个优选的实施方案涉及如上下文以及权利要求中定义的药物组合物或者药盒在制备通过分离的器官灌注治疗肿瘤和瘤转移的药物中的用途。本发明另一个优选的实施方案涉及通过分离的器官灌注用于治疗患者肿瘤或者瘤转移的药物治疗或者方法，该治疗或者方法包含向所述患者给予治疗有效量的如上文定义的(i)具有整联蛋白配体特异性的活性剂，和(ii)癌症共治疗剂。该癌症共治疗剂任选地是细胞毒性剂，优选化疗剂，并且所述活性剂(i)是avp3、ou,P5或者avP6整联蛋白抑制剂或者VEGF受体阻断剂。本发明另一个优选的实施方案涉及对应的方法，其中所述整联蛋白配体是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且任选地与细胞毒性药物联合给予，该细胞毒性药物选自顺铂、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素。使用根据本发明的药物组合物和药盒的药物治疗可以同时或者顺序地与放射治疗伴随进行。放射治疗可以是待与整联蛋白配体联合施用的唯一的共治疗剂。活性剂可以在任何所述情况中同时或者顺序给予。本发明还涉及新的治疗形式，包括在给予癌症共治疗剂之前给予整联蛋白配体。一般地，所述之前施用整联蛋白配体发生在施用其它的癌症共治疗剂之前1至8小时(h)，优选1至5h，并且更优选1至3h。甚至更优选地，该之前施用发生在施用其它的癌症共治疗剂之前2至8小时(h)，优选2至6h，更优选2至4h,例如在施用其它的癌症共治疗剂之前1至2h，2至3h,3至6h，2至5h或者3至7h。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为"时控给予"或者"时控施用"。如在这个方面获得的数据所证明的，本发明的效果可以在非人类动物中获得，特别在大鼠中获得，只要该之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前1至8小时(h)，优选l至5h，并且更优选l至3h;以及甚至更优选地，该之前施用发生在施用其它的癌症共治疗剂之前2至8小时(h)，优选2至6h，并且更优选2至4h，例如在施用其它的癌症共治疗剂之前l至2h，2至3h，3至6h，2至5h或者3至7h。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为"时控给予，，或者"时控施用"。然而，来自使用人的实验的数据优选表明上/下文公开和讨论的"之前施用"的时间可以被延迟或者放大l至4倍，并且特别是2至4倍。非人动物，特别是啮齿类动物(例如大鼠)和人之间的这种在响应或者响应时间上的差异是本领域已知的并且已被广泛地讨论。尽管申请人不希望受理论的局限，但他认为这种差异至少部分归因于不同物种的差异药物动力学行为，这反映为在不同种类的动物中的差异半衰期(t1/2)。例如，对于例如环肽的化合物，其在大鼠中的半衰期通常是10-30分钟，而相同化合物在人中的半衰期是2至6小时，并且特别是3至4小时。因此，本申请的一个主题是上/下文公开的治疗方法和/或制备方法，其中之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前1至32小时(h)，优选2至32h，更优选2至24h,甚至更优选4至24h，甚至更优选6至20h并且特别是6至16h;或者作为选择，该之前施用优选发生在施用其它的癌症共治疗剂之前6至32小时(h)，优选10至24h,更优选12至20h。就本发明而言，该之前施用或者给予也称为"时控给予，，或者"时控施用"。然而，在本发明优选的方面，特定整联蛋白配体的时控给予(不考虑患者是人或者非人动物)发生在施用一种或者多种癌症共治疗剂之前1至10小时(h)，优选2至8h，更优选2至6h,甚至更优选3至8h，甚至更优选3至6h并且特别是4至8h,例如l至2h，l至3h，1至4h，2至3h,2至4h，2至6h，2至8h，2至10h，3至4h，3至10h，4至6h，4至10h，5至8或者5至10h。如果该一种或者多种癌症共治疗剂包含体外放射或者由体外放射组成，这是特别优选的。就所述时控给予或者时控施用(特定的整联蛋白配体)而言，针对所述之前给予或者之前施用而给出的小时数优选指该相应给予或者施用的开始或起始时间。因此，例如在施用相应的癌症共治疗剂之前三小时开始给予特定整联蛋白配体被认为是在施用一种或者多种本发明癌症共治疗剂之前三小时的时控给予或者时控施用，即使该特定的整联蛋白配体通过静脉(i.V.)输注以一小时或者两小时来完成给予。这种之前施用/之前给予的定义与本领域技术人员的理解是完全相符的。因此，特别优选在给予共治疗剂之前2至6小时给予整联蛋白配体。此治疗时间表适用于所有上文公开的组合物、制剂、药物、方法、治疗、药盒、包装和各种共治疗剂。在本发明特别优选的实施方案中，为了限制分离的器官灌注的时间，可以在分离的器官灌注之前(优选如本文^^开的时控给予方式)全身性给予整联蛋白配体(其通常具有非常低的全身性毒性)。因此，本发明一个特别优选的实施方案是以如本文公开的时控给予方式全身性给予整联蛋白配体(优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐，优选在之前2至6小时给予，然后使用所述整联蛋白配体(优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐和共治疗剂进行分离的器官灌注，该给予以上文描述的形式(包括放射治疗)进行。因此，本发明一个特别优选的实施方案是以如本文公开的时控给予的方式全身性给予整联蛋白配体(优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐，优选在之前2至6小时给予，然后进行分离的器官灌注以给予所述整联蛋白配体(优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐和共治疗剂，该给予以上文描述的形式发生，任选地包括放射治疗。因此，本发明一个特别优选的实施方案是在2至6小时前全身性给予整联蛋白配体，优选西仑吉肽(Cilengitide)，之后以西仑吉肽和共治疗剂进行分离的器官灌注，该给予以上文描述的包括放射治疗的形式发生。本发明的药物联:合和方法提供许多益处。根据本发明的联合可以通过分离的器官灌注而用于治疗和预防肿瘤、肿瘤样和瘤形成紊乱。优选地，进行联合的本发明不同活性剂以低剂量联合给予，即以比已经在临床杀、牛下常规使用的剂量低的剂量给予。降低给予哺乳动物的本发明化合物、组合物、活性剂和治疗的剂量的益处包括降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如、通过降低化疗剂(例如氨甲蝶呤、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素或者顺铂)的剂量，当与使用较高剂量时观察到的恶心和呕吐的频率和严重性比较时，将导致降低的恶心和呕吐的频率和严重性。对于与本发明的整联蛋白拮抗剂联合的化合物、组合物、活性剂和治疗，可以预期到相似益处。通过降低副作用的发生率，可以预期癌症患者的生活质量的提高。降低副作用发生率的其它益处包括提高患者的顺应性、降低治疗副作用所需要的住院的次数和降低治疗与副作用相关的疼痛所需要的止痛剂投药。作为选择，本发明的方法和联合也可以最大化较高剂量的治疗效果。发明详述如果没有特别说明，本发明使用的术语和词组优选具有如下给出的含义和定义。而且这些定义和含义更详细地描述本发明，包括优选的实施方案。如果没有特别说明，提及到根据本发明待使用的化合物时，优选包括提及到其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和盐。如果没有特别说明，提及整联蛋白配体、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白激动剂以及提及化合物癌症共治疗剂时，优选包括其药学上可接受衍生物、溶剂化物和盐。如果没有特别说明，甚至更优选地，提及整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也包括提及其药学上可接受衍生物、溶剂化物和盐，更优选其药学上的溶剂化物和盐，并且特别优选其药学上可接受盐。"联合治疗单元"优选指至少两种不同的治疗形式的联合，该联合使得形成单一治疗概念。在本发明一个优选的实施方案中，该联合是整联蛋白配体和其它的共治疗剂的联合。重要的是注意，"联合治疗单元"优选不指独一的和/或单一的药物组合物或者药物形式。相反，整联蛋白配体和其它的共治疗剂优选也可以在不同的容器、包装、药物、制剂或者等价物中提供。同样地，整联蛋白配体治疗和放射治疗的联合优选包含在"联合治疗单元"的含义中。关于"癌症共治疗剂"或者"共治疗剂"优选指细胞毒性剂、化疗剂或者免疫毒性剂。同样优选的是放射治疗。"受体"或者"受体分子"优选是可溶的或者膜结合的或者膜相关的蛋白或者糖蛋白，其包含一个或者多个结构域，配体与该结构域结合形成受体-配体复合物。通过与可以是激动剂或者拮抗剂的配体结合，受体^:激活或者失活并且可以引发或者阻断信号通路。对于"配体"或者"受体配体，，优选指结合受体分子以形成受体-配体复合物的天然或者合成化合物。术语配体优选包括激动剂、拮抗剂和具有部分激动剂/拮抗剂活性的化合物。"激动剂"或者"受体激动剂"优选天然或者合成化合物，其结合受体形成受体-激动剂复合物，并且通过激活所述受体或者受体-激动剂复合物以引发信号通路和其它的生物过程。对于"拮抗剂"或者"受体拮抗剂"优选指天然或者合成化合物，更优选合成化合物，其具有与激动剂的生物效应相反的生物效应。拮抗剂结合受体并且通过与激动剂竟争受体而阻断受体激动剂的作用。拮抗剂基于其能阻断激动剂的作用的能力而定义。受体拮抗剂也可以是抗体或者其免疫治疗有效片段。才艮据本发明优选的拮抗剂是下文引用和讨论的拮抗剂。术语"整联蛋白拮抗剂/抑制剂"或者"整联蛋白受储抗剂/抑制剂"优选指阻断和抑制整联蛋白受体的天然或者合成分子，更优选指合成分子。在一些情况中，该术语包括针对所述整联蛋白受体的配体(例如对于avp3:玻连蛋白、血纤蛋白、凝血因子I、冯维勒布兰德因子、血小板反应蛋白、层粘蛋白;对于avp5:玻连蛋白；对于o^p"纤粘蛋白和玻连蛋白;对于av(56:纤粘蛋白)的拮抗剂。根据本发明优选靶向整联蛋白受体的拮抗剂。整联蛋白(受体)拮抗剂可以是天然或者合成肽、非肽、肽模拟物(peptidomimetica)、免疫球蛋白(例如抗体或者其功能片段)或者免疫缀合物(融合蛋白)。本发明优选的整联蛋白抑制剂乾向(Xv整联蛋白(例如avP3、(XvPs、(X、,P6和亚类)受体。优选的整联蛋白抑制剂是av拮抗剂，特别是0^3拮抗剂。根据本发明优选的otv拮抗剂是RGD肽、肽模拟物(非肽)拮抗剂和抗整联蛋白受体抗体(例如阻断(Xv受体的抗体)。举例说明，非免疫学avP3拮抗剂公开在US5,753,230和US5，766，591的内容中。优选的拮抗剂是线性的和环状的含RGD肽。通常，环肽更稳定并引起增加的血清半衰期。但是，本发明最优选的整联蛋白拮抗剂是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)(EMD121974，Cilengitide，MerckKGaA,德国；EP0770622)，其有效地阻断整联蛋白受体avp3，o^Pnavp6，otv卩8，anbp3，并且优选对于整联蛋白受体a、,P3和/或avPs特定有效。avp3/av(55/avp6整联蛋白受体的合适的肽以及肽模拟物(非肽)拮抗剂已经公开在科学文献和专利文献中，例如参考如下内容Hoekstra和Poulter，1998，Curr.Med.Chem.5，195;WO95/32710;WO95/37655;WO97/01540;WO97/37655;WO97/45137;WO97/41844;WO98/08840;WO98/18460;WO98/18461;WO98/25892;WO98/31359;WO98/30542;WO99/15506;WO99/15507;WO99/31061;WO00/06169;EP0853084;EP0854140;EP0854145;US5，780，426和US6,048,861。公开苯并氮杂革(benzazepine),以及相关苯并二氮杂萆(benzodiazepine)和苯并环庚三烯(benzocycloheptene)av|53整联蛋白受体拮抗剂(其也适用于本发明)的专利，包括WO96/00574,WO96/00730,WO96/06087，WO96/26190，WO97/24119,WO97/24122，WO97/24124，WO98/15278,WO99/05107，WO99/06049，WO99/15170，WO99/15178，WO97/34865,WO97/01540,WO98/30542，WO99/11626和WO99/15508。特征在于主链构象环限制的其它整联蛋白受体拮抗剂公开在WO98/08840;WO99/30709;WO99/30713;WO99/31099;WO00/09503;US5,919,792;US5,925,655;US5,981,546和US6,017,926。在US6,048,861和WO00/72801中公开了一系列壬酸矛汴生物，其是有效的(XvP3整联蛋白受体拮抗剂。其它化学小分子整联蛋白拮抗剂(大部分是玻连蛋白拮抗剂)^Hf在WO00/38665中。其它avp3受体拮抗剂已经被证明在抑制血管发生中有效。例如合成的受体拮抗剂，例如(S)-IO，11-二氢-3-3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基-511-二苯并[a,d环庚烯-10-乙酸(称为SB-265123)已经在多种哺乳动物才莫型系统中检测过(Keenan等人，1998，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(22),3171;Ward等人，1999，DrugMetab.Dispos.27(11)，1232)。用于鉴定作为拮抗剂适合使用的整联蛋白拮抗剂的检测方法公开在例如Smith等人，1，，J.Biol.Chem.265，12267以及引用的专利文献中。也已熟知抗整联蛋白受体抗体。合适的抗整联蛋白(例如^(53，avp5，a、,p6)单克隆抗体可以被修饰，从而包括其抗原结合片段，包括F(ab)2,Fab,和工程化的Fv或者单链抗体。一个合适的并且优选使用的靶向抗整联蛋白受体avp3的单克隆抗体被鉴定为LM609(Brooks等人，1994，Cell79,1157;ATCCHB9537)。有效的特异性抗avps抗体PlF6公开在W097/45447中，根据本发明其也是优选的。其它合适的avP6选择性抗体是MAb14D9.F8(WO99/37683，DSMACC2331,MerckKGaA,德国)，其选择性靼向整联蛋白受体的av链。其它合适的抗整联蛋白抗体是商业化的Vitaxin⑧。术语"抗体"或者"免疫球蛋白"本文优选作最广义使用，并且特别地涵盖完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异抗体)和抗体片段(只要其表现出所需要的生物活性即可)。一般地该术语包括杂合抗体，其由两种或者多种不同结合特异性的抗体或者其片段连接在一起而组成。取决于抗体恒定区的tt酸序列，完整抗体可以被划为不同的"抗体(免疫球蛋白)类别"。完整抗体存在五个主要的类别IgA、IgD、IgE、IgG和IgM、并且其中的一些还可以进一步分为"亚类(同种型)",例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于抗体不同类别的重链恒定区分别称为a、3、s、y和h。根据本发明抗体优选的主要类别是IgG，更具体为IgGl和IgG2。抗体通常是具有分子量大约150,000的糖蛋白，由两个相同的轻链(L)和两个相同的重链(H)组成。每个轻链通过一个共价二石危键连接到重链，而不同免疫球蛋白同种型的重链具有彼此不同的二疏键数目。每个重链和轻链还含有规律间隔的链内二硫键。每个重链具有在一个末端的可变区(VH)，尾随数个恒定区。可变区包含高可变区或者"CDR"区(其含有抗原结合位点并且负责抗体的特异性)和"FR，，区(其对于抗体的亲和性/亲合力是重要的)。高变区一般地包含来自"互补决定区，，或者"CDR，，的氨基酸残基(例如，轻链可变区的残基24-34(Ll),50-56(L2)和89-97(L3)和重链可变区的残基31-35(Hl)，50-65(H2)和95-102(H3);和/或来自"高变环"的那些残基(例如轻链可变区的残基26-32(Ll)，50-52(L2)和91-96(L3)和重链可变区的残基26-32(H1)，53-55(H2)和96-101(H3);Chothia和LeskJ.Mol.Biol.196:卯1-917(1987))。"FR"残基(构架区)是除此处定义的高变区残基以外的其它可变区残基。每个轻链具有在一个末端的可变区(VL)和在其另一个末端的恒定区。轻链的恒定区与重链的第一恒定区对齐，并且轻链可变区与重链的可变区对齐。据认为特定的氨基酸残基形成轻链和重链可变区之间的界面。来自于任何脊推动物物种的抗体"轻链"基于它们恒定区的M酸序列可划归为两种完全不同类型(称为K和U中的一种。如本文使用的术语"单克隆抗体"优选指从基本上同质的抗体的群体(即，该群体包括的各单个抗体除了可能少量存在的可能天然突变之外是相同的)中获得的抗体。单克隆抗体是高度特异的，抗单一抗原位点。而且，不同于多克隆抗体制品(其包含抗不同决定簇(表位)的不同抗体)，每个单克隆抗体抗抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性，单克隆抗体的优势还在于它们可以祐:合成而无其它抗体污染。制备单克隆抗体的方法包括杂交瘤方法，其由Kohler和Milstein(1975，Nature256，495)描述以及描述在"单克隆抗体技术，啮齿类和人类杂交瘤的制备和表征"(1985，Burdon等人编辑，LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology,Volume13，'ElsevierSciencePublishers,Amsterdam)，或者可以通过熟知的重组DNA方法制备(例如参见US4,816,567)。也可以使用下述技术从噬菌体抗体文库中分离单克隆抗体，例如在Clackson等人，Nature,352:624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.，222:58，1-597(1991)中描述的技术。术语"嵌合抗体"优选指该抗体的重链和/或轻链的一部分与衍生自特同源，而链的剩余部分与衍生自另一个物种的抗体或者属于另一个抗体类别或者亚类的抗体的对应序列相同或者同源；并指这些抗体的片段，只要其表现出所需要的生物学活性即可(例如US4,816,567;Morrison等人，Proc.Nat.Acad.Sd.USA,81:6851-6855(1984))。制^:合和人源化抗体的方法也是本领域已知的。例如用于制M合抗体的方法包括在Boss(Celltech)和Cabilly(Genentech)的专利(US4，816，397;US4，816,567)中描述的那些。"人源化抗体"优选是非人类(例如啮齿类)嵌合抗体的形式，其含有最少的来源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗体在大部分上是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体高变区(CDR)中的残基净皮来自具有所期望的特异性、亲和性和能力的非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔子或非人类灵长类)的(供体抗体)高变区的残基所替代。在一些实例中，人免疫球蛋白的构架区(FR)残基被对应的非人类抗体的残基所替代。另外，人源化的抗体可以包含在受体抗体和供体抗体中均不存在的残基。进行这些修饰是为了进一步精细化抗体的性能。一般地，人源化抗体包括至少一个(并且典型地两个)可变区的基本上全部，其中高变环的全部或者基本上全部对应于非人类免疫球蛋白的那些部分，并且FR的全部或者基本上全部是人免疫球蛋白序列的那些部分。任选地，人源化抗体也可以包括至少一部分的免疫球蛋白恒定(Fc)区，典型地是人免疫球蛋白的恒定区。制备人源化抗体的方法例如,皮Winter(US5,225,539)和Boss(Celltech，US4，816，397)描述。"抗体片段"优选包括完整抗体的一部分，该部分优选包含抗体的抗原结合区或者可变区。抗体片段的实例包括Fab，Fab'，F(ab')2，Fv和Fc片段、双抗体(diabody)、线性抗体、单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。"完整，，抗体是包括抗原结合可变区以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区CH1，CH2和CH3的抗体。优选地，完整抗体具有一个或者多个效应子功能。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(称为"Fab"片段，每个包含单一的抗原结合位点和一个CL区和一个CH1区)和剩余的"Fc"片段(其名称反映出该片段容易结晶的能力)。抗体的Fc区通常包含CH2,CH3和IgGl或IgG2抗体主要类别的铰链区。铰链区是一个大约15个氨基酸残基的组，其将CH1区和CH2-CH3区结合。胃蛋白酶处理产生"F(ab')2"片段，其含有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原。"Fv"是最小的抗体片段，其含有一个完整的抗原识别和抗原结合位点。该区由一个重链可变区和一个轻链可变区通过紧密的非共价结合形成的二聚体组成。在这种构型中每个可变区的三个高变区(CDR)相互作用以在VH-VL二聚体表面上确定抗原结合位点。六个高变区合在一起向抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单一的可变区(或者包含仅仅三个对抗原具有特异性的高变区的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，但是具有比完整结合位点低的亲和性。Fab片段也含有轻链的恒定区和重链的第一个恒定区(CH1)。"Fab'"片段不同于Fab片段，其在重链cm结构域的^&末端添加了少量残基，包括一个或者多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。F(ab')2抗体片段最初以Fab'片段对的形式产生，在两个Fab'片段之间具有铰链区半胱氨酸。也已知抗体片段的其它化学偶联(参见，例如Hermanson，BioconjugateTechniques,AcademicPress,1996;US4,342,566)。"单链FV，，或"scFv"抗体片段包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单一的多肽链上。优选地，Fv多肽进一步包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，其使得scFv形成所期望的用于抗原结合的结构。单链FV抗体是已知的，例如，从Pli3ckthun(ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,Vol.113，Rosenburg和Moore编辑,Springer-Verlag，NewYork,pp.269-315(1994))，W093/16185;US5,571,894;US5,587,458;Huston等人(1988，Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879)或Skerra和Plueckthun(1988，Science240，1038)中已知。"双特异性抗体"优选是单个的二价抗体(或其免疫治疗有效片段)，其具有两个不同特异性的抗原结合位点。例如，笫一抗原结合位点靶向血管发生受体(例如整联蛋白或者VEGF受体)，而第二抗原结合位点耙向ErbB受体(例如EGFR或Her2)。双特异性抗体可以通过化学^t术制备(参见，例如，Kranz等人(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA78，5807)、通过"polydoma"技术制备(参见US4,474,893)或者通过重组DNA技术制备，所有这些才支术本身都已知。其他的方法在WO91/00360,WO92/05793和WO96/04305中描述。双特异性抗体也可以从单链抗体制^参见例如，Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85,5879;Skerra和Plueckthun(1988)Science240，1038)。所述单链抗体是制备为单一多肽链的抗体可变区的类似物。为了形成双特异结合活性剂，可以通过本领域已知的化学或者遗传工程方法将单链抗体偶联在一起。也可以通过使用亮氨酸拉链序列制备根据本发明的双特异性抗体。使用的序列可以来自转录因子Fos和Jun的亮氨酸拉链区(Landschulz等人，1988，Science240，1759;关于综述，参见Maniatis和Abel，1989，Nature341，24)。亮氨酸拉链是大约20-40残基长的特定M酸序列，其中亮氨酸典型地出现在每第七个残基上。这样的拉链序列形成两性a螺旋，其中亮氨酸残基排列在用于形成二聚体的疏水侧上。对应于Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链的肽优先形成异二聚体(O'Shea等人，1989，Science245，646)。含有拉链的双特异性抗体以及制备它们的方法也在WO92/10209和WO93/11162中公开。根据本发明的双特异抗体可以是如上就具有单一特异性抗体讨论过的VEGF受体和aVp3受体的抗体。"杂合抗体"优选是连接在一起的两种或者多种抗体或者抗体结合片段，它们中的每一个具有不同的结合特异性。杂合抗体可以通过将两种或者多种抗体或者抗体片段缀合在一起而制备。优选的杂合抗体由交联的Fab/Fab'片段组成。多种偶联剂或者交联剂可以用于缀合抗体。实例是蛋白质A、碳二亚胺、S-乙酰基-硫代乙酸N-琥珀酰亚胺酯(SATA)和3-(2-吡啶二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)(参见例如，Karpovsky等人(1984)J.EXP.Med.160，1686;Liu等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82，8648)。其它方法包括那些在Paulus，BehringInst.Mitt.，No.78，118(1985);Bre画n等人(1985)Science30Method:81或者Glennie等人(1987)J.Immunol.139,2367中公开的方法。另一个方法使用邻亚苯基二马来酰亚胺(oPDM)偶联三个Fab1片段(WO91/03493)。在本发明中多特异抗体也是适宜的，并且可以根据例如WO94/13804和WO98/50431的内容而制备。术语"融合蛋白"优选指由一个或者多个蛋白质或者肽或者其片段组成的天然或者合成分子，该蛋白质或者肽或者其片段具有不同的特异性并且被融合在一起，任选地通过接头分子融合在一起。作为特定的实施方案，该术语包含融合构建体，其中至少一个蛋白质或者肽是免疫球蛋白或者抗体，或者其部分("免疫缀合物")。术语"免疫缀合物"优选指抗体或者免疫球蛋白或者其免疫学有效片段通过共价连接融合到非免疫学有效分子上而形成的分子。优选地，这个融合配偶体是肽或者蛋白质，其可以是糖基化的。所述非抗体分子可以被连接到抗体重链恒定区的C末端，或者连接到轻链和/或重链可变区的N末端。融合配偶体可以通过接头分子而被连接，该接头分子通常是含有3-15个氨基酸残基的肽。根据本发明，免疫缀合物的组成为(耙向受体酪氨酸激酶，优选ErbB(ErbBl/ErbB2)受体的)免疫J求蛋白或者其免疫治疗有效片段和整联蛋白拮抗剂肽或者血管发生受体(优选整联蛋白或者VEGF受体)和TNFa或者融合蛋白(基本上由TNFa和IFNy或者其它合适的细胞因子组成)(以自身N端与所述免疫球蛋白的C末端(优选免疫球蛋白的Fc区)连接)。该术语也包括对应的含有双或者多特异性免疫球蛋白(抗体)或者其片段的融合构建体。根据本发明，术语"功能完整的衍生物"优选指化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等等的片段或者部分、修饰、变体、同源物或者去免疫化形式(一种修饰物，其中负责免M应的表位被除去)，其原则上具有与原始的化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等等相同的生物学和/或治疗功能。然而，该术语也包含这样的衍生物，其引发降低的或者增强的效力。术语"细胞因子"优选是一个上位术语，指由一个细胞群体释放的、作为细胞间介质作用于另一个细胞的蛋白质。这些细胞因子的实例是、淋巴因子、单核因子和常规的多肽激素。包括在细胞因子中的是生长激素，例如人生长激素、N-甲石克氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原(prorelaxin);糖蛋白激素，例如促卵泡激素(FSH)，促甲状腺激素(TSH)和黄体生成素(LH);肝生长因子；成纤维细胞生长因子；泌乳素；胎盘催乳激素；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；激活蛋白；血管内皮生长因子(VEGF);整联蛋白；血小板生成素(TPO);神经生长因子，例如NGFp;血小板生长因子；转化生长因子(TGF)例如TGFa和TGF卩；促红细胞生成素(EPO);干扰素，例如IFNouIFN(5和IFNy;集落刺激因子例如M-CSF,GM-CSF和G-CSF;白细胞介素例如IL-1、IL画la、IL-2、IL-3、IL-4、IL國5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-IO、IL匿ll、IL-12和TNF-a或TNF-卩。才艮据本发明优选的细胞因子是干扰素和TNF(x。本发明使用的术语"细胞毒性剂，，优选指抑制或者防止细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语意欲包含放射性同位素、化疗剂和毒素，例如细菌、真菌、植物或者动物来源的酶活性毒素，或其片段。该术语也可以包含细胞因子家族的成员，优选IFNy以及也具有细胞毒活性的抗肿瘤剂。才艮据本发明的理解，术语"化疗剂"或"抗肺瘤剂"优选是如上所述"细胞毒性剂"类别的成员，并且包含直接地(例如通过细胞抑制效应或者细胞毒效应)以及间接地(通过例如生物应答修饰等机制)在肿瘤细胞上起抗瘤形成作用的化学活性剂，即防止瘤细胞的发育、成熟或者扩散传播。根据本发明合适的化疗剂优选天然或者合成的化学化合物，但是不表示排除生物学分子，例如蛋白质、多肽等等。可以获得大量的处于商业使用、临床评估和临床前开发中的抗肿瘤剂，其可以包括在本发明中与如上引用的TNFa和抗血管发生活性剂，任选地以及其它活性剂(例如EGF受体拮抗剂)通过联合治疗的方式而用于治疗肿瘤/赘生物。应该指出的是化疗剂可以任选地与上述药物联合一起给予。化疗剂的实例包括烷化剂，例如氮芥，乙烯亚胺化合物，烷基磺酸酯和其它具有烷化作用的化合物，例如亚硝基脲，顺柏和达卡巴溱；抗代谢物，例如叶酸，噤呤或者嘧咬拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如，长春花生物碱和鬼臼毒素的衍生物;细胞毒抗生素和喜树碱衍生物。优选的化疗剂或者化学治疗包括阿米斯丁(amifostine)(氨磷打(ethyol)),顺柏，达卡巴嚷(dacarbazine)(DTIC)，;故线菌素D(dactinomycin)，恩比兴(mechlorethamine)(氮芥)，链脲霉素(streptozocin)，环磷酰胺，双氯乙基亚硝脲(carmustine)(BCNU)，罗氮芥(lomustine)(CCNU)，阿霉素(doxorubicin)(羟基柔红霉素(adriamycin))，doxorubicinUpo(doxil)，吉西他滨(gemcitabine)(吉西他宾(gemzar))，柔红霉素(.daunombicin)，daunorubicinlipo(daunoxome)，甲基爷肼(procarbazine),丝裂霉素(mitomycin)，阿糖胞脊(cytarabine)，依托泊*(etoposide)，氨甲喋呤(methotrexate),5-氟尿嗜啶(5-FU)，长春碱(vinblastine),长春新碱(vincristine)，博来霉素(bleomycin)，紫杉醇(paclitaxel)(他克喳(taxol))，多西他赛(docetaxel)(多西紫杉(taxotere))，阿地流津(aldesleukin)，天冬酰胺酶，白消安(busulfan)，卡铂(carboplatin)，卡拉屈滨(cladribine),喜树碱(camptothecin)，CFT-ll，10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38),达卡巴嚷(dacarbazine)，氟尿苷(floxuridine)，氟达拉滨(fludarabine)，羟基脲(hydroxyurea)，异环磷酰胺(ifosfamide),去甲柔毛霉素(idarubicin)，美司钠(mesna)，干扰素ot，干扰素P,依立替康(irinotecan)，米托蒽鹏(mitoxantrone)，拓朴替康(topotecan)，醋酸亮丙瑞林(leuprolide),甲地孕酮(megestrol),苯丙氨酸氮芥(melphalan)，巯嘌呤(mercaptopurine),光辉霉素(plicamycin),曼托坦(m.itotane)，天门冬酰胺酶(pegaspargase)，喷托他丁(pentostatin)，派泊溴烷(pipobroman)，普卡霉素(plicamycin),链脲霉素(streptozocin)，他莫替芬(tamoxifen)，替尼泊苦(teniposide)，睾内酉旨(testolactone),石克鸟噤呤(thioguanine)，塞替旅(thiotepa)，尿嘧咬氮芥(uracilmustard),长春瑞滨(vinorelbine),苯丁酸氮芥(chlorambucil)和其组合。癌症共治疗剂和优选地化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂的其它实例优选包含抗一种或者多种乾标的抗体，乾标优选选自HER、HER2、PDGF、PDGFR、EGF、EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2，其中所述抗体优选选自赫赛汀(Herceptin)，贝伐单抗(Bevacizumab)(rhuMAb-VEGF,Avastin)，西妥昔单抗(Cetuximab)(Erbitux)和尼妥珠单抗(Mmotuzumab)，并且优选抗一种或者多种所述靶标的小分子或者NCEs，优选选自索拉非尼(Sorafenib)(Nexavar)，舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent)和ZD6474(ZACTIMATM)。在本发明一个优选的方面，化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂选自下述组中的一个或者多个a)烷化剂，b)抗生素，c)抗代谢物，d)生物和免疫调节剂，e)激素和其拮抗剂，f)芥子气衍生物，g)生物碱，h)蛋白质激酶抑制剂。在本发明一个更优选的方面，化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂选自下述群中的一个或者多个a)烷化剂，选自白消安、苯丙氨酸氮芥、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺和罗莫司丁、替莫唑胺、六甲聚腈胺，b)抗生素，选自leomycin、阿霉素、羟基柔红霉素、去甲柔毛霉素、表阿霉素和普卡霉素，c)抗代谢物，选自磺胺类药、叶酸拮抗剂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、曱酰四氢叶酸(leucovorine)、5-FU加甲酰四氬叶酸、甲酰四氢叶酸钩加5-FU、和甲酰四氯叶酸(leucovorin)、卡培他滨、巯噤呤、克拉屈滨、喷司他丁(pentostatine)、氨甲喋呤、雷替曲塞、培美曲塞(pemetrexed)、石克鸟噤呤、喜树^<衍生物(拓朴替康、伊立替康)，d)生物和免疫调节剂，选自干扰素cx2A、白细胞介素2和左旋咪唑，e)激素和其拮抗剂，选自氟利坦、性瑞林、曼托坦和他莫昔芬(tamoxifen)，f)芥子气衍生物，选自苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀和氮芥，g)生物碱，选自紫杉烷类(taxanes)、多西他赛、紫杉醇、依托泊脊、长春新碱、长春喊和长春瑞滨。甚至更优选的本发明化疗剂或者癌症共治疗剂选自顺铂、卡铂、苯丙氨酸氮芥、吉西他滨、阿霉素、多西他赛、紫杉醇(他克唑)和博来霉素。对于上述给定的癌症共治疗剂的剂量和优选的标准给药时间表是本领域已知的。特别优选的化疗剂或者癌症共治疗剂选自苯丙氨酸氮芥和TNF(x。术语"免疫毒性"优选指将毒性结构部分(例如如上文定义的细胞毒性功能)与免疫分子(例如抗体或者其功能等价物)的特异性相组合的活性剂。术语"癌症"和"肿瘤"优选指或者描述哺乳动物的生理情况，其典型的特征是不受调控的细胞生长。通过使用根据本发明的药物组合物可以治疗肿瘤，例如乳腺、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头和颈、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、子宫颈和肝的肿瘤。更特别地，肺瘤选自腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横故肌肉瘤、肉瘤和畸胎具体而言，肺瘤选自肢端色斑样黑素瘤、光化性角化病、腺癌、嚢腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、前庭大腺癌(bartholinglandcarcinoma)、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管瘤、类癌、癌、癌肉瘤、海绵状瘤(cavernous)、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌、嚢腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样瘤、尤因肉瘤、纤维板层型癌、局灶性结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞瘤、成胶质细胞瘤、胰升糖素瘤、成血管细胞瘤(hemangiblastomas)、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性着色斑型黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜肺瘤、间皮瘤、转移癌、粘氣表皮样癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、少突M瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、乳头状浆液性腺瘤、松果体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚胎性癌肉瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横玟肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、生长激素释放抑制因子-分泌型肺瘤(somatostatin-secretingtumor)、鳞癌、鳞状细胞癌、间皮下瘤、表浅蔓延型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、高分化癌和维尔姆斯瘤。本发明的"药物组合物，，可以优选包含降低或者避免与本发明的联合治疗相关的副作用的活性剂("辅助治疗")，包括但不限于，例如降寸氐抗癌药物的毒性作用的活性剂，例如骨吸收抑制剂，心脏保护剂。所述辅助剂防止或者降低与化学治疗、放射治疗或者手^M目关的恶心和呕吐的发生率，或者降低与给予骨髓抑制性抗癌药物相关的感染的发病率。辅助剂(adjunctiveagent)是本领域所熟知的。根据本发明的免疫治疗剂还可以与佐剂(象BCG)和免疫系统刺激物联合给药。另外，组合物可以包括含有细胞毒性的i文射性标记同位素或者其它细胞毒性剂(例如细胞毒性肽(例如细胞因子)或者细胞毒性药物等等)的免疫治疗剂或者化疗剂。用于治疗肿瘤或瘤转移的术语"药盒"优选指包装和通常地，用于在治疗肿瘤和瘤转移的方法中4吏用这些活性剂的说明书。本发明药盒中的活性剂典型地被配制为如本文公开的治疗组合物，并且因此可以是适合在药盒中销售的多种形式中的任何形式。此等形式可以包括用于提供本发明的拮抗剂和/或融合蛋白的液体、粉末、片剂、悬浮液和类似制剂。活性剂可以在适用于根据本发明分开施用的不同容器中提供，或者作为选择，可以组合在组合物中在所述包装的单一一个容器中提供。该包装可以含有足够根据本文公开的治疗方法给予一剂或者多剂活性剂的量。本发明的药盒还含有包装中所含材料的"使用说明，，。术语"治疗有效"或者"治疗有效量"优选指药物有效治疗哺乳动物的疾病或者紊乱的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可以降>(氐癌细胞的数目；降低肿瘤的大小；抑制(即在一定程度上减緩并且优选停止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即在一定程度上减緩并且优选停止)瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上緩解与癌症相关的一个或者多个症状。在药物可以防止已有癌细胞生长和/或杀死已有癌症细胞的程度上，其可以是抑制细胞的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，疗效例如可以通过评估疾病逸艮的时间(TTP)和/或测定反应率(RR)而被检测。如本文使用的，术语"药学上可接受的"和其语法上的变化形式当其涉及组合物、载体、稀释剂和试剂时，优选可以互换使用并且优选指能够给予哺乳动物而无不良生理反应产生的材料，所述不良生理反应例如是恶心、眩晕、胃不适等等。含有溶解或者^t在其中的活性成分的药物组合物的制备是本领域所熟知的，并且配制上无需受到限制。典型地，这样的组合物被制备为可注射的液体溶液或者悬浮液，但是，也可以制备为适合在使用前在液体中配制为溶液或者悬浮液的固体形式。也可以将制剂乳化。活性成分可以与赋形剂混合(赋形剂是药学上可接受的并且与活性成分是相容的)，以适合本文公开的治疗方法的量使用。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇或类似物以及其组合。另外，如果需要，组合物还可以含有少量的辅助物质，例如润湿剂或者乳化剂、pH緩冲剂等等，其增强活性成分的功效。本发明的治疗组合物可以包括其中成分的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括与无才几酸或者有机酸形成的酸加成盐(与多肽的自由M基团形成)，无机酸例如是盐酸或者磷酸，有机酸例如是乙酸、酒石酸、苯乙醇酸等等。与自由的羧基基团形成的盐也可以衍生自无积减，例如氢氧化钠、钾、铵、钓或者铁，以及衍生自有才;l喊，例如是异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等等。当用于制备环多肽otv拮抗剂时，特别优选的是HC1盐。生理上可耐受的载体在本领域是熟知的。液体载体的实例是无菌水溶液，其除了活性成分和水之外不包含其它物质，或者包含緩冲液，例如在生理pH值的磷酸钠、生理盐水或者两者，例如磷酸緩冲盐溶液。另外，水性载体可以含有多于一种的緩冲盐以及例如氯化钠和氯化钾的盐、葡萄糖、聚乙二醇和其它溶质。液体组合物也可以含有除了水之外的额外液相，以及可以含有排除7jC之外的液相。这些另外的液相的实例是甘油、植物油(例如棉籽油)和水-油乳剂。典型地，免疫治疗剂(例如抗体或者抗体片段或者抗体缀合物的形式)的治疗有效量是当以生理上可耐受的组合物形式给药时，足够达到如下血浆浓度的量，所iiA浆浓度是大约0.01ng/ml至大约lOOjig/ml,优选大约lHg/ml至大约5ng/ml，并且通常约为5ng/ml。换言之，剂量可以从大约0.1mg/kg至大约300mg/kg，优选从大约0.2mg/kg至大约200mg/kg，最优选从大约0,5mg/kg至大约20mg/kg，每日给药一个或者多个剂量，持续一天或者几天。当免疫治疗剂是单克隆抗体的片段或者缀合物时，可以基于片^/缀合物的质量与完整抗体的质量相比较而容易地调整该量。优选的血浆浓度(体积摩尔浓度)是大约2pM至大约5mM,优选，大约100jiM至lmM的抗体拮抗剂。对于是非免疫治疗性肽或者是蛋白质多肽(例如IFN-ot)或者是其它相似大小的小分子的根据本发明的活性剂，治疗有效量典型地是当以生理上可耐受的组合物形式给药时足够达到如下血浆浓度的多肽量，所述血浆浓度是大约0.1fig/ml至大约200ng/ml，优选大约lHg/ml至大约150ng/ml。基于具有每摩尔大约500g的质量的多肽，优选的血浆浓度(体积摩尔浓度)是大约2fiM至大约5mM，并且优选大约100nM至lmM的多肽拮抗剂。对于优选是本发明化学拮抗剂或者(化学)化疗剂(既不是免疫治疗剂，也不是非免疫治疗性肽/蛋白质)的活性剂，典型剂量是10mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天,优选大约20mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天，并且更优选50mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天。对于优选是本发明化学拮抗剂或者(化学)化疗剂(既不是免疫治疗剂，也不是非免疫治疗性m蛋白质)的活性剂，优选的剂量是0.5mg/患者/天至3000mg/患者/天，更优选10mg/患者/天至2500mg/患者/天，并且特别是50mg/患者/天至1000mg/患者/天，或者按每kg体重计，优选大约0.1mg/kg至100mg/kg,并且更优选lmg/kg至50mg/kg(优选按每个剂量单位计和更优选^:天计)，或者^^平方米身体表面积计，优选0.5mg/m2至2000mg/m2，更优选5mg/m2至1500mg/m2，并且特别是50mg/m2至1000mg/m2(优选按每个剂量单位和更优选按每天计)。本发明一个优选的主题是至少一种整联蛋白配体、优选至少一种如本文公开的整联蛋白配体在制备用于通过分离的器官灌注治疗癌症的药物中的用途。优选地，所述药物与至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂联合4吏用。优选地，所述至少一种癌症共治疗剂选自如本文所述的化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂，并且更优选选自如本文所述的化疗剂。更优选地，所述至少一种整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的f;f生物、溶剂化物和/或盐。特别优选，所述至少一种整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受书f生物、其药学上可接受溶剂化物和药学上可接受盐。优选地，待灌注的分离器官选自肝、肺、肾、盆腔、胸膜、胰和肢体。根据本发明待治疗的癌症优选选自本文所述的癌症类型或肿瘤类型。因此，本发明一个优选的主题是至少一种选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐的整联蛋白配体在制备通过分离的器官灌注而用于治疗癌症的药物中的用途。优选地，所述药物与至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂联合使用。优选地，所述至少一种癌症共治疗剂选自如本文所述的化疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂，并且更优选选自如本文所述的化疗剂，以及特别优选选自苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、阿霉素、顺柏、卡钼、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素、5FU和TNFa、选自赫赛汀、贝伐单抗、西妥昔单抗和尼妥珠单抗，和/或选自索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMATM)。优选地，分离的器官选自肝、肺、肾、盆腔、胸膜、胰和肢体，优选肝。待治疗的癌症或者肿瘤优选选自本文所述的癌症或胂瘤，并且特别优选为肝的肝细胞癌。待给予患者的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐(优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐)的量可以由本领域技术人员容易地确定。然而，优选按照下文给出的量施用。一般地，待给予患者的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量为至少50mg/m2，优选至少100mg/m2，更优选至少250mg/m2，但是一般低于5000mg/m2，优选低于4000mg/m2并且特别优选低于2500mg/m2,例如大约120mg/m2，大约240mg/m2，大约360mg/m2，大约480mg/m2，大约600mg/m2，大约1200mg/m2，大约1800mg/m2或者大约2400mg/m2的量，优选在一个时间或者在一次施用中给予所述量。优选地，此量在一周内给予患者1至7次，更优选在一周内给予1至5次，并且特别是在一周内给予1至3次，例如一周内给予一次或者两次。因此，待给予患者的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量优选介于每周300至8000mg之间，并且更优选每周800mg至7000mg。在本发明一个优选的方面，每周待给予患者的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其药学上可接受的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),的量以每次施用大约500mg(定量(flat))或者大约2000mg(定量)的大约相等量施用。优选地，此量在一周内给予患者1至7次，更优选在一周内给予1至5次，并且特别是在一周内给予1至3次，例如一周内给予一次或者两次。然而，取决于待根据本发明灌注的分离的器官的种类和/或大小，可能有利的是，每个患者每天，mg/kg体重和/或每平方米(m2)患者身体表面积仅仅施用前文给出的量的一部分，例如上述量的1/2，上述量的1/3,上述量的1/4或者上述量的1/10。这优选涉及癌症共治疗剂。这优选也涉及特定的整联蛋白配体，只要其唯一地或者基本上唯一地用在分离的器官灌注中。在分离的器官灌注的情况下，对于全身性给予的特定整联蛋白配体，优选不应用仅仅施用前述量的一部分的方案。本发明一个优选的主题是如本文所述的至少一种整联蛋白配体和至少一种不同于所述整联蛋白配体的本文所述癌症共治疗剂在制备通过分离的器官灌注而用于治疗癌症的药物中的用途。本发明此优选的主题是将至少一种整联蛋白配体和至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂通过分离的肢体灌注而用于治疗有需要的受试者的癌症。本发明一个特别优选的主题是至少一种如本文所述的整联蛋白配体在制备通过分离的器官灌注而用于治疗癌症，优选本文所述的癌症的药物中的用途。在本文公开的方法和/或用途中，优选该药物与至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂联合使用，优选与至少一种如本文所述的癌症共治疗剂联合使用。在本文公开的方法和/或用途中，至少一种特定的整联蛋白配体优选包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐或者更优选地由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐组成。在本文^Hf的方法和/或用途中，该分离的器官优选选自肝、肺、肾、盆腔、胸膜、胰和肢体。在本文公开的方法和/或用途中，不同于所述整联蛋白配体的至少一种癌症共治疗剂优选包含选自苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、阿霉素、顺铂、卡铂、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素、5FU和TNFa中的一种或者多种。在本文^^开的方法和/或用途中，该至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂优选包含选自赫赛汀、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474中的一种或者多种。在本文公开的方法和/或用途中，该至少一种特定的整联蛋白配体优选以本文公开的时控给予方式给予。实施例为了帮助本领域技术人员更好的理解本发明，以举例说明的方式给出下述实施例。实施例不欲限制由权利要求给出的保护范围。针对实施例中定义的化合物和用途给出的示例性特征、性质和优势可以转嫁于其他没有在实施例中具体描述和/或定义但是落入权利要求限定的保护范围内的化合物和用途上。实施例1:西仑吉肽(=环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))和烷化剂苯丙氨酸氮芥在联合或者不联合生物学活性剂TNFa的情况下在通过分离的肢体灌注治疗软组织同基因大鼠肉瘤BN175中的协同作用将BN175同基因软组织肉瘤^免疫活性大鼠的后肢中。当肺瘤达到500mm3的体积时，将该肢体分离并使用治疗物质灌注20分钟。在洗脱(washout)之后，将肢体重现接入循环，并允许动物恢复。治疗实验涉及劇度内(i.p.)推注(bolus)和灌注期。如果西仑吉肽("MP")以推注形式(50mg/kg)给出，则曲线标记为"ipMP，，，否则标记为"noip"。如果西仑吉肽在灌注期存在，则表示为MP,如果不存在则表示为Sham。所有条件均在灌注中含有苯丙氨酸氮芥(10照/ml)，表示为"md，，。从图l的图可以看到，由于协同相互作用，西仑吉肽和苯丙氨酸氮芥的联合导致显著的阳性效果。图2中，除了灌注期含有TNFa和苯丙氨酸氮芥(mel+TNF)夕卜，其余标记与图l的相同。从图2的曲线(22)和(24)可以看到的，由于协同相互作用，西仑吉肽和苯丙氨酸氮^+TNF的联合也导致显著的阳性效果(参见图2和以下更详细的评述)。图3和4分别总结了在治疗后第5天和第IO天，上文图1和2的平均曲线中包括的动物个体的各自状况。注意，肿瘤体积釆用Log2对数刻度。缩写如上所述。在本例中，+/-肽(+Pep,-Pep)指以推注形式并且在灌注中(+)或者不在灌注中(-)给予西仑吉肽，而灌注液中的添加物表示为Sham(载体)，T(TNFa10ng/ml)，M(苯丙氨酸氮芥-10ng/ml)，T+M(TNFa+苯丙氨酸氮芥)。到第10天，在对照组中，肺瘤已经生长得如此之大，以至于许多动物出于伦理的原因已经被处死。在人患者中的治疗疗效对应于在此大鼠直向同源模型中第5天观察到的疗效。第IO天的疗效(图4)非常的不寻常，并且获得了工作人员的非常肯定的评价。权利要求1.用于时控和联合使用的联合治疗单元，其以联合治疗形式用于通过分离的器官灌注治疗癌症，该单元包含a)含有至少一种特定的整联蛋白配体的组合物，该单元还包含b)至少一种不同于a)的至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂。2、根据权利要求l的单元，其中该分离的器官选自肝、肺、肾、盆腔、胸膜、胰和肢体。3、根据权利要求2的单元，其中该分离的器官;Ot，并且该待治疗的癌症是肝细胞癌。4、根据前述权利要求中任一项的单元，其中该癌症共治疗剂是放射治疗。5、用于治疗癌症的方法，其特征在于通过分离的器官灌注，使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体和不同于所述至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂，治疗有此治疗需要的受试者。6、根据权利要求5的方法，其中该分离的器官选自肝、肺、肾、盆腔、胸膜、胰和肢体。7、根据权利要求6的方法，其中该分离的器官是肝，并且该待治疗的癌症是肝细胞癌。8、用于在分离的器官灌注中治疗癌症的套组，包含如下独立的剂量形式a)治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，和一一当下面的至少一种其它癌症共治疗剂不是i欠射治疗时一一b)治疗有效量的至少一种不同于a)的至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂。9、根据权利要求8的套组，该至少一种其它的癌症共治疗剂是放射治疗。10、根据权利要求8或9的套组，其中器官是肝并且癌症是肝细胞癌。11、至少一种整联蛋白配体和至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于通过分离的器官灌注治疗癌症的药物中的用途。12、至少一种整联蛋白配体和至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂通过分离的肢体灌注在有需要的受试者中用于治疗癌症的用途。13、至少一种整联蛋白配体在制备用于通过分离的器官灌注治疗癌症的药物中的用途。14、根据权利要求13的用途，其中该药物与至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂联合使用。15、根据权利要求13或者14的用途，其中该至少一种整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-VaI)和/或其药学上可接受衍生物、溶剂化物和/或盐。16、根据权利要求13、14或15的用途，其中该分离的器官选自肝、肺、肾、盆腔、胸膜、胰和肢体。17、根据权利要求14、15或16的用途，其中该至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂包含选自苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、阿霉素、顺铂、卡铂、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素、5FU和TNFot中的一种或多种。18、根据权利要求14、15、16或17的用途，其中该至少一种不同于所述整联蛋白配体的癌症共治疗剂包含选自赫赛汀、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474中的一种或者多种。全文摘要本发明涉及用于肿瘤和瘤转移治疗的联合疗法，包括在分离的器官灌注中联合给予整联蛋白配体(优选整联蛋白拮抗剂)和共治疗剂或者治疗形式，该共治疗剂或者治疗形式(例如是化疗剂和/或放射治疗)当与所述配体联合给予时具有协同效应。该治疗导致每一种治疗各自对肿瘤细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独给予各个组分时更有效的治疗。文档编号A61P35/00GK101370512SQ200780002542公开日2009年2月18日申请日期2007年1月18日优先权日2006年1月18日发明者A·M·M·埃格蒙特,M·格雷尔,S·戈德曼,T·L·M·滕哈根申请人:默克专利有限公司