粉末填充工艺的制作方法

专利名称：粉末填充工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及将细分粉末填充进柔性纤维网表面中多个微凹陷的工 艺，以及涉及制造具有含细分粉末的微凹陷的细长载体的方法。填充 的纤维网和/或细长载体可以便利地施用生物活性物质，具体地讲，便 于通过吸入施用药剂。
背景技术：
哮喘和其他呼吸性疾病长期以来通过吸入合适的药剂来治疗。许 多年来，两种最广泛使用且便利的治疗选择一直是吸入来自加压配量 吸入器(pMDI)中的药物溶液或悬浮液的药剂，或从干粉吸入器(DPI) 吸入通常与赋形剂混合的粉末药物。由于地球臭氧层的消耗与含氯氟 烃(CFC)排放之间强烈有关，这些物质在加压吸入器中的使用正逐步 被淘汰并且刺激了对DPI系统的兴趣。大多数DPI使用粉末储层或单独的预定剂量。然而，存在有关从 吸入器中的储层精确配量测量的小量(如500毫克或更少)粉末或将 该小量粉末精确配量装入胶囊或泡罩的问题。对许多药物(如强效药)， 引入了加入赋形剂(例如乳糖粉末)以明显增加配量粉末量的需要。 然而，这种赋形剂通常是不可取的，因为它们可能造成后续的粉末解 聚问题，并可能引起患者口中干燥及其他有害的效果。在美国专利5， 408， 994、 5， 437， 271、 5， 469， 843、 5， 482， 032和5， 655， 523中公开了这样的干粉吸入器，在该干粉吸入器中，预定剂量的药剂从薄片材料分配，该材料包括填充药剂的分立的微凹陷(深度为约5至500微米并且薄片材料表面的开口宽度为约10至500微米)。将粉末涂覆在基材上的多种方法是已知的。通常认为，给药应用的这些方法是在美国专利4， 197， 289、 5， 699， 649、 5， 960， 609、 6， 146， 685、 6， 319， 541和6， 652， 903以及美国专利申请 US2002/0085977中公开的静电涂覆法。这类方法往往复杂、缓慢并且 难以控制。将粉末涂覆在移动的纤维网基材上的其他方法包括流动床法(例 如，美国专利4， 088， 093和6， 037， 019所公开的)、喷雾法(例 如美国专利4， 288， 521和5， 897， 746)、抽吸法(例如美国专利4， 313， 972)、磁力法(例如美国专利4， 470， 350)以及喷洒法(例如 美国专利4， 209， 553和5， 415， 717)。将悬浮粒子沉积在吸入装置 中基材上的方法(涉及悬浮剂蒸发)在美国专利5， 503， 869中公开。 然而，所述的多种方法中没有一种十分适合于将药物粉末精确地配量 装进纤维网表面上的微凹陷中。WO专利申请95/21768描述了在连续纤维网安装泡罩时使用粉末 填充泡罩腔的工艺。提供了振荡和旋转系统将总量分为O.lmg至10mg 的粉末剂量。这么大的粉末量比上述专利所述的基于微凹陷带的吸入 器期望配送的小粉末量要大许多倍。US 5， 192， 548公开了将微粉化药物涂覆在其顶面包含微凹陷的 薄片材料之闭合环上的方法，该方法将微粉化药物馈送到该薄片材料 上，辊有助于微粉化药物在薄片材料表面摊开，并且弯曲板条的作用 是涂抹薄片材料表面外的微粉化药物。具有扁平部分的辊示出旨在帮 助防止药物在其后面聚集。发明内容目前有提供一种工艺的需要，该工艺使用细分粉末(特别是生物 活性物质，例如药剂)精确且均匀地填充微凹陷和/或制造具有基本精 确且均匀地填充带有细分粉末的微凹陷的细长载体，特别是该工艺可 连续操作和/或适用于工业规模用途。根据本发明的一个方面，提供了用细分粉末填充纤维网主表面上 多个微凹陷的方法，在该方法中将纤维网连续馈送至粉末填充台并通 过该粉末填充台，其包括一个被驱动的辊。在该粉末填充台上，馈送 至该辊上游的纤维网或该粉末填充台的辊处的粉末用被驱动的辊填充 进纤维网的微凹陷中，其中所述辊绕大致横向于纤维网移动方向的轴 旋转，同时该辊的表面速度和纤维网速度不同并且其中辊和纤维网彼 此相对定位，以使得纤维网上表面和辊的外表面之间存在间隙。本发明的另一方面提供了制造细长载体的方法，该载体具有含细 分粉末的微凹陷，方法包括如上该填充纤维网主表面上多个微凹陷的 工序，并且另外包括将没有填充在微凹陷中和保留在凹陷间的表面区 域的过量粉末从纤维网上表面去除的步骤。另外，根据需要，可以将 具有填充的微凹陷的纤维网裁切和/或切割成预定宽度和/或预定长度。令人惊奇的是，通过对被驱动的辊的表面和纤维网使用不同的速 度，通过将辊和纤维网彼此相对定位，用以在辊的外表面和纤维网的 上表面之间提供间隙，在粉末馈送和填充辊的外表面的过程运行期间， 形成了结实的粉末覆盖物，该覆盖物在视觉上是均匀(如平滑度和厚 度看起来均匀)且连续的层的形式，这使得能有利地精确且均匀地填 充微凹陷。通过使用1.25mm或更窄的间隙宽度有利于促进在辊上形成稳定、 结实的粉末覆盖物。对稳定且平滑的填充工艺，使用0.2mm或更大的 间隙宽度是可取的。对固定的间隙宽度已经找到了将粉末均匀填充进移动纤维网的凹陷中的稳定工艺，然而已经发现，在辊和纤维网定位 中使用柔性元件是有利的，以使得间隙的宽度可变。例如有助于防止 由于粉末在间隙处积聚而在辊处形成高压，辊和纤维网的定位可以以 这样一种方式布置，该方式使得间隙偏向预定的最小宽度，例如通过 使用弹簧，但同时允许间隙宽度有一些可变性，如向更大的间隙宽度 移动。通过以与纤维网移动相同的方向旋转辊也有利于促进在辊上形成 稳定、结实的粉末覆盖物。此外，已经发现，提供大于纤维网移动速 度的辊表面速度可在填充期间、在辊上保持稳定的粉末覆盖物。已经 发现，大于纤维网速度的l.l倍或更多倍的辊表面速度是特别有用的。为了更进一步增加填充的方便和增强工艺的可靠性和稳定性，已 经发现，有利的是大致沿第一平面将纤维网馈送至辊并大致沿第二平 面离开辊，以使得在辊处纤维网通过一个弯曲部，其中第一平面和第 二平面限定朝向辊的、小于180°的角(下文中称为"接触角")。不 希望受具体理论的束缚，据信提供这样的接触角使得纤维网在辊处部 分包覆，提供了直接垂直于辊上粉末涂层的分力。由于根据本发明实施的工艺具有可取的填充精确性和均匀性，该工艺特别适用于填充纤维网和/或制造填充有生物活性物质的细长载 体。此外，由本文公开的工艺所提供的、填充的纤维网和/或细长载体 (包含能良好控制进行配量供给的、小量的生物活性物质)可以自身 或作为配送系统的一部分有利地使用，用于施用包含生物活性物质的 这种粉末。从属权利要求限定了本发明另外的实施例。


现在本发明将结合附图进行说明，其中图1示出了示例性装置的示意图，该装置使用根据本发明实施的 示例性工艺将细分粉末填充进纤维网主表面上的微凹陷中。图2示出了将纤维网馈送至图1所示的辊并离开该辊的示意图。
具体实施方式
应当理解，本发明涵盖了本文所述的本发明具体的、合适的、期 望的、良好的、有利的并且优选的方面的所有组合。参见图l，其提供了示例性装置(1)的示意图，该装置使用根据本发明实施的工艺将细分粉末填充进纤维网的微凹陷中，纤维网(8) 通常连续馈送至粉末填充台(15)并离开该填充台。纤维网(8)可用 于从辊(未示出)馈送。用于本文所述工艺的纤维网在该纤维网主表面上包含多个微凹 陷。凹陷可以是适当的截平的圆锥体，但可以另外具有承载细分粉末 的任何合适的构型，包括大致是截平的圆锥体、部分半球体和四面体 以及其他几何构型及非-几何构型。优选的凹陷具有的侧壁角为约15° -20°至垂直(当主表面是水平时)。多个凹陷可以布置成规则的阵列， 或凹陷阵列可以可选地采取任何形式或图案并且不必是规则的(即阵 列在外观上可以是不规则的)。有利的是，微凹陷是是分立的。凹陷常见的深度为约5至500微米，并且纤维网表面的开口宽度 为约10至500微米。凹陷的深度小于纤维网的厚度，以使得凹陷不形 成贯穿纤维网整个厚度的孔。例如，在分立的凹陷具有大致圆形开口 (例如截平的圆锥体或部分半球体)的情况下，上面所讨论的宽度实 际上是圆形开口的直径。优选的凹陷深度为约5至150微米并且薄片 材料表面的开口宽度(如，在分立的截平的圆锥体或部分半球体等情 况下的直径)为约50至200微米。可以将凹陷适当地隔开约20至2000 微米的间隔，更合适的是约300至2000微米的间隔。凹陷的数目合适 的是每ci^纤维网约25至1000个。每个凹陷的容积以及凹陷的间距或数目将取决于所得填充的纤维网和/或细长载体的具体期望应用，并 且在生物活性物质(如药剂)的情况下，取决于具体物质的效力和准 备提供单剂量该物质薄片材料的面积。当从单剂量或其他功能单位的 面积尺度上考虑时，通常最好是纤维网材料每单位面积具有基本均匀 的凹陷容积。凹陷可以使用任何合适的技术(例如使用光刻法图案的镁合金板 或其他微机械加工板的微压印)在纤维网材料中形成。其他可使用的 常规技术是光学成像或激光成像。用于本文所述工艺的纤维网为大致柔性的。纤维网可以是单一 (层)材料或包括贴(如层合、粘结或挤出)在支承层上的层的层合 材料。支承层可以是纸、非织造材料、机织物、网织品或聚合物薄膜， 例如聚酯薄膜。合适的是，纤维网(作为单一材料或作为其贴在支承 层的层上)可以包含聚合物材料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚四 氟乙烯或其混合物，特别是聚乙烯或聚丙烯)。对填充对湿气敏感的 粉末，掺入干燥剂材料可能是可取的。而且，也可以将无机盐或分散 良好的导电材料掺入纤维网材料以减少可能在纤维网上积聚的任何静 电荷。通常，纤维网(由单一材料构成或作为层合材料)的厚度至少为25微米。厚度为至少75微米的纤维网是更合适的，而至少100微米的 厚度是最合适的。厚度为至多1000微米的纤维网通常是合适的，而厚 度为至多750微米的纤维网是更合适的，至多500微米甚至是更合适 的，并且至多250微米是最合适的。用于单一材料纤维网的合适材料 的实例包括聚丙烯，因为在不包括支承层时聚丙烯显示具有足够的完 整性和耐久性。合适的层合纤维网的实例包括涂覆聚乙烯的牛皮纸。再来看图l，可以将纤维网(8)馈送至粉末馈送台(50)，在这 里细分粉末(4)被馈送至纤维网的上表面，所述表面包含多个微凹陷(未示出)。由箭头(10)指示的大致方向移动纤维网则导致纤维网 上的粉末与纤维网一起行进至包括被驱动的辊(12)的粉末填充台(15)。粉末馈送构造可以是任何合适的形式，用以馈送粉末直接将粉末 馈送至粉末填充台的辊上或者馈送至粉末填充台的辊上游的纤维网表 面上。图1示出了后一种类型的粉末馈送的示例性图示。在第二种类型的粉末馈送情况下，可以将粉末在(例如)辊上游 一侧的"辊隙"(如接近粉末填充台的辊下面的间隙)上游的纤维网 上表面提供。通过让过量的粉末在辊隙处积聚为弓形波，该弓形波可 以充当粉末储层，并确保粉末施加工艺的连续性和均匀性。便利的是， 可以通过将粉末坠落在辊和粉末弓形波上游的移动纤维网上并将粉末 馈送至辊隙处。作为另一种选择，可以将粉末恰好直接馈送(如坠落) 至粉末填充台辊上游的粉末弓形波中。这种粉末馈送可以是连续的， 也可以是间歇式的，或者是馈送速率可以变化。有利的是，选择粉末馈送器构造，以使得在粉末馈送期间，不形成大的团聚物(如2mm或 更大)，例如用以防止大的团聚物到达辊隙处，其可能导致阻塞粉末 进一步进入辊隙区和/或干扰填充。螺杆馈送构造、振动筛构造和取粉 器(粉末化样品分配器)构造可能是合适的粉末给料系统的实例。合 适的是，将纤维网连续馈送至粉末馈送构造或馈送台并通过粉末馈送 构造或馈送台。便利的是，如图1的示意图所示，当纤维网移动到粉 末馈送台(50)并通过粉末馈送台时，具有螺杆馈送构造(5)的振动 料斗(2)可用于将粉末(4)馈送(坠落)在纤维网上。粉末馈送不必横向摊开整个纤维网宽度，而是仅仅可以馈送至纤 维网宽度的一部分，例如可以馈送至纤维网的中心线。 一旦积聚足够 的粉末在辊处的纤维网上表面已经构成为弓形波，粉末则趋于自动在 横向摊开。对约150mm的纤维网宽度，单次馈送通常是令人满意的。 对更大的纤维网，或者如果在粉末弓形波内发生粉末的横向分离(例如，如果较粗或较细的特殊粉末物质颗粒具有优先移出至纤维网边缘 的趋势时)，则可以使用在整个纤维网上多次馈送。作为另外一种选 择，可以借助于旋转式或往复式分配器或其他合适的构造将单次送料 摊开，而使粉末在纤维网顶面上产生宽的横向摊开。将粉末直接馈送至辊这种替代方式，其时可以将粉末简单地直接 馈送至辊上，通常是通过微量的馈送，以使得在辊上保持连续的粉末 层同时又在进行补充。作为另外一种选择，辊下游的壁构造可用于在 辊下游一侧保持粉末源，从该粉末源辊可以带上粉末并将粉末越过自 身馈送(传送)至其上游辊隙处，在这里粉末可以并入连续的覆盖层 以维持和补充该覆盖层。同样，最好是选择粉末馈送构造。以使得其 不允许粉末过量以致干扰辊上的层，也不允许大的团聚物被馈送至辊 和/或辊隙处。对这两种类型的粉末馈送，最好是进行粉末馈送，用以在辊上游 且邻近辊(如在辊的辊隙处)的纤维网上使粉末积聚。这种积聚(例 如以弓形波的形式)可以充当粉末源，补充辊外表面上的粉末层，并 因而有助于确保粉末填充工艺的连续性和均匀性。本文所述的工艺可 以有利地且另外包括自动控制装置接通或切断粉末馈送，或者改变粉 末馈送的速率。此外，有利的是，粉末馈送可以对传感器的响应进行 自动控制，这种传感器感应粉末在辊上的积聚(如粉末的存在和/或粉 末的量)和/或粉末在辊上游(例如在弓形波处)的纤维网上的积聚(如 粉末的存在和/或粉末的量)。例如，传感器(如电容式传感器或反射 式光电传感器)可便利地监控旋转辊上的粉末覆盖层的厚度。通过调 节这种传感器的灵敏度，可以在这种覆盖层变得十分不均匀或被消耗 和提供可接受的涂层均匀度前，检测到这种覆盖层的消耗，以使得可 以因此自动地调节粉末馈送以补充辊上的覆盖层。与此协同作用或作 为一种选择，已经发现，使用传感器(如电容式传感器或透射型光电 源/检测传感器)来感测粉末在辊上游(例如在弓形波处)积聚的量是 有利的。例如，已经证明，透射型光电源/检测器对传感器构造用于检测23mm直径的辊的前沿、这种数毫米的粉末积聚的存在是非常有利 的。用于感测粉末积聚量的这种传感器十分适用于监控粉末的量并提 供自动反馈来控制粉末馈送(如接通或关闭粉末馈送器或改变粉末馈 送速率等)。通常对其中粉末从辊馈送至上游的纤维网表面的工艺， 最好是将馈送器定位.使其相当接近于辊，以使得粉末馈送调节的延时 最小化并因而控制器能适当做出响应。本文所述的工艺可以在纤维网上和辊处包括保持粉末的装置。例 如，这可以便利地通过在薄片材料的移动纤维网任一侧布置垂直的板 或金属垫片来实现，以便横向限制粉末。(垂直方向的限制当然是由 纤维网本身和重力提供，并且纤维网的运动和工艺本身的性质提供了 足够的纵向限制。)有利的是，垂直的板可以相对纤维网边缘微微偏 置，以允许随时间的不同横向控制纤维网，同时避免纤维网明显弯曲。 便利的是，可以使用偏置的橡胶薄片。再次回到图1，其提供了根据本发明实施的工艺的示意图，可以理 解，粉末填充台(15)的被驱动的辊(12)绕大致横向于纤维网移动 方向的轴旋转。有利的是，辊以与纤维网大致移动方向(如箭头(10) 指示的方向)相同的方向并因而按箭头(14)所示方向旋转。此外， 正如可以从图l理解的，在辊(12)的外表面和纤维网(8)的上表面 之间有一个窄的间隙(16)。在图1的示例性实施例中，在辊下使用 实心底板(18)且适当地与辊间隔开而形成通道(6)，使得能将辊(12) 和纤维网(8)彼此相对定位，以使得在辊外表面和纤维网上表面(朝 向辊)之间形成间隙(16)。具体地讲，在图1的示例性实施例中， 当纤维网(8)通过辊(12)和底板(18)之间的通道(6)时，纤维 网上的粉末(4)在辊(12)的上游形成积聚物(7)，并且在辊的外 表面和纤维网上表面之间形成间隙(16)。可以通过其他合适的装置 实现辊和纤维网彼此相对定位，以便在两者之间形成间隙，例如通过 用与粉末填充台的被驱动的辊相对的其他类型的底板(如一系列未被 驱动的辊、带构造，或刮粉刀或第二辊(其可以是驱动的也可以不是驱动的))代替图1所示底板，以便在辊和底板之间为纤维网提供通 道。通过提供间隙以及使用不同于(优选大于)纤维网的速度的辊表 面速度，在过程运行期间，连续且视觉上均匀的粉末层快速积聚于辊 的外表面上。连续的且视觉上均匀的粉末层在辊上的存在，其形成被 认为是(尽管不希望受任何理论的束缚)因为辊表面速度和纤维网速 度不同、两者之间存在间隙时对粉末的剪切作用引起，以使得能将粉 末有利地精确且均匀地装进凹陷中。通过辊表面以与纤维网移动相同 的大致方向旋转，这种粉末层的形成得到进一步有利的促进。再来看 图1中所示的示例性实施例，应当理解，从填充一开始，当纤维网(8)和粉末(4)通过通道(6)时，纤维网将离开辊的外表面(12)向底 板(18)移动，用以在辊和纤维网间形成间隙(16)，并且(其后不 久) 一旦粉末(9)连续层形成了辊的外表面，则该粉末层继而保持辊 和纤维网之间的间隙。间隙宽度通常趋于影响该工艺中旋转辊上形成的粉末层的厚度。 通常，辊上形成的粉末层的厚度接近间隙宽度。应当理解，对使用底 板与粉末填充台的辊相结合以提供通道，并因而提供了纤维网和辊各 自定位的实施例(如上所述或图1示例性实施例中所示)，间隙宽度 通常是通道的宽度减去纤维网的厚度。具体间隙宽度的选择取决于许 多因素，例如填充的具体粉末的性质，待填充微凹陷的大小和型式， 以及纤维网厚度及其厚度的变化。例如，使用0.65mm的间隙宽度，质 量平均粒径为约2至3微米、并且其至少为95%质量的颗粒、直径小 于5微米的微粉化硫酸沙丁胺醇已经被令人满意地填充进0.2mm厚度 的薄片材料的微凹陷中，而在间隙为0.45mm和0.65mm时，类似粒度 分布的微粉化乳酸水合物已经被令人满意地填充进相同的薄片材料。 一般来讲，已经发现，使用1.25mm或更小、更有利的是l.OOmm或更 小、并且最有利的是0.75mm或更小的间隙宽度有利于促进在辊上形成 稳定、结实的粉末覆盖物。为了有利于在辊上保持稳定的粉末覆盖物以及理想的连续且平滑的馈送过程和纤维网的填充，使用0.2mm或更 大的间隙宽度是理想的，0.3mm或更大是更理想的，并且0.4mm或更 大是最理想的。如上所述，己经发现，在辊和纤维网的定位中包括柔 性元件是有利的，以使得间隙宽度是可变的。例如为了有利于防止在 辊处形成高压(由于粉末在间隙处积聚引起)，辊和纤维网的定位可 以用这种方式布置，该方式使得间隙偏向预定的最小宽度，例如通过 使用弹簧，但同时允许间隙宽度有一些可变性，如向更大间隙宽度移 动。通过提供大于在辊的位置处的纤维网速度的辊表面速度，有利地 进一步促进了在辊上形成稳定、结实的粉末覆盖物。还已经发现，为 了使间隙中粉末阻塞的风险(以及随之发生的工艺失效和纤维网可能 破损的风险)最小化，使用最小1.1倍于纤维网速度的辊表面速度(即 至少1.1比1的速度之比)是有利的。已经发现，最佳的速度比方案取 决于许多因素，例如纤维网速度、辊直径、粉末特性、纤维网表面特 性和间隙宽度。例如，已经注意到当纤维网速度增加时辊表面速度与 纤维网速度的最佳比值增加。 一般而言，辊表面速度与纤维网速度之 比为至少1.1比1是合适的、至少为2比1是更合适的，并且至少为3 比1是最合适的。对整体的工艺稳定性已经发现，有利的是使用的辊 表面速度与纤维网速度之比最大为10比1或更小，更合适的是最大为 7比1，并且最合适的是最大为5比1。3米/分钟或更快的纤维网速度通常是合适的，而对更高生产率以 及更好的工艺稳定性，至少10米/分钟的纤维网速度是可取的，至少 15米/分钟是更可取的，并且至少17米/分钟通常是最可取的。通常， 合适的最高纤维网速度是25米/分钟。对约为20至25米/分钟的纤维 网速度， 一般来说辊表面速度与纤维网速度之比有利的是至少3:1。为 了进一步增强整体的工艺可靠性和填充可靠性，自动耦合辊表面速度 对纤维网速度可能是可取的。例如通过这种耦合，在改变纤维网速度 和/或辊表面速度时，可以保持最佳的和/或期望的辊表面速度与纤维网速度之比。为了使过程停止(例如由于间隙处粉末的阻塞)的任何潜 在趋势最小化，有利的通常是保持纤维网的速度无明显的速度波动(即 速度波动至多为10%，更合适的是至多为7%，以及最合适的是至多为3%)。已经发现，对直径为20mm或更大的辊，使用至少10米/分钟 的纤维网速度增加了填充工艺的均匀性和稳定性。合适的是辊的横截面是圆形的，特别是没有任何扁平部分。辊的 直径可以最大为150mm。已经发现，较小直径的辊有利于在辊相对于 纤维网的辊隙处提供期望的几何形状，并因而提供期望的、用于粉末 填充的剪切力。因此，辊的直径有利的是60mm或更小，更有利的是 40mm或更小，甚至更有利的是30mm或更小，并且最有利的是25mm 或更小。为了有助于使任何给定辊表面速度下的离心加速度最小化(并 因而使粉末颗粒由于这种离心加速度而从辊表面脱落的可能最小化)， 已经发现，使用的辊直径有利的是8mm或更大，更有利的是10mm或 更大，甚至更有利的是15mm或更大，并且最有利的是20mm或更大。合适的是辊的表面是硬的和刚性的。合适的是辊可以包含金属表 面，如实心的金属辊或具有金属表面的辊。也已经发现，有利的是辊 的表面为大致光滑的，如没有经过镌刻也不具有凸起的结构。例如已 经发现，实心的光滑不锈钢辊特别适用于本工艺。其他材料，例如铝 合金，也可以用于辊。如上所述，为了更进一步增加填充的方便和增强工艺的可靠性和 稳定性，已经发现，有利的是将纤维网馈送至辊并离开辊，使得在辊 处纤维网通过弯曲部，以使得存在朝向辊小于180°的接触角。在此纤 维网被有利地大致沿第一平面馈送至辊并大致沿第二平面离开辊，第 一平面和第二平面在辊处相交限定朝向辊的小于180°的角。参见图l 所示的示例性实施例，可以看出，整体的纤维网移动是沿箭头(10) 所示的水平面从左至右，并且纤维网(8)是沿该水平面馈送至辊(12)， 而离开该辊该纤维网是沿相对水平面朝上的坡面的平面馈送。这可以从图2得到更好的理解，图2仅提供了将纤维网(8)馈送至图l的示例性实施例的辊(12)并离开辊(12)的示意图。(为了便于观察，辊以虚线示出，而粉末、底板等在示意图中均未示出。)在该图中纤维网(8)沿标记为A的平面馈送至辊(12)并沿标记为B的第二平面 馈送离开该辊，并且这些平面在辊处相交限定朝向辊的接触角(a)， 在该示例性实施例中该角为约173° 。同样，据信提供这种小于180°的接触角使得纤维网能在辊处部分 包覆，提供了直接垂直于辊上的粉末涂层的分力。而且据信当纤维网 通过在辊处的弯曲部时，例如接触角小于180。，更优选的是177。或 更小，最优选的是175。或更小，作为垂直于辊上粉末覆盖层的纤维网 张力分量有助于使用纤维网张力的填充工艺，并且增强了填充和工艺 的可靠性和稳定性。较小的接触角通常使填充工艺具有更好的稳定性。 然而，为了使摩擦力、部件磨损以及纤维网破损的风险最小化，有利 的是该接触角为150。或更大，更有利的是160。或更大，并且最有利 的是170°或更大。应该理解，所需接触角的提供可以通过使用不同于图1和图2所 示的构造，将纤维网馈送至辊并离开辊的构造来实现，图1和图2示 出纤维网沿水平平面馈送至辊并沿相对于水平面朝上的坡面的平面离 开该辊。例如，纤维网可以沿相对于水平面朝下的坡面(如与水平面 相差4° )的平面馈送至辊并沿水平面(即与水平面相差O。)，或沿 相对于水平面朝上的坡面(如与水平面相差8。)的平面从该辊馈送以 形成朝向辊小于180。的接触角(如分别为176。或168°的接触角)。 当纤维网以合适的坡度沿相对于水平面向下的坡面(如与水平面相差 15° )的平面馈送至辊时，有可能将纤维网沿相对于水平面向下的坡 面(如与水平面相差5。)的平面从辊馈送，以便形成朝向辊小于180 °的接触角(如接触角为170。)。相应地，当纤维网以合适的坡度沿 相对于水平面朝上的坡面(如与水平面相差13° )的平面从辊馈送时， 也可以沿相对于水平面朝上的坡面(如与水平面相差5。)的平面将纤维网馈送至辊，以便形成朝向辊小于180°的接触角(如接触角为172 ° )。应当理解，对待填充进具体纤维网的微凹陷的给定粉末材料，一 些基本的实验可用于确定工艺变量的合适组合，工艺变量有，例如间 隙宽度、纤维网速度、辊表面速度和辊直径以及(如果适用的话)接 触角和纤维网张力。例如，为了将微粉化硫酸沙丁胺醇粉末(质量平 均粒径为约2至3微米且其至少为95%的质量颗粒、直径小于5微米) 填充进0.2mm厚的、用LDPE (低密度聚乙烯)涂覆的牛皮纸纤维网 上分立的微凹陷(50微米深且在顶面为140微米宽)中，使用10米/ 分钟的纤维网速度、23mm直径的抛光不锈钢辊以纤维网速度的表面速 度约3.5倍速度旋转、间隙宽度为0.65mm和接触角为约171.5° ，同 时纤维网水平馈送至辊时提供了稳定的、健壮的工艺，使微凹陷以有 利的精确性和均匀性得以填充。本文的工艺合适的是包括或可以包括将没有填充在凹陷内和保留 在凹陷之间的表面区域上的过量粉末从纤维网表面去除的其他步骤。 这种去除可以(例如)使用一把或多把刮粉刀刮掉留在凹陷中的、在 纤维网表面上的残余粉末来实现。这种刮粉刀由金属(如不锈钢)、 聚合材料(如聚乙烯)和/或弹性体材料(热塑性弹性体材料或热固性 弹性体材料)制造可能是合适的。便利的是，它们可以包括厚度范围 为1至3mm的柔性橡胶薄片，其以与移动纤维网成一角度支承。与纤 维网形成的角度范围为10°至60°可以是优选的，更特别的是40。至 50° 。便利的是，橡胶薄片可以固定在平行刚性板之间，其一部分长 度突出。接触移动纤维网薄片材料顶面的橡胶刮粉刀刮片构造在图1 的示例性实施例中示出。纤维网(8)以箭头(10)所示的方向在两把 刮粉刀(20， 30)下面移动。每个刮粉刀刮片(31)(其可以是1.5mm 厚且肖氏硬度为约70'A'的腈橡胶薄片)有利地固定在刚性板(34， 36) 之间。朝向纤维网的板(34)通常具有斜面，以确保其不会接触并损 害纤维网。刮粉刀刮片(31)有利地凸出超过朝向纤维网的板(34)的末端约3mm至6mm，并且凸出超出另一块板(36)的末端约6mm， 该板与纤维网成45°的角，并且选择它们垂直于纤维网的高度方向， 以确保刮粉刀刮片(31)的清洁边缘(32)与纤维网接触良好，同时 避免对纤维网产生过大的摩擦力。然而，显而易见的是，可以设想许 多替代构造。从刮粉刀刮片(31)的边缘(32)周围真空抽吸去除粉 末可以便利地确保工艺保持均匀且一致地去除过量的粉末。对不会因 通过该工艺降解或改变的粉末类型，可将通过该工艺收集的粉末再循 环至该过程的前端。正如可以从图1理解的，在纤维网下表面上使用 刮粉刀(40)可以去除在加工过程中沉积在纤维网下表面的任何粉末， 这可能是可取的。己经发现，两把刀片在纤维网上面，纤维网下面有 一把布置在它们中间，是特别令人满意的。它们的位置和高度可以优 选地进行选择，以确保纤维网与每一把接触良好，同时保持纤维网的 垂直弯曲或转向为最小，以避免过大的摩擦力和其他力。通常将填充 的纤维网连续馈送至过量粉末去除构造或过量粉末去除台并通过过量 粉末去除构造或过量粉末去除台。如果期望和/或需要，工艺可以另外包括装置。其用来随后将粉末 填充的纤维网裁切和/或切割至所需的宽度和/或长度，例如可以提供条 带。可以使用多种这类装置的任何一种，例如剪切式切条刀或碾压式 切条刀，或特别是旋转剪切式切条刀。应当理解，这种裁切和/或切割可 以在填充后作为在线工序进行，并且通常是在去除过量粉末后进行。 作为选择这种裁切和/或切割可以作为离线工序进行，其中，例如将填 充的纤维网储存在巨大的巻轴上并传送至用于裁切和/或切割的独立单 元。在这两种情况下，最好是将填充的纤维网连续馈送至裁切构造和/ 或切割构造或裁切台和/或切割台，并通过裁切构造和/或切割构造或裁 切台和/或切割台。优选的是，长宽比大于5:1，更优选的是大于10:1，并且最优选的 是在100:1和1000:1之间。优选的细长载体和/或条带的宽度为约0.5 至3cm，并且更优选的是约1至2cm。填充的纤维网和/或细长载体(如以条带的形式)可以在巻轴上巻绕或以巻筒的形式提供。工艺还可以包括控制环境的周围温度或相对湿度的装置，在该环 境中施加粉末。在将对湿气敏感的粉末施加于纤维网时，这可能是尤 其恰当的。合适的是，纤维网填充工艺可以然后在控制温度和相对湿 度的封闭空间内进行，以适于使用粉末材料。可以设计这种密闭空间 的大小，以恰好放入粉末馈送和填充装置，纤维网通过一条窄缝馈送 进密闭空间中并通过另一窄缝出来送至切条刀。可以证明，在密闭空 间中安装空气处理装置和过滤装置是有利的，以便保护操作者不致于 可能暴露在任何有害的灰尘中。另外，可以使用控制在纤维网或粉末 上产生静电荷的装置。例如可以布置去离子风扇(例如可得自3M公司 的那些产品)在移动的纤维网到达粉末馈送点前吹走其气味。逐步且适当地选择用于通过该过程传送纤维网的构造、和粉末填 充台的被驱动的辊一起使用的构造以及其他结构部件(如实心底板或 刮粉刀)，以使得整个纤维网宽度上纤维网张力的变化最小。而且在 将纤维网裁切成细长载体的情况下，希望控制这种细长载体的张力， 以便帮助保持更上游(如在用粉末填充纤维网的位点)整个纤维网的 张力均匀。控制纤维网张力的装置是本领域技术人员所熟知的。另外， 通过使用合适的纤维网通道构造以及合适地控制纤维网操纵，可以大 致避免纤维网横向变化的弯曲、折叠或铍曲以及过多的纤维网边缘振 动。通常，细分粉末很好地保持在微凹陷内(可能是由于以下因素组 合静电吸引、范德华力、物理吸引以及取决于凹陷本身的构造的机 械结合或楔入)，以使得填充的微凹陷上的覆盖层通常不需要确保粉 末保留在微凹陷中。然而，如果期望和/或需要特别保护，工艺可以包 括覆盖和/或密封具有粉末填充的微凹陷的纤维网表面。这可以通过将 合适的薄片材料贴在纤维网表面实现。此外，或作为另外一种选择， 将纤维网或细长载体以巻起的状态储存将会通过与滚轴的下一圈中纤维网或细长载体本身的背面接触而实际上密封凹陷的顶部。使用本文所述的工艺和方法的细分粉末通常具有的质量平均粒径 通常为IO微米或更小。更合适的是，所述质量平均粒径为7微米或更 小，甚至更合适的是5微米或更少，并且最合适的是所述质量平均粒径的范围是1至3微米，同时至少90%质量的颗粒直径小于5微米。粉末可以被微粉化，如通过使用由压縮空气驱动的流体能磨，例 如D.Ganderton和T.Jones编辑的"对呼吸道的给药"(Drug delivery to the Respiratory Tract)(埃利斯，霍伍德出版社，齐切斯特(1987)，第89-90 页)中所示，或通过重复逐步的研磨或通过使用闭环制粉系统。本文所述的工艺和方法特别适用于生物活性物质(例如药剂、农 用化学品或美容产品)填充纤维网和/或制造填充的细长载体。生物活 性物质可以是(例如)药物、维生素或疫苗。使用的粉末可以是生物 活性物质本身(如微粉化药物颗粒)，或也可以是生物活性物质并入 其中或其上的载体物质(如微粉化药物颗粒与微粉化乳糖填充剂或其 他赋形剂的混合物、多于一种的微粉化药物的混合物、喷雾干燥的药 物的带涂层颗粒或微胶囊)。此外，如由本文公开的工艺和方法提供的、填充的纤维网和/或细 长载体(包含可良好控制进行配量供给的和小量的生物活性物质)可 以有利于本身使用或作为配送系统系统的部分使用，用于口服施用(如使用可生物降解的和/或可消化的纤维网材料)或局部施用(如作为医 用或外科手术胶带、消毒盖布、外科敷料和/或绷带的一部分提供)或 通过皮肤、粘膜(如口腔、舌下)、阴道、直肠、眼或耳配送人和动 物使用的粉末生物活性物质。这样制备的填充的纤维网和/或细长载体也十分适用于在农业领 域施用精确量的粉末化生物活性物质，如配送生长调节剂、杀虫剂、杀真菌剂或其他农用化学品。如由本文公开的工艺提供的、填充的纤维网和/或细长载体特别适 用于配送由患者吸入的药剂。填充的纤维网和/或细长载体暴露于强制使用的烟雾化药剂时将 优选地提供药剂的一致释放。在烟雾化装置的优选实施例中，通过压 紧薄片材料背面细分的(如微粉化的)药剂以未团聚状态被烟雾化。烟雾化药剂的合适装置公开于美国专利No. 5， 408， 994和5， 619， 984中，在此以引用的方式并入本文。使用不同于压紧方法的、从填充 的纤维网和/或细长载体雾化药剂的其他合适装置公开于美国专利5， 619， 984中。填充的纤维网和/或细长载体将优选为包含在盒内的条带 的形式并且可以根据患者的需要增加剂量。一般而言，每单剂量为20mm长和10mm宽的细长载体或条带的 面积适用于干粉吸入器。通常，这种剂量面积可以具有200至2000个 分立的微凹陷，每个微凹陷深约45微米且直径为约150微米。有利的 是，沿细长载体或条带纵向轴线的成行的微凹陷不是与该轴完全平行， 而是以小角度(如0.5°至2°)与纵向轴线倾斜，以避免由裁切位置的 横向变化引起"量子尺寸效应"。(可以针对微凹陷的间距和期望的 裁切宽度选择合适的倾斜角，以使得不论裁切在哪里横向发生，每个 剂量面积(如20mmxl0mm)上都会出现准确的总微凹陷容积。)对在 干粉吸入器中使用，优选的是，微凹陷使用光刻法图案和蚀刻的、或 金刚石加工的图案化辊将低密度的聚乙烯(LDPE)层浇注压花形成。 合适的是，前述LDPE层在纸背衬或纸/LDPE层合材料背衬(纸在两 个LDPE层之间)上形成。对通过吸入配送来说，合适的药剂包括任何可以通过吸入施用的 药物或药物组合物，所述药物或药物组合物是固体或者可以掺入固体 载体中。合适的药物包括用于治疗呼吸性疾病的那些药物，如支气管扩张剂、皮质类固醇和用于预防哮喘的药物。其他药物，例如减食欲 药、抗抑郁药、抗高血压药、抗肿瘤药、抗胆碱能药、多巴胺能药、 麻醉性止痛药、e-肾上腺素能阻断药、前列腺素类药、拟交感神经药、 安神药、类固醇类药、维生素和性激素可以使用通过吸入配送。同样 可以使用抗心绞痛药、抗菌药、抗生素、消炎药、抗偏头痛药物、抗消化药(anti-peptics )、抗病毒药、心血管药、降血糖药(hypoglaecemics )、免疫调节剂、肺表面活性剂和疫苗。对通过吸入配送来说，优选的是，使用的药剂表现出的效力允许 单剂量在面积小于约25cr^装入，并优选的是小于约5ct^的纤维网和/ 或细长载体上。更优选的是，纤维网和/或细长载体以这样一种方式含 有药物并含有这样一种类型的药物在使用美国专利No. 5， 408， 994 或No.5， 619， 984中描述的那些装置时，药物在0.25至2.5cm2之间， 更优选的是1.5至2.25ct^之间的该纤维网和/或细长载体将含有单剂 量。换句话说，假定填充的纤维网和/或细长载体每cn^可便利地携带 约25和500Atg之间的粉末，药剂的效力将优选为这样的效力，其使得 单剂量可以携带在上述0.25至2.5cm2的纤维网和/或细长载体上。可以使用通过吸入配送的示例性药物包括(但不限于)沙丁胺 醇、特布他林、非诺特罗、奥西那林、异丙去甲肾上腺素、乙基异丙 肾上腺素、比托特罗、肾上腺素(epinephrine)、妥布特罗、班布特罗、 瑞普特罗、肾上腺素(adrenaline)、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、 倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、布德松、莫米松、环索奈德、罗氟 奈德、氨茶碱、丙羟茶碱、茶碱、色甘酸钠、奈多罗米钠、酮替芬、 氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟地松、福莫特罗、丙卡 特罗、茚达特罗、TA2005、奥莫立迈、孟鲁司特、扎鲁司特、倍他米 松磷酸酯钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟美松、泼尼松、醋 酸甲基氢化泼尼松、弃白通、胰岛素、阿托品、氢化泼尼松、苄非他 明、氯苯丁胺、阿米替林、米帕明、可乐定、放线菌素C、溴麦角环肽、 丁丙诺啡、喷他脒、降钙素、醋酸亮丙瑞林、a-l-抗胰蛋白酶、干扰素、普萘洛尔、lacicortone、氟氢化泼尼松、前列腺素F2a、 丁苄唑啉、 地西泮、劳拉西泮，叶酸、尼克酰胺、克仑特罗、炔雌醇、乙羟基二 降孕甾烯炔酮，以及它们的可药用盐和酯，例如硫酸沙丁胺醇、富马 酸福莫特罗、羟萘酸沙美特罗、二丙酸氯地米松、曲安縮松、丙酸氟 替卡松、噻托溴铵、醋酸亮丙瑞林和糠酸莫米松。还可以通过吸入配送的其他药物包括(但不限于)阿司匹林、 醋氨酚、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、盐酸丁丙诺啡、盐酸丙氧芬、萘磺 酸丙氧芬、哌替啶盐酸盐、盐酸氢吗啡酮、硫酸吗啡、枸橼酸芬太尼、 盐酸氧可酮、磷酸可待因、酒石酸二氢可待因、盐酸喷他佐辛、重酒 石酸二氢可待因酮、酒石酸羟甲左吗南、双氟尼酸、二乙酰吗啡、水 杨酸三乙醇胺、盐酸美沙酮、盐酸纳布啡、纳洛芬、四氢大麻酚、甲 灭酸、酒石酸环丁笄吗喃、水杨酸胆碱、布他比妥、枸橼酸苄苯醇胺、 枸橼酸苯海拉明、甲氧异丁嗪、盐酸桂美君、安宁、酒石酸麦角胺、 盐酸普萘洛尔、半乳糖二酸甲异辛烯胺、二氯醛比林、舒马曲坦、利 扎曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、巴比妥类(如，戊巴比妥、 戊巴比妥钠、司可巴比妥钠)、苯并二氮卓类(如盐酸氟西泮、三唑 仑、tomazeparm、盐酸咪唑二氮卓、氯羟二氮卓、盐酸丁螺旋酮、环丙 二氮卓、盐酸氯氮草、氯羟氧二氮卓、二钾氯氮卓、苯甲二氮卓、替 马西泮)、利多卡因、丙胺卡因、利多卡因、e肾上腺素能阻断剂、 钙通道阻滞剂(如，尼非地平、盐酸地尔硫卓等)、硝酸酯类(如， 三硝酸甘油酯、三硝酸甘油酯、硝酸戊四醇酯、丁四醇四硝酸酯)、 双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、达哌啶醇、哈拉西泮、氯美扎 酮、氟派啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、甲硫达嗪、盐酸甲硫哒 嗪、氨砜噻吨、盐酸氟奋乃静、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、 盐酸三氟拉嗪、盐酸氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、枸橼酸锂、丙氯拉嗪、碳 酸锂、溴苄铵托西酸盐、盐酸艾司洛尔、盐酸维拉帕米、胺碘酮、盐 酸恩卡尼、地高辛、洋地黄毒甙、盐酸美西律、磷酸双异丙吡胺、盐 酸普鲁卡酰胺、硫酸奎尼丁、奎尼丁葡萄糖酸盐、奎尼丁聚半乳糖醛 酸盐、醋酸氟卡尼、盐酸妥卡胺、盐酸利多卡因、苯基丁氮酮、舒林酸、青霉胺、双水杨酸、吡罗昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氧胺苯 酸钠、硫代苹果酸金钠、酮基布洛芬、金诺芬、金硫葡糖、托美丁钠、 秋水仙碱、别嘌呤醇、肝素、肝素钠、华法林钠、尿激酶、链激酶、阿替普酶(altoplase)、氨已酸、己酮可可碱、安匹林、ascriptin、丙 戊酸、divalproate sodium、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、扑痫酮、苯 巴比妥、苯巴比妥钠、卡马西平、异戊巴比妥钠、甲琥胺、甲基巴比 妥、甲苯巴比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙双酮、乙苯妥英、苯乙酰 脲、司可巴比妥钠(secobarbitol sodium) 、 二钾氯氮卓、三甲双酮、 乙琥胺、盐酸多塞平、阿莫沙平、盐酸曲唑酮、盐酸阿米替林、盐酸 麦普替林、硫酸苯乙肼、盐酸去甲丙咪嗪、盐酸去甲替林、硫酸反苯 环丙胺、盐酸氟西汀、盐酸多塞平、盐酸丙咪嗪、双羟萘酸丙咪嗪、 去甲替林、盐酸阿米替林、异卡波肼、盐酸去甲丙咪嗪、马来酸三甲 丙咪嗪、盐酸普罗替林、盐酸羟嗪、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、 马来酸溴苯那敏、克立马丁、氮卓斯汀、盐酸塞庚啶、terfenadine citrate、 克立马丁、盐酸曲普利啶、马来酸吡氯苄氧胺、盐酸二苯拉林、酒石 酸苯茚达明、拉米夫定、阿巴卡韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛 韦、西多福韦、膦甲酸、马来酸哌吡庚啶、盐酸苄吡二胺、马来酸右 氯苯那敏、盐酸甲地拉嗪、酒石酸异丁嗪(trimprazine tartrate)、咪噻 芬、盐酸酚苄明、盐酸帕吉林、去甲氧利血平、二氮嗪、硫酸呱乙啶、 米诺地尔、利血胺、硝普钠、萝芙碱、阿舍西隆、甲基磺酸酚妥拉明、 利血平、降钙素、甲状旁腺素、阿昔曲丁、硫酸阿米卡星、氨曲南、 苄达明、钙泊三醇、氯霉素、无味氯霉素、丁二酸钠氯霉素、盐酸环 丙沙星、盐酸克林霉素、氯林可霉素棕榈酸酯、氯林可霉素磷酸酯、 依法利珠、甲硝哒唑、甲硝唑盐酸盐、硫酸双生霉素、盐酸洁霉素、 硫酸妥布霉素、他克莫司、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素甲 磺钠、硫酸多粘菌素E、四环素、灰黄霉素、酮康唑、干扰素Y、齐多 夫定、盐酸金刚脘胺、利巴韦林、阿昔洛韦、喷他眯如羟乙磺酸戊氧 苯脒、头孢菌素类(如，头孢唑啉钠、头孢菌素vi、头孢克洛、头孢 匹林钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠、头孢替坦二钠、头孢呋辛酯 (cefutoxime axotil)、头孢噻肟钠、头孢羟氨苄、头孢他定、头孢菌素IV、头孢噻吩钠、头孢氨苄盐酸盐一水合物、头孢羟唑、头孢西丁 钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他定、头孢羟氨苄、 头孢霉定、头孢呋肟钠等)、青霉素类(如，氨苄西林、阿莫西林、 苄星青霉素G、环西林、氨苄青霉素钠、青霉素G钾、青霉素V钾、 哌拉西林钠、苯唑西林钠、盐酸卡巴西林、氯唑西林、替卡西林钠、阿洛西林、卡茚西林钠、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素、甲氧西林钠、萘夫西林钠等)、红霉素类(如，红霉素丁二酸乙酯、乙琥红霉素、依托红霉素、乳糖红霉素、红霉素硬脂酸盐(erythromycin siearate)、 红霉素丁二酸乙酯等)、四环素类(如，盐酸四环素、盐酸多西环素、 盐酸二甲胺四环素、GM-CSF、麻黄碱、伪麻黄碱、氯化铵、雄激素(如， 达那唑、环戊丙酸睾酮、氟氢甲睾酮、ethyltostosterone、庚酸睾酮 (testosterone enanihate)、甲睾酮、氟甲睾酮、环戊丙酸睾酮)、雌激 素(如、雌二酮、哌嗪雌酮硫酯、结合雌激素)、孕激素(如，乙酸 甲氧基孕酮、醋酸炔诺酮)、左旋甲状腺素钠、人胰岛素、纯化的牛 胰岛素、纯化的猪胰岛素、优降糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁 脲、妥拉磺脲、罗西格列酮、匹格列酮、曲格列酮、氯贝特、右旋甲 状腺素钠、普罗布考、洛伐它丁、罗苏伐他汀、烟酸、DNA酶、藻酸 酶、过氧化物歧化酶、脂酶、降钙素(calcitonion) 、 a-l-抗胰蛋白酶、 干扰素、编码任何适用于通过吸入配送的蛋白质的正义核酸或反义核 酸、促红细胞生成素、法莫替丁、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、奥美拉 唑、艾美拉唑、lanzoprazole、盐酸氯苯苄嗪、大麻隆、丙氯拉嗪、茶 苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙哌丙嗪、东莨菪碱、昔多芬、伐地那非、 西洛司特、咪喹莫特或瑞喹莫德。如果合适，这些药物可以以替代的 盐形式配送。药剂可以包含一种或多种药物(具有一种或多种微粒形式)并且 可以包含一种或多种生理学可接受的或惰性的赋形剂。
权利要求
1.一种用细分粉末填充纤维网主表面上多个微凹陷的方法，所述微凹陷的深度为约5至500微米但小于所述纤维网的厚度，并且在所述纤维网表面的开口宽度为约10至500微米，所述工艺包括连续地将纤维网馈送至粉末填充台并通过该粉末填充台；在所述粉末填充台处，用被驱动的辊将所述粉末填充进所述纤维网表面上的所述微凹陷中，其中所述辊绕大致横向于所述纤维网的移动方向的轴旋转，同时所述辊的表面速度和所述纤维网的速度不同并且其中所述辊和纤维网彼此相对定位，以使得在所述纤维网的上表面和所述辊的外表面之间存在间隙；以及其中将所述粉末馈送至所述粉末填充台的所述辊上游的所述纤维网上或者馈送至所述粉末填充台的所述辊上。
2. 根据权利要求l所述的方法，还包括将未填充进所述凹陷中的 过量粉末和保留在所述凹陷之间的表面区域上的过量粉末从所述纤维 网表面去除的步骤。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，还包括将所述填充的纤维网 裁切和/或切割成预定宽度和/或预定长度的步骤。
4. 制造具有含细分粉末的微凹陷的细长载体的方法，所述工艺包括提供纤维网，在所述纤维网的主表面上包含多个微凹陷，所述微 凹陷的深度为约5至500微米但小于所述纤维网厚度，并且在所述纤 维网表面上的开口宽度为约10至500微米；将纤维网连续馈送至粉末填充台并通过该粉末填充台；在所述粉末填充台处，用被驱动的辊将所述粉末填充进所述纤维 网表面上的所述微凹陷中，其中所述辊绕大致横向于所述纤维网的移 动方向的轴旋转，同时所述辊的表面速度和所述纤维网的速度不同并且其中所述辊和纤维网彼此相对定位，以使得在所述纤维网的上表面 和所述辊的外表面之间存在间隙；将未填充进所述凹陷中的过量粉末和保留在所述凹陷之间的表 面区域上的过量粉末从所述纤维网表面去除；并选择性地将所述纤维网裁切和/或切割成预定宽度和/或预定长 度；以及将所述粉末馈送至所述粉末填充台的所述辊上游的所述纤维网 上或者馈送至所述粉末填充台的所述辊上。
5. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述辊以与所述纤 维网移动相同的方向旋转。
6. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述辊的表面速度大于所述纤维网的速度。
7. 根据权利要求6所述的方法， 维网的速度之比是至少1.1比1。
8. 根据权利要求7所述的方法， 维网的速度之比是至少2比1。
9. 根据权利要求8所述的方法， 维网的速度之比是至少3比1。其中所述辊的表面速度与所述纤其中所述辊的表面速度与所述纤其中所述辊的表面速度与所述纤
10. 根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述辊的表 面速度与所述纤维网的速度之比是至多10比1。
11. 根据权利要求IO所述的方法，其中所述辊的表面速度与所述 纤维网的速度之比是至多7比1。
12. 根据权利要求ll所述的方法，其中所述辊的表面速度与所述纤维网的速度之比是至多5比1。
13. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述间隙是 1.25mm或更小。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述间隙是1.00mm或更小。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述间隙是0.75mm或更小。
16. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述间隙是0.2mm 或更大。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述间隙是0.3mm或更大。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述间隙是0.4mm或更大。
19. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述间隙的宽度 是可变的，但是偏向预定的最小宽度。
20. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中大致沿第一平面 将所述纤维网馈送至所述辊并大致沿第二平面从所述辊馈送所述纤维 网，以使得在所述辊处所述纤维网通过弯曲部，其中所述第一平面和 所述第二平面限定小于180°的朝向所述辊的角。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定177°或更小的朝向所述辊的角。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定175°或更小的朝向所述辊的角。
23. 根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述第一 平面和第二平面限定150°或更大的朝向所述辊的角。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定160°或更大的朝向所述辊的角。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述第一平面和第二平面 限定170°或更大的朝向所述辊的角。
26. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述纤维网的厚 度为至少25微米。
27. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述纤维网的厚 度为至多1000微米。
28. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中将粉末馈送至所 述辊上游的所述纤维网上或者馈送至所述粉末填充台的所述辊上，例 如用以在所述辊的上游并且邻近所述辊的所述纤维网上形成粉末的积 聚。
29. 根据前述任一项权利要求所述的方法，还包括感测粉末在所 述辊上和/或所述辊上游的所述纤维网上的积聚并响应所述感测而自动 控制所述粉末馈送。
30. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述粉末包含生 物活性物质。
31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述生物活性物质是药剂 或农用化学品或美容产品。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述生物活性物质是适用 于通过吸入施用的药剂。
33. 根据权利要求4或权利要求4的从属权利要求5至32中任一 项所述制造的细长载体。
34. 根据权利要求33所述的细长载体，所述载体是条带形式。
35. 根据权利要求33或34所述的细长载体，所述载体巻绕在巻 轴上或是巻筒的形式。
36. 根据权利要求33至35中任一项所述的细长载体，其中所述 粉末包含生物活性物质并且所述生物活性物质是适用于通过吸入施用 的药剂。
37. —种干粉吸入器，包括根据权利要求36所述的细长载体。
全文摘要
本文描述了一种用细粉粉末填充纤维网主表面上多个微凹陷的方法，其中将所述纤维网连续馈送至包括被驱动的辊的粉末填充台并通过该填充台。在所述粉末填充台处，用所述被驱动的辊将馈送至所述辊上游的所述纤维网上的所述粉末、或者将馈送至所述粉末填充台的所述辊上的所述粉末，填充进所述纤维网的所述微凹陷中，其中所述辊绕大致横向于所述纤维网的方向的轴旋转，同时所述辊的表面速度和所述纤维网的速度不同，并且其中所述辊和纤维网彼此相对定位，以使得在所述纤维网的上表面和所述辊的外表面之间形成间隙。一种制造具有含细粉粉末的微凹陷的细长载体的方法，包括上述的填充纤维网主表面上多个微凹陷的步骤、将未填充进所述凹陷中的过量粉末和保留在所述凹陷之间的表面区域上的过量粉末从所述纤维网表面去除的步骤，以及选择性地将所述纤维网裁切和/或切割成一定宽度和/或长度的步骤。
文档编号A61K9/72GK101404984SQ200780010268
公开日2009年4月8日 申请日期2007年3月22日 优先权日2006年3月23日
发明者彼得·D·霍德森, 马修·J·威尔比 申请人:3M创新有限公司