专利名称：：大孔性和高吸收性磷灰石型磷酸钙粘固粉的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作骨粘固粉的具有高抗压强度的大孔性和高吸收性磷灰石型磷酸钩粘固粉。
背景技术：
：骨是生物聚合物(主要是胶原)和无机组分(被称作碳羟基磷灰石，可用(Ca，Mg，Na，M)10(P04，C03，跳)6(0H，Cl)2近似表示)的复合物。迄今为止，已经使用各式各样的移植材料用于骨的修复、恢复和增强。最常使用的移植物包括自体骨、合成聚合物和惰性金属。使用这些材料的方案具有显著的缺点，可包括患者疼痛，手术期间感染的危险，缺乏生物相容性，费用高，和被插入的硬件可进一步损伤骨的危险。因此，生物材料科学家的主要目的是开发可用作这些骨骼修复用常规技术替代物的新的骨替代物。骨粘固粉，诸如基于聚甲基丙烯酸甲酯(P画A)的粘固粉，在避免使用固体移植物方面提供了某些优点，但是也具有若干缺点。已知甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸对生命组织具有刺激性，并且当P醒A基粘固粉在体内固化时，产生自由基，其可损伤周围组织。另外，这些材料的聚合反应是高度放热的，并且在固化期间产生的热可损伤组织。的概念和潜力优点首先由LeGeros等人在1982年提出("ApatiticCalciumPhosphates:PossibleRestorativeMaterials'1,JDentRes61(SpecIss):343)。目前有几种CPC市售商品。CPC具有以下优点可展性允许其与缺陷的部位和形状相适合。可注射型磷酸钾粘固粉的引入大大地改善了粘固粉的处理和递送并且开辟了CPC的新的应用领域。CPC系统包括粉末组分和液体组分。粉末组分通常包括与或未与另外的钙盐化合的一种或多种钓的磷酸盐。其它添加剂以少量被引入以调节固结时间，增加可注射性，降低内聚性或膨胀时间，和/或引入大孔性。液体组分可包括以下的一种或多种盐水，去离子水，稀磷酸，稀有机酸(醋酸、柠檬酸、琥珀酸)，磷酸钠(碱性或中性的)，碳酸钠或碳酸氢钠，藻酸钠，碳酸氢钠，枸橼酸钠和/或疏酸软骨素钠。现有的市售的CPC具有一些缺点，诸如缺乏大孔性，生物再吸收速率緩慢，和抗压强度脆弱。这导致危险的应力性骨折。大孔性对于骨再生是非常重要的，因为其有利于材料的骨细胞集落化，血管生成，组织向内生长和材料再吸收。已经公开了若干种在CPC中引入大孔性的方法。其中一种方法包括通过提供酸(枸橼酸)和NaHC03或将酸性磷酸钠(NaH2P04)溶液加入到NaHC03而在酸和NaHC03反应期间产生C02。其它方法也被推荐使用引入可吸收性纤维例如聚催乳激素(polygalactin);加入可溶性盐(例如氯化钾和氢氧化钠或氩氧化钾；加入造孔剂(例如，糖，NaHC03，4丐盐)；使用冷冻磷酸钠(NaH2P04)溶液粒子。WO2006030054推荐通过加入表面活性剂并进行机械敲打或搅拌以形成提供微孔性的气泡使磷酸钩粘固粉发泡。发明概述因此，简要地讲，本发明涉及新型的粘固粉粉末，其包括有机组分和无机组分，有机组分包括一种或多种生物相容性和生物再吸收性聚合物，无机组分包括一种或多种钩的磷酸盐化合物。优选地，在与液相混合并固结后，该粘固粉得到具有大孔性大于IOO微米且抗压强度大于10MPa的磷灰石型磷酸钓粘固粉。本发明的粘固粉粉末可用作骨粘固粉。无机组分在溶于缺钙磷灰石内的液相之后发生沉淀。如此获得的有机组分的聚合物与液相接触时发生溶胀。固结后，聚合物与矿物部分成为一体。它们担当矿物颗粒之间的粘合剂并且赋予CPC以生物力学流变性和弹性。它们进一步的降解产生互相连通的通道和大孔。液体溶解进行被动再吸收和通过破骨细胞的大孔集落化进行主动再吸收。.》，久通辽付尸/f还禾￡闺狱狱冬与濕磷灰石型CPC。本发明的该CPC具有目前所公开的磷灰石型CPC所未表现出的大孔性并具有高的抗压强度。这些性质赋予特别的优点，如再吸收速率高并且弹性非常接近于天然骨。本发明的CPC可用于与骨修复、强化、再建、再生和骨质疏松症治疗有关的牙科和医学应用，还可用于药物递送，以及用作组织工程用支架。其它可能的牙科应用是牙周缺损的修复，窦强化，上颌面再建，盖髓材料，腭裂修复，并且用作牙齿移植物的助剂。另外的医学应用包括大的骨缺损的修复，由外伤引起的骨折的修复，或与骨质疏松症有关的骨折的修复；用于脊柱融合，手术翻修，骨强化，和用于与癌治疗有关的骨再建。定义本文使用的定义"生物相容性"是指可被宿主的有机体充分地耐受并且其对宿主有机体的生物学功能不引发排斥反应、毒性反应、有害损坏或有害作用。本文使用的"生物再吸收性聚合物"是这样的聚合物，其降解产品可通过天然途径体内被代谢或从身体被排泄。"粘固粉"由粉末状固相与液相混合而成的糊状物固结所得。粘固粉的"固结"是指由固相和液相混合而成的糊状物在室温或体温下的免处理(hand-off)自硬化。"可注射型粘固粉"是指具有足够的流动性以流动通过具有几毫米(优选1-5毫米)直径的针的粘固粉糊状物。"磷酸钩粘固粉"是指其中粉末状固相由钩的磷酸盐化合物或4丐和/或磷酸盐化合物的混合物组成的粘固粉。"磷灰石型"磷酸铞粘固粉以式Ca5x(P04)3x，(0H，Cl，F)x(x>l)所示的六方晶系结晶o礴酸钩据称是没有晶体结构的"无定形，，。"大孔"是指直径大于IOO微米的孔穴。"大孔性"是指包含直径大于100微米、优选为100到300微米的大孔的粘固粉的状态。"大于200的大孔性"是指粘固粉的大孔具有大于200微米的平均直径。"抗压强度"是指粘固粉样品在破裂时所承受的最大压力。其用MPa[106牛顿/平方米]表示。"微粒子，，具有小于1毫米的直径。聚合物的"微球"是由同质聚合物基质形成的直径小于1毫米、优选从100到300微米、优选从150到250微米、更优选从80到200微米的微粒子。聚合物的"微囊"是由聚合物包层围绕储库构成的直径小于1毫米、优选从100到300微米、优选从150到250微米的空心微球。"移植物"是指被引入到体内以部分地或完全地替换牙齿、连接、骨或软骨的物体。"最低程度的侵袭手术"是指不要求较大切口而仅有几厘米、优选小于5厘米的切口的手术技术。树枝型聚合物是从一个具有至少三个活性部位的分子通过迭代过程产生的大型树枝状聚合物。多糖是由许多通过糖苷键连接的单糖构成的一类碳水化合物，诸如淀粉和纤维素。聚磷腈具有以下的n>l的通式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>发明详述本发明的第一个目的是粘固粉粉末，其包括有机組分和无机组分，有机组分包括一种或多种生物相容性和生物再吸收性聚合物，无机组分包括一种或多种钙的磷酸盐化合物。该粉状粘固粉与液相固结形成磷灰石型磷酸钾粘固粉，该磷灰石型磷酸钧粘固粉具有的大孔性大于100微米、优选从100到300微米、最优选从200到300微米，具有的抗压强度大于约lOMPa、优选大于约20MPa、最优选大于约25MPa。优选地，该抗压强度通过在粘固粉粉末中包含约0.1到约30%、优选约0.5到约30%、更优选约1到约10%、最优选约1到约5%的量的聚合物来实现。该大孔性通过在固结后与矿物部分成为一体的聚合物微粒子的降解来实现。优选地，聚合物微粒子的适当的直径为20到300微米、优选50到250微米、更优选80到200微米、最优选100到200微米。可用于本发明的生物相容性和生物再吸收性聚合物包括例如得自线性聚酯家族的聚合物诸如聚乳酸、聚乙醇酸或聚(s)己内酯及其相关共聚物，例如以所有的丙交酉旨乙交酯比率存在的丙交酯-乙交酯共聚物，并且可以是L-丙交酯或D，L-丙交酯；胶原，聚磷腈，树枝型聚合物和多糖；聚原酸酯，聚酐，聚二氧环己酮(polydioxanone)，透明质酸和聚羟基丁酸酯及其盐及其混合物。聚磚腈、树枝型聚合物、多糖、聚(e)己内酯及其盐及其混合物优选作为本发明的粘固粉粉末中的有机组分。这些粘固粉粉末除了其物ii理性质和良好抗压强度之外，还可被制备为具有适当的再吸收速度、亲水性和溶解性。然后，这使得可以控制其再吸收性和CPC的接受支配的再吸收-置换。可用于本发明的聚磷腈优选选自聚(羟基苯甲酸乙酯)磷腈(PN-E0B)，聚(羟基苯曱酸丙酯)磷腈(PN-P0B),聚[二(钠盐甲酸酯基苯氧基)磷腈](Na-PCPP),聚[二(钾盐甲酸酯基苯氧基)磷腈](K-PCPP)，聚[二(丙氨酸乙酯)磷腈](poly[bis(ethylalanato)phosphazene])(PAlaP)，聚[二(甲酸酯基苯氧基)磷腈](酸-PCPP)，及其盐及其混合物。多糖及其盐及其混合物是在本发明的粘固粉粉末的有机组分中使用的更优选的聚合物。纤维素醚及其盐及其混合物是在本发明的粘固粉粉末的有机组分中的优选多糖，更优选选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧曱基纤维素(CMC)。本发明的生物相容性和生物再吸收性聚合物可作为精细粉末、纤维或微粒子被使用。聚合物微粒子可以是微球或微嚢，优选嚢封有一种或若干种赋形剂，诸如蔗糖、葡萄糖、水，气体，诸如空气，或一种或若干种药学活性物质，诸如抗生素、抗炎药、抗癌药、抗骨质疏松症药、生长因子及其混合物。嚢封方法是本领域技术人员所公知的。优选地，所述聚合物微粒子是聚(s)己内酯微球。有机组分基于本发明的粘固粉粉末的总重量按重量计为约0,1到约30%，优选约0.5到约30%，更优选约1到约10%，最优选约1到约5%。优选地，纤维素醚基于本发明的粘固粉粉末的总重量按重量计为约0.1到约5%,优选约1到约3%，更优选约1到约2%。可用于本发明的钙的磷酸盐化合物包括羟基磷灰石(HA)，Ca10(PO4)"OH)2;无定形磷酸钙(ACP)，Cax(P04)y.H20;磷酸一钙一水化物(MCPH),CaH4(P04)2'H20;磷酸二钾二水合物(DCPD)，CaHP(V2H20，又称作透钙磷石；无水磷酸二钙(DCPA)，CaHP04;沉淀磷灰石或缺钙磷灰石(CDA)，(Ca，Na)10(P04,HP04)6(OH)2;a-或p-磷酸三钙(a-TCP，P-TCP)，Ca3(P04)2;和磷酸四钓(TTCP)，Ca4P209。容易再吸收的钾的磷酸盐化合物是优选的。包括一种或多种选自a-TCP，p-TCP，ACP,MCPH，DCPA及其混合物的钾的磷酸盐的无机组分是优选的。包括一种或多种选自a-TCP、MCPH、DCPD及其混合物的钙的磷酸盐的无机組分是更优选的。包括a-TCP的无机组分是更优选的。a-TCP由式a-Ca3(P04)2表示。a-TCP在水性溶液中容易地转化成缺钙羟基磷灰石(CDA)。这一性质用于形成磷灰石型CPC。在优选方案中，本发明的粘固粉粉末包括至少约40%、优选约50%、更优选约60°/。、更优选约70%、最优选约80%的a-TCP。在一个实施方案中，无机组分包括a-TCP和ACP。在许多CPC中被使用的钙的磷酸盐化合物中，ACP溶解性最大。ACP可根据其中被并入的离子的不同而具有不同程度的溶解性(即，对于转化成其它的钙的磷酸盐化合物具有不同程度的稳定性或具有不同程度的敏感性(LeGeros等人，(1973)，"Amorphouscalciumphosphates:syntheticandbiological")。包括a-TCP和DCPD、或a-TCP和MCPM、或a-TCP和DCPD和MCPM的无机组分是优选的。本发明的最优选的粘固粉粉末包括包含a-TCP和DCPD、或a-TCP和MCPM、或a-TCP和DCPD和MCPM的无机组分以及选自HPMC或CMC或聚(s-己内酯)或其混合物的有机組分。无机组分还可包括锶(Sr)、镁(Mg)、镓或硫酸根离子。例如，使用硝酸锶Sr(N03)2。这些离子的加入允许更好地控制固结和改善最终产品的溶解。本发明的第二个目的是作为由本发明的粘固粉粉末与液相混合并固结所得的最终产物的磷灰石型磷酸钓粘固粉，本发明的粘固粉粉末包括包含一种或多种生物相容性和生物再吸收性聚合物的有机组分和包含一种或多种钙的磷酸盐化合物的无机组分。本发明的CPC具有的大孔性大于100;敞米、优选IGO到300孩i米、最优选200到300微米，以及具有的抗压强度大于约10MPa、优选大于约20MPa、最优选大于约25MPa。CPC的无机组分允许与天然骨紧密结合并具有成骨性质。有机组分允许在矿物基质内产生互相连通的大孔性并改善粘固粉的内聚性、弹性、流变性和可注射性。适当的液相包括以下的一种或多种盐水，去离子水，稀磷酸，稀有机酸(醋酸、柠檬酸、琥珀酸)，磷酸钠，碳酸钠或碳酸氩钠，藻酸钠，碳酸氢钠，硫酸軟骨素钠，Na2HP04水性溶液和/或Na2HP(UNaH2P04水性溶液。水、Na2HP04/NaH2PO,水性溶液、^2肝04水性溶液、NaCl溶液或枸橼酸钠溶液是优选的。例如，可使用2-3重量％的Na2HP04在蒸馏水中的溶液或0.9%的NaCl溶液。液相的pH应为5到10，优选5到9，最优选5到7。优选地，液相/固相(L/S)比为约0.25到0.7毫升/克，更优选约0.3到0.6毫升/克，最优选约0.4毫升/克或约0.5毫升/克。固结时间，其可为约10到约60分钟、优选约10到约30分钟，根据粉末和液体组分的組成、粉末液相的比、钙的磷酸盐组分的比例和粉末组分的粒子大小的不同而异。粘固粉的固结时间是粘固粉的重要性质。如果固结时间太短，则外科医生在粘固粉变硬之前来不及使用该粘固粉。如果固结时间太长，则外科医生必需等待直到其可以实施闭合伤口。在优选实施方案中，至少一种组分包括固结调节剂、固结加速剂或固结緩迟剂或二者。加速固结时间的非常有效的方法是在混合溶液中包含较大浓度的磷酸根离子。这可通过两种方式进行(i)在粘固粉制剂中加入粉末形式的可溶性磷酸盐。当与混合溶液接触时，磷酸盐溶解，并因此加速使用磚酸根的化学反应(勒夏特列原理)。(ii)将可溶性磷酸盐预先溶解在混合的液相中。可溶性磷酸盐的实例是Na2HP04，NaH2P04，K2HP04，KH2P04,NH4H2PO"在混合的液相中的典型浓度为0.05到1.00M。另外的加速固结时间的方法是加入用于磷灰石结晶生长的晶种，因为固15结反应的成核步骤是限制因素。通常可使用磷灰石晶体，优选缺钙羟基磷灰石或羟基磷灰石粉末。少量(几个重量百分比)足够强烈地降低固结时间。当固结时间太短时，可添加各种固结添加剂以增加固结时间。典型实例是抑制磷灰石晶体的成核和/或生长的化合物。常用实例是焦磷酸根、柠檬酸根或镁离子。一个特别感兴趣的化合物是碳酸钙。本领域技术人员通过常规实验可以获得适当的固结时间。优选地，本发明的CPC是可注射型的。实际上，最近几年中，骨质疏松性骨折事件的发生急剧增加。鉴于充分治愈的不足并且老龄人口数目的增加，这一趋势预计会延续下去。骨质疏松性骨折通常很难修复，因为骨非常弱。因此，不可能插入螺钉以保持骨接合板。克服该问题的方法是将CPC注射进疏松骨内以强化骨。只有在粘固粉具有充分的可注射性时才有可能将CPC注射进疏松骨内。为了防止任何的粘固粉外渗进入骨周围的组织内，对粘固粉进行观测是非常重要的。最容易的方式是增加粘固粉的射线不透性，例如借助造影剂进行。例如，可使用钽、钛或鴒的金属粉末。可优选使用在可部分被生物再吸收的粘固粉中的液体剂，诸如碘化合物如碘帕醇、碘海醇和碘曲仑。优选地，使用疏酸钡。十分常见的是，骨缺损不是由于外伤事件、而是由于疾病如骨肿瘤、感染等造成。在这些情况下，感兴趣的是将药物并入到粘固粉内，所述药物特别是药学活性物质或生理活性物质，优选为抗生素，抗炎药，抗癌药，抗骨质疏松症药，肽和蛋白质诸如生长因子。由于磷酸钙粘固粉的结构及其溶解性，磷酸钾粘固粉能够在移植后的几天内緩慢释放活性成分进入环境内。这些活性成分还可被嚢封在本发明的CPC的有机组分的生物相容性和生物再吸收性聚合物的微嚢内。本发明的另一个目的是本发明的CPC作为组织工程用支架的体内、体外或离体应用。本发明的CPC还可在体内、体外或离体用于制造牙齿移植物或骨移植物o本发明的另外的目的是包含本发明的CPC的模塑物的牙齿移植物或骨移植物。本发明的另外的目的是本发明的可注射型CPC用于填充由外伤引起的或与骨质疏松症有关的骨缺损或骨断口内的应用。其包括手术步骤，但是本发明的可注射型CPC可到达体内难接近的部分并且适用于意在减少损伤和疼痛并同时加速功能恢复的最低程度的侵扰手术过程。该治疗方法包括通过针将本发明的可注射型CPC引入到骨缺损或骨断口内。本发明的另外的目的是本发明的可注射型CPC在制备用于治疗由外伤引起的或与骨质疏松症有关的骨缺损或骨断口的治疗的药物中的应用。例如，它们可以在经皮推体成形术中被釆用。其包括经皮穿刺方法以使胸部脊柱和腰部脊柱的推骨的萎馅稳固和变直，胸部脊柱和腰部脊柱的萎馅是骨质疏松症的最常见的结果。在骨质疏松症过程中，很痛的推骨萎陷可发生在胸部脊柱(TSC)和腰部脊柱(LSC)区域，这是由于骨骼构架的载重能力下降所导致。这导致推骨发生不同程度的明显的畸形，甚至导致推骨萎陷。这两种情况可容易地通过X-射线进行鉴别。甚至是完全的稚骨萎陷和整个脊柱的明显畸形也是可能的。在局部麻醉下，或者，如果需要，在全身麻醉下，将细的穿刺针插入到推骨，例如，在x-射线的指导下进行。在推骨的某个点(所谓的推弓根(pedicel)),可使用针对骨进行无危险的穿刺。之后，借助穿刺针将液体骨粘固粉注射进推骨内；在粘固粉硬化化，推骨被稳固(推体成形术)。如果稚骨严重变形(例如在楔型形状的情况下)，在注射粘固粉之前将萎陷的推骨弄直。因而借助穿刺针将球囊插入到推骨内并且使用高压液体使球嚢膨胀。在成功的弄直后，除去球囊并且用骨粘固粉填充所得的腔(球囊扩张推体后凸成形术)。附图简述图1:在使用由a-TC(79%)、DCPD(10%)、MCPH(10。/。)和HMPC组成的粘固粉粉末制备的CPC固结24小时后的扫描电子显微术(SEM)，显示了主要直径为约150微米的大孔。图2:使用由a-TCP(79%)、DCPD(10%)、MCPH(10。/。)和HMPC组成的粘固粉粉末制备的CPC的反应的最终产品的X射线衍射傳。图3:在使用由a-TCP(m)、HMPC(1%)和DCPD(10%)(3a)或MCPH(10%)(图3b)组成的粘固粉粉末制备的CPC固结24小时后的扫描电子显孩t术(SEM)。图4:在植入由a-TCP(62%)、Ca线(26%)、CaC03(8。/。)和HPMC(K15M)(4%)组成的粘固粉粉末制备的CPC之后的3周，兔股骨缺损的扫描电子显微术(SEM)。图5:在植入由a-TCP(51%)、Ca线(20%)、CaC03(4y。)和聚(s)己内酯微球(25°/。)组成的粘固粉粉末制备的CPC之后的3周，兔股骨缺损的扫描电子显微术(SEM)。图6:在植入由a—TCP(88%)、DCPD(5°/。)、MCPM(5。/。)和E4M(2%)组成的粘固粉粉末制备的CPC之后的6周，兔股骨缺损的扫描电子显微术(SEM)。18以下实施例用来说明和描述本发明的优选方案。具体实施方案实施例1:聚(s-己内酯)微球的制备将l克的聚(s-己内酯)(ToneP787，UnionCarbideSA，France)溶解在15毫升的Recaptur二氯甲烷(Prolabo，France)中。该溶液在曱基纤维素(MethocelA15LVpremiumEP，Colorcon，France)(0.75克)的水性溶液(1升)中在41C下在恒定振摇(550rpm)下乳化90分钟，然后将所得的乳液加入到l升蒸馏水中，然后将所得的悬浮液真空过滤，然后微球用1升蒸馏水洗涤并在室温下干燥24小时。实施例2:嚢封有水的聚(s-己内酯)微嚢的制备。使用与实施例1相同的过程制备囊封有水的聚(s-己内酯)为嚢，不同之处是在乳化之前加水到聚合物内。实施例3:本发明的磷灰石型磷酸钾粘固粉的制备和表征无机组分包括a-TCP。有机组分由嚢封有水的聚(s-己内酯)的微球或微嚢组成。使用Na2HP04的水性溶液(3。/。)作为液相。制备了具有不同的液相/粉末比(L/P)(0.32mL.g—、L/P〈0.40mL.g—"和从0到10。/。的不同百分比的聚(s-己内酯)微粒子的不同粘固粉。将无机组分和有机组分与液相混合并将混合物置于圃筒型模塑物中。"分钟后，将模塑物置于37C的0.9%NaCl溶液中，这些条件模拟体内条件。该盐溶液每三天进行更换。温育时间为一周或一个月。在温育时段后，从模塑物中取出圆筒状物并检测。表l总结了不同的条件。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>物(摩尔比=2:l)在固态下进行反应并随后在空气中被冷却(淬火)到室温制备a-磷酸三钙(a-TCP)。获得的反应产物是包含由淬火所产生的P-TCP杂质的a-TCP。在压碎和研磨a-TCP之后，选择在O.l到80微米的直径范围内的篩分粒级，其中约60%的粒子具有15微米的平均粒子大小。该a-TCP粉末用作在所有以下实验中制备的CPC的无机固相中的主要组分。实施例5:在以下实施例中测定的a-TCP基CPC的材料和制备方法将以下聚合物引入到a-TCP基粉末磷酸钙粘固粉中羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素(CMC)，藻酸钠和聚(e)己内酯。HPMC和CMC(Colorcon，Inc.)按购买时的形式械使用。已经使用三种类型的HPMC(E4M、F4M和K15M)。它们具有相同的化学结构但是它们在羟丙基、羟乙基或甲氧基含量和置换度方面是不同的(表3)。K15M比E4M和F4M的分子量高，E4M和F4M二者的分子量稍有不同。表3:作为粉末使用的不同的HPMC讓cDS甲氧基甲氧基％MS羟丙基轻丙基％METHOCELE1.9290.238.5(E4M)METHOCELF1.8280.135.0(兩)METHOCELK1.4220.218,1(K15M)通过LeRayAM等人的方法制备聚(e)己内酉旨(Bi歸terials.2001Oct;22(20):2785-94)并且使用80-200微米的篩分粒级作为微球。21藻酸钠按购买时的形式被使用。用于该实验的液相/粉末比(L/P)是0.40到0.50毫升/克。用作粘固粉的液相的液体是3%的Na2HP04在蒸馏水中的溶液，3%的Na2HP04/NaH2P04(pH7.4)在蒸馏水中的溶液和盐水溶液(0.9%NaCl)。将不同的CPC在12毫米高和6毫米直径的圆筒中成型，将其在37匸的盐水溶液中放置24小时和36小时。从模塑物中取出硬化的圆筒状物，然后进行抗压强度测定和孔隙率测定。在室温下(20t:±1)根据ASTMC266-8标准借助Gilmore针测定最初和最终的固结时间。使用Texture分析器测定抗压强度。最终的反应产物通过X射线衍射进行测定。在粘固粉固结过程期间形成的晶体结构的形态演变的研究通过扫描电子显微术检查样品的破裂面进行。实施例6:不同液相和不同浓度的HPMC的比较。粘固粉粉末的无机组分组成如下a-TCP(79%)、磷酸二钾二水合物(DCPD;CaHP04.2H20)(10%)和磷酸一钙一水化物(MCPH;Ca(H2P04)H20)(,。试验了具有HMPC(E4M)和液相的不同组合。为了制备粘固粉样品，将粘固粉粉末与液相以0.40亳升/克的L/P比混合30秒。下面表4总结了固结样品的固结时间、抗压强度和形态学的结果。22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>液相的性质和聚合物浓度影响粘固粉的固结时间，而抗压强度仅受到这些参数的轻微影响。扫描电子显微术(SEM)显示开放性形态(图l)和在24小时固结后存在主要直径为约150微米的大孔的大孔性。反应的最终产物是缺钾磷灰石，通过X射线衍射测定(图2)。实施例7:不同类型的HPMC的比较使用ot-TCP(84%)、DCPD(5%)和MCPH(10%)结合1重量°/。的不同的HPMC样品(E4M、F4M和K15M)制备了粘固粉粉末样品。使用3%的Na2HP04/NaH2P04(pH7.4)的溶液和L/P比为0.40毫升/克制备了粘固粉糊状物。液相和粘固粉粉末在研钵中混合30秒后，对于使用K15M、F4M和E4M制备的粘固粉而言，所得的糊状物具有的最初的固结时间分别为17分钟、25分钟和27分钟。结果表明HPMC的甲氧基含量是影响反应的固结时间的参数。相反地，分子量和羟丙基含量对固结时间具有较低影响。所有样品的固结反应的最终产物是缺钙磷灰石。实施例8:组合a-TCP/DCPD/HPMC与组合a-TCP/MCPH/HPMC的比较。使用a-TCP,)和DCPD(围或MCPH(10%)结合2重量°/。的匿C(E4M)制备了粘固粉粉末样品。使用不同的液相制备粘固粉糊状物3%的Na2HP04/NaH2P04(pH7.4)在蒸馏水中的溶液或3%的化2肝04在蒸馏水中的溶液或0.9%的NaCl溶液。L/P比为0.40毫升/克。液相和粘固粉粉末在研钵中混合30秒后，所得糊状物显示以下结果(表5)。用ot-TCP和DCPD制备的样品比用ct-TCP和MCPH制备的样品具有更长的固结时间。在固结后，反应的最终产物是缺钙磷灰石，并且所有粘固粉样品在24小时固结后观察到明显的大孔性。由组合a-TCP(88%)、DCPD(10%)得到的孔穴(图3a)大于由组合a-TCP(88%)、MCPH(10%)得到的孔穴(图3b)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例9:含有CMC和藻酸钠的CPC的制备使用a-TCP(86%)和DCPD(10%)结合4重量°/。的藻酸钠或CMC制备了粘固粉粉末样品。使用液相NaCl(0.9%)和0.40亳升/克的L/P比制备了粘固粉。液相和粘固粉粉末在研钵中混合30秒后，所得糊状物显示以下结果(表6)。用藻酸钠制备的样品显示强烈被推迟的固结时间(>120分钟)。在固结24小时后，DCPD的存在仍是明显的，a-TCP的水合及其在磷灰石内的沉淀是不完全的。用CMC制备的粘固粉样品显示了明显的具有大孔性的开放性结构。CMC允许a-TCP转化成缺钙磷灰石。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例IO:体内移植含有HPMC或聚(s)己内酯微球的a-TCP基CPC达3周将两种粘固粉粉末制剂用于动物研究(a)a-TCP(62%)，CaHP04(26%),CaC03(8%)和HPMC(K15M)(4%),和(b)a-TCP(51%)，Ca线(20%)，CaC03(4%)和聚(s)己内酯微球(25%)。通过将经杀菌的粘固粉粉末和经杀菌的NaCl溶液(O.9%)混合制备粘固粉糊状物。L/P比是0.40毫升/克。两种粘固粉在48小时固结后都显示了25MPa的抗压强度。将粘固粉糊状物注射到兔股骨内的通过手术制造的骨缺损(6毫米直径)内。在全身麻醉下进行移植。在移植3周后将兔处死。结果显示用组成(a)形成的新骨具有良好质量并且可与宿主骨相比。观察到新骨直接接触移植物而无中间层。在3周后，在固结粘固粉中观察到开放性构造和多孔性(图4)。组成(b)显示了聚(s)己内酯微球在粘固粉基质中的良好分布。在降解之后，它们允许产生具有80到200微米的大孔的开放性构造(图5)。实施例11:体内移植含HPMC的a-TCP基CPC达6周。将a-TCP(88%)、DCPD(5%)、MCPM(5%)和E4M(2%)的制剂用于动物6周的试验。通过将经杀菌的粘固粉粉末和液相混合制备粘固粉糊状物。L/P比是0.50毫升/克。液相是3%的Na2HP04/NaH2P04(pH7.4)在蒸馏水中的溶液。将粘固粉糊状物注射进入兔股骨内的由手术制造的骨缺损(6毫米直径)内。在全身麻醉下进行移植。在移植6周后将兔处死。观察到新骨直接接触移植物而无中间层。6周后，新骨在移植物周围形成，并且发生骨生长，从移植物的周边(接触宿主骨)向移植物的核心发生较大溶解(图6)。2权利要求1.可用作骨粘固粉的粘固粉粉末，其包括有机组分和无机组分，有机组分由一种或多种生物相容性和生物再吸收性聚合物组成，无机组分由一种或多种钙的磷酸盐化合物组成。2.权利要求1的粘固粉粉末，其中所述生物相容性和生物再吸收性聚合物选自聚乳酸，聚乙醇酸和聚(s-己内酯)及其相关共聚物，聚原酸酯，聚酐，聚二氧环己酮，透明质酸和聚羟基丁酸酯，胶原，聚磷腈，树枝型聚合物和多糖，及其盐及其混合物。3.权利要求2的粘固粉粉末，其中所述生物相容性和生物再吸收性聚合物选自聚磷腈，树枝型聚合物，聚(s)己内酯和多糖，及其盐及其混合物。4.权利要求3的粘固粉粉末，其中所述生物相容性和生物再吸收性聚合物选自多糖及其盐。5.权利要求4的粘固粉粉末，其中所述多糖是纤维素醚。6.权利要求5的粘固粉粉末，其中所述纤维素醚选自羟丙基曱基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素(CMC)。7.权利要求3的粘固粉粉末，其中所述生物相容性和生物再吸收性聚合物是选自以下的聚磷腈聚(羟基苯甲酸乙酯)磷腈(PN-EOB)，聚(羟基苯曱酸丙酯)磷腈(PN-P0B)，聚[二(羧基苯氧基钠)磷腈](Na-PCPP)，聚[二(羧基苯氧基钾)磷腈](K-PCPP)，聚[二(丙氨酸乙酯)磷腈](PAlaP)，聚[二(羧基苯氧基)磷腈](酸-PCPP)，及其盐及其混合物。8.权利要求1到7中之一的粘固粉粉末，其中所述生物相容性和生物再吸收性聚合物作为微粒子形式被使用。9.权利要求8的粘固粉粉末，其中所述微粒子的直径为20到300微米。10.权利要求8或9的粘固粉粉末，其中所述微粒子是聚(s-己内酯)微球。11.权利要求8到IO之一的粘固粉粉末，其中所述微粒子是微球或微囊，优选囊封有蔗糖，葡萄糖，水，气体诸如空气，抗生素，抗炎药，抗癌盐，抗骨质疏松症药，生长因子或其混合物。12.权利要求1到11之一的粘固粉粉末，其中所述钾的磷酸盐化合物选自HA、ACP、MCPH、DCPD、DCPA、CDA、a-TCP、|3-TCP、TTCP及其混合物。13.权利要求12的粘固粉粉末，其中所述钩的磷酸盐化合物选自a-TCP、MCPH、DCPD及其混合物。14.权利要求l到13之一的粘固粉粉末，其中所述钾的磷酸盐化合物包括a-TCP。15.权利要求1到14之一的粘固粉粉末，包括至少约70%的a-TCP。16.权利要求l到15之一的粘固粉粉末，其中无机组分由a-TCP和DCPD组成。17.权利要求1到16之一的粘固粉粉末，其中聚合物的量为粉末总量的约1%到约5%。18.权利要求1到17之一的粘固粉粉末，由a-TCP、DCPD和HPMC的混合物组成。19.通过权利要求l到18的粉末粘固粉与液相混合并固结得到的磷灰石型磷酸钓粘固粉。20.权利要求19的磷灰石型磷酸钾粘固粉，其中液相是NaCl溶液、Na2HP04水性溶液或Na2HP04/NaH2P04水性溶液。21.权利要求19到20之一的磷灰石型磷酸钙粘固粉，其中液相/粉末粘固粉(L/S)比为约0.3到约0.6毫升/克，优选为约0.4毫升/克。22.权利要求19到21之一的磷灰石型磷酸钾粘固粉，其是可注射型的。23.权利要求19到22之一的砩灰石型磷酸钙粘固粉，进一步包括一种或多种选自以下的成分抗生素，抗炎药，抗癌药，抗骨质疏松症药，生长因子。24.权利要求19到23的可注射型CPC在制备用于治疗由外伤引起的或与骨质疏松症有关的骨缺损或骨断口的药物中的应用。25.权利要求19到23的CPC作为组织工程用支架的体外或离体应用。26.权利要求19到23的CPC用于制造牙齿移植物或骨移植物的体外或离体应用。27.牙齿移植物或骨移植物，其由权利要求19到23的CPC的模塑物。全文摘要本发明涉及新型粘固粉粉末，其包括有机组分和无机组分，有机组分包括一种或多种生物相容性和生物再吸收性聚合物，无机组分包括一种或多种钙的磷酸盐化合物。本发明还涉及通过所述粘固粉粉末与液相混合并固结得到的磷灰石型CPC。文档编号A61L24/00GK101636185SQ200780037354公开日2010年1月27日申请日期2007年8月23日优先权日2006年8月24日发明者I·基艾鲁,J-M·布莱,P·魏斯申请人:格拉夫蒂斯公司;南特大学