用于基于择时治疗理论治疗心血管疾病的联合制剂的制作方法

专利名称：：用于基于择时治疗理论治疗心血管疾病的联合制剂的制作方法用于基于择时治疗理论治疗心血管疾病的联合制剂
技术领域：
：本发明涉及药物联合配制品，其包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂如氨氯地平(amlodipine)和ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)氯沙坦(losartan)。特别地，本发明涉及用于预防和治疗心血管疾病的依据择时治疗设计的联合配制品，其基于异生素和择时治疗而配制，用于使得两种药物择时治疗地释放，从而与共同施用单片剂形式的每种药物相比改善治疗活性，同时降低副作用并且在一天中心血管疾病并发症风险最高的时期内保持尽可能高的治疗活性。
背景技术：
：尽管最近已开发和处方了许多具有优异功效的抗高血压药物，但是对于高血压治疗仍存在50%规则(50%Rule)。即仅50°/。的高血压患者认识到他们有症状，并且他们仅有50%的患者承认患病并接受医疗处理，而其中仅50%进行合适的医学治疗。这意味着仅12.5%的高血压患者接受合适的医学治疗。特别地，抗高血压治疗目的不仅在于降低血压而且在于预防并发症如心肌梗死、心功能不全、卒中和早期死亡或者控制他们的医学不适，由此保证那些患者的长期和健康生活。为了实现上述目标，抗高血压药物应该被进一步改良以促进给药指导和增加患者顺从。过去30年的大规模临床报告(例如HOT，UKPOS)已经证实联合处方可预防并发症或者当给患有轻微或中等高血压的患者开处方时抑制他们的恶化[GuidelinesforhypertensionmanagementissuedbyJointNationalCommittee(JNCVI&VII)，丽O-ISH(1999)〗。有许多原因导致高血压。每种原因可导致患者的最初高血压，但是多种原因可参与患者最终的高血压。因此，很难选择某种抗高血压药物适用于高血压患者的导致发病的病理生理原因[Joumalofhumanhypertension1995:9:S33-S36]。为此，高血压药物的联合治疗是优选的并且在增加，特别是基于ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)药物如氯沙坦。联合治疗经常被报道因如下原因而是必须的[J.Hum.Hypertens.1995:S33-S36]。1)高血压由多种原因和因素导致最终恶化，尽管其可能由一种单一原因引发。2)单一活性成分不适于高血压的多种病理生理原因。3)单一活性成分仅对少于50%的患者有效。4)联合处方对超过80%的患者有效。5)特别地，通过处方仅单丸剂，很难治疗具有并发症如糖尿病的高血压，甚至更难以预防并发症的恶化。6)当因为单丸剂功效不满意而增加剂量时，副作用可能增加。联合处方可降低副作用。7)联合处方可除去各种疾病原因而预防并发症和降低副作用。因此，美国心脏协会也强调联合处方可优选推荐于单丸剂处方以开始高血压治疗。8)特别地，在患有并发症的患者中的血压应比无并发症的患者降低更多。联合治疗在这种情况中是必需的。无论如何，单丸剂可仅对26%的患者有效。联合制剂通过保持合适血压可对多达74%的患者有效预防并发症。[Large-scaledclinicaltest,HOT]。9)对于根据固定剂量联合治疗的联合制剂的必要性，FDA已经承认30年。根据这一原则，需要具有不同药物活性的药物联合在一起以含有相同量，就像其在每个单丸剂中被摄取一样。这称作固定剂量联合制剂，并且如果单丸剂的功效和安全性被充分评价则无需进一步实验数据即被批准，这种联合治疗已经广泛被医生处方。10)已经熟知抗高血压药物的固定剂量联合具有降低血压的优异效果。11)每种成分的剂量没有增加，因此每种成分的副作用大大降低。12)抗高血压药物导致的副作用主要涉及循环系统。通过增加单一药物的剂量比两种药物联合治疗而不增加每种药物的剂量更可能使这种副作用恶化。13)联合制剂可改善给药顺从，并节省医生用给药指导教育患者所需的一半时间。14)联合治疗制剂可降低循环并发症的风险，并降低用于疾病控制产生的长期花费。15)与两种单一产品相比，联合产品可显著降低包装所需的费用和时间。通常，血压随年龄增加。大约63%的60岁以上老年人患有高血压。特别地，孤立的收縮期高血压在60岁左右发生，因为收缩压增加而舒张压降低，其被称为老年高血压。同时，高血压患者的肾功能随着年龄降低。为it匕血压增加因子(血管紧张素II)的生成增加，由此进一步升高血压。在这种情况中，单丸剂可能不会带来满意结果，有效保护肾脏的氨氯地平和氯沙坦的联合治疗已经被报道为有效的药物治疗[Clin.Ther.2003May25(5):1469-69;N印herolDialTransplantvol.18(2003):pi806-1813;J.AmericanSocietyofNephrology,vol.12(2001)p.822-827]。在老年高血压中需要24小时保持血压在恒定水平。另外，也需要预防可能在睡眠中发生的突然的心脏病发作和在白天早些时候中由应激导致的高血压卒中。每种抗高血压药显示独特的昼夜生物节律活性。一种ARB药，氯沙坦，显示显著的抗高血压作用，其发生在午夜至黎明，此时RAAS被强烈激活。氨氯地平，一种基于二氢吡啶的钙通道阻断剂，当患者清醒时有利地抑制由应激血管痉挛导致的高血压。因此，通过联合这些药物可进一步增加治疗活性[Clin.Hypertension5(1):17-23，30，2003]。联合治疗可能是理想的，因为每种药物的药物活性不同，如表l所示。表1氨氯地平和氯沙坦的药理学活性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>※RASS(肾素和血管紧张素系统机体内调节血压的一种机制※非杓型高血压与正常人不同，血压在睡眠时不降低的高血压。通常在老年人和患有糖尿病或心脏肥大的患者中发现。并发症如卒中相对高风险即当以一定时间间隔施用两种药物时，两种药物的联合治疗在控制单一药物功效不足的患者高血压中可显示协同作用，因为两种药物彼此之间降低血压的机制以及最大活性时间不同。另外，两种药物作用是互补的，氯沙坦补偿由氨氯地平诱导的钾离子丧失。另外，具有控制释放的择时治疗联合药物配制品可降低胰岛素抗性，胰岛素抗性在患有2型糖尿病的患者中经常发生。氨氯地平，即3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-l,4-二氢_6_甲基_3，5_吡啶二羧酸，是一种长期作用的转通道阻断剂。其有效性和安全性可以通过如下事实验证，即氨氯地平是治疗高血压的最广泛处方药[欧洲专利申请公开No.89,167和美国专利4,572，909，4,879，303和5,115，120]。氯沙坦，即2-丁基-4-氯-l-[p-(o-lH-四唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-甲醇，通过抑制血管紧张素II(AII)结合All受体(血管壁受体)而抑制血压增加。血管紧张素-n诱导血压增加，左心室或血管肥大，动脉粥样硬化，肾功能不全和卒中[美国专利5,138，069]。由于降血压的活性，氯沙坦被广泛用于预防或治疗各种疾病如心功能不全、心率不齐或伴有动脉粥样硬化的心功能不全、糖尿病有关并发症、卒中、动脉粥样硬化和心血管循环疾病，或者用于抗血小板活性，或用于抑制醛固酮的有害活性或代谢综合征的影响[Clin.Exp.Hypertens.,vol.20(1998),p.205-221;J.Hypertens.，vol.13(8)(1995),p.891-899;KidneyLnt,vol.57(2)(2000)，p.601-606;Am.J.Hypertens.,vol.10(12PT2)Suppl.(1997)，p.325-331;Circulation,vol.101(14)(2000)，p.1653-1659;J.Hypertension.,vol.17(7)(1999)，p.907-716;Circulation,vol.101(2000),p.2349]。氨氯地平和氯沙坦如表l所示作用广泛而互补，因此它们被认为是联合处方或治疗的耙。氨氯地平和氯沙坦的联合处方或治疗对于各种疾病也有效。为此，已广泛尝试了联合治疗(两种药物的每种单丸剂的共同施用)。然而，这两种药物以不同的昼夜生物节律模式起作用，已知通过异生素这两种药物当同时在肝脏中释放和吸收时可由某一酶以相反方式影响或作用于该酶。[CytochromeP450DrugInteractionTable,DepartmentofMedicine,IndianaUniversityupdated2004Marchll]。所谓的异生素是开发对每一个体的药物功效的科学研究，其通过检查药物在体内的代谢过程而进行，以确定合适的给药时间，通过产生药物吸收时间的差异而防止药物的拮抗，及研究每个个体的酶代谢。在这方面，氨氯地平和氯沙坦以两种不同剂型共同施用时可导致下述问题。氯沙坦被吸收并转运到肝脏。某些量的氯沙坦本身作为活性形式被立即从肝脏释放到血液，在l个小时内以其形式达到最大水平。但是，所有剩余的氯沙坦化合物大部分被肝脏中的两种酶(细胞色素P4502C7和3A4)代谢转化为活性形式(羧酸氯沙坦)。最大血浆浓度可在转化后3-4小时内达到。即氯沙坦和羧酸氯沙坦的混合物显示氯沙坦的总药物活性。同时，氨氯地平抑制肝脏中细胞色素P4503A4的产生。氨氯地平本身是活性形式，并且在细胞色素P4503A4的存在下，肝脏中的一部分氨氯地平被代谢，但是大部分氨氯地平抑制细胞色素P4503A4的进一步产生。因此，60-90%的氨氯地平以其活性形式在6-12小时可显示最大血浆浓度。因此，当氨氯地平与氯沙坦同时在肝脏中被吸收或者在氯沙坦被吸收之前3-4小时内被吸收时，氯沙坦转化为其活性代谢物(羧酸氯沙坦)可被抑制。特别是，老年人中孤立性收縮压可导致卒中，尽管这种孤立的收縮期血压轻微升高。因此，血压应该在24小时内严格保持在正常水平以预防并发症。但是还未报道可克服上述临床缺点的联合制剂。OsvaldoKohlmannetal.报道了联合治疗的必要性和基于氨氯地平或氯沙坦的单独治疗与氨氯地平和氯沙坦的共同施用处方的比较结果的实验结果。但是，这与本发明不同，本发明是技术上配制以发挥功能差异的联合予页观!)(combinationpredict)[Evaluationofefficacyandtolerabilityofthefixedcombinationofamlodipineandlorsartaninthetreatmentofessentialhypertension,J.Cardiol.2006]。美国专利申请出版物2005-0209288描述了(S)-型氨氯地平和替米沙坦(telmisartan)(即ARB药物如氯沙坦U.S.专利No.5,591,762)的联合施用治疗即使在较低剂量也可实现与每种药物的单独施用的相同功效。但是这一出版物没有考虑由于替米沙坦的物理性质，配制品应该包含为了有效血浆浓度和治疗活性的碱性物质[韩国专利出版物No.2005-0053690]。另外，这一出版物仅考虑了单丸剂共同施用(即共同施用处方方法)的必要性，没有尝试制备心血管疾病的有效疗法的联合产品。美国专利申请出版物No.2003-0158244公开了一种包含氯沙坦的配制品，其在口服施用后保持在胃中并逐渐释放，并公开了包含这一配制品的制剂，进一步包含抗高血压药的联合制剂。该出版物描述了所述配制品或制剂可降低配药过量导致的副作用，其通过诱导合适的药物吸收、延迟达到最大血浆浓度的时间和降低最大血浆浓度进行。但是这一技术不能实现本文的治疗功效，因为这一技术的原理与本发明的(异生素和择时治疗)相反。韩国专利出版物No.2004-0078140公开了一种包含缬沙坦(valsartan)(ARB药物)和^通道阻断剂的抗高血压联合制剂。但是两种药物以一定时间间隔释放的作用不会在这一发明中实现。WO06/048208公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂。这一出版物选择了双层片剂作为配制品以改善活性成分的稳定性，并且配制品的设计是使得两种成分均可快速崩解。这一技术与本发明完全不同，本发明中钙通道阻断剂如氨氯地平的释放根据异生素和择时治疗而延迟。另外，很明显上述技术是没有创造性的，因为其没有考虑药物的特征。公开技术问题为了克服上述问题，本发明人进行了深入研究，最终开发了功能性联合产品，其中ARB药物如氯沙坦在施用后立即从小肠被吸收而基于二氢吡啶的钙通道阻断剂如氨氯地平在施用后3-4小时从小肠被吸收，由此可以24小时保持血压恒定并抑制并发症和在每天晚上每天施用l次导致的其它副作用。本发明的功能性联合制剂具有表2的优势。表2本发明的功能性联合制剂相比于常规共同施用处方的优势1)降血压效果优异(比市售制剂高15%,HanallPharmaceuticalCo.,Ltd.的实验例2)2)抑制副作用优异3)在一天中并发症风险最高时的最大活性4)适用于显示非杓型高血压的患者，其并发症风险相对较高。5)给药指导所需时间减少_因此，本发明目的在于提供一种联合药物系统和一种功能性设计的联合制剂，与基于二氢吡啶的钙通道阻断剂单丸剂和ARB单丸剂的共同施用相比，其可在高血压治疗和其并发症或其它副作用的预防方面使药物和临床功效最大化。本发明的目的还在于开启了通过DDS技术配制功能性联合产品的新纪元，该技术是将异生素和择时治疗的理论应用于常规的固定剂量联合制剂中。另外，本发明的目的在于使两种或更多种药物的整体治疗功效最大化，并通过简化给药至在每天晚上每天l次而促进老年人的服药顺从性。另外，本发明的目的在于降低逐个包装单丸剂或组成处方所需的花费和时间，其对于共同施用两种或更多种药物增加了两倍或更多倍。技术问题本发明涉及具有受控释放的择时治疗性联合药物配制品，其包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂和ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)作为活性成分，其中ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)是立即释放的，而基于二氢吡啶的钙通道阻断剂是在一段延迟时间后逐渐释放。有利效果本发明的功能性联合制剂将异生素和择时治疗应用于药物配制技术，由此完全实现了通过氨氯地平单丸剂和氯沙坦单丸剂的共同施用而可能丧失的药物学或临床治疗功效。本文的功能性联合制剂还可显示在控制血压、预防并发症和减轻副作用方面的恒定活性。另外，本文的功能性联合制剂与简单的共同施用相比可改善老年人的服药顺从性。另外，预期联合制剂在治疗轻度高血压中会产生增加的功效直至大约80%，在每种单丸剂情况中大约是50%。其有助于增加高血压患者的寿命，本发明的功能性联合制剂，于这些种主要并发症如心脏病、肾病和卒中显示出显著的功效。特别是;r力能性联合制剂是患有糖尿病并发症的高血压患者的最佳处方或疗法。另外，本文中的功能性联合制剂中的两种药物具有不同的活性并降低每种药物的副作用，并且还降低循环系统并发症的风险。本发明在经济方面也是有效的，因为联合处方会降低并发症所产生的长期花费，这种长期花费可由于常规共同施用治疗有效性低而加剧，并且节约包装成本以及处方时间。因此，本发明开启了通过DDS技术配制功能性联合产品的新纪元，该技术是将异生素和择时治疗的理论应用于常规的固定剂量联合制剂中。附图描述图l显示了实验例l的结果，即在氯沙坦单丸剂(Cozaar⑧50mg片剂-MSDKorea)，氨氯地平单丸剂(Norvasc⑧5mg片剂-Pfizer)和实施例4中制备的功能性联合制剂中的氯沙坦和氨氯地平的溶解率。图2显示了实验例1的结果，即在实施例4和8-10中制备的功能性联合制剂中的氨氯地平的溶解率。图3显示了实验例1的结果，即在缬沙坦单丸剂(Diovan⑧80mg片剂KoreaNovartis)，氨氯地平单丸剂(Norvasc⑧5mg片剂-Pfizer)和实施例11中制备的功能性联合制剂中的缬沙坦和氨氯地平的溶解率。图4显示了实验例1的结果，即在替米沙坦单丸剂(Pritor⑧40mg片剂GSK),氨氯地平单丸剂(Norvasc⑧5mg片剂-Pfizer)和实施例12中制备的功能性联合制剂中的替米沙坦和氨氯地平的溶解率。图5显示了实验例1的结果，即在乐卡地平(lercanidipine)单丸剂(Zanidip⑧片齐!j-LGLifeScience),氯沙坦单丸剂(Cozaar50mg片齐U-MSDKorea)和实施例16中制备的功能性联合制剂中的乐卡地平和氯沙坦的溶解率。图6显示了实验例1的结果，即在拉西地平(lacidipine)单丸剂(Zanidip⑧片剂-LGLifeScience),氯沙坦单丸剂(Cozaar50mg片剂-MSDKorea)和实施例27中制备的功能性联合制剂中的拉西地平和氯沙坦的溶解率。图7显示了实验例1的结果，即在苯磺酸氨氯地平单丸剂(Norvasc⑧5mg片剂-Pfizer),氯沙坦单丸剂(Cozaar⑧50mg片剂-MSDKorea)和实施例18中制备的功能性联合制剂中的苯磺酸氨氯地平和氯沙坦的溶解率图8显示了实验例1的结果，即在实施例2-4中制备的功能性联合制剂中的氨氯地平的溶解率。图9显示了在根据实验例2施用药物后20小时内的收縮压(SBP)。图10显示了在根据实验例2施用药物后20小时内的平均血压(MBP)。图11显示了在根据实验例2施用药物后20小时内的舒张压(DBP)。最佳模式本发明涉及一种联合制剂，其包含基于二氢吡啶的^通道阻断剂和血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)作为活性成分，其中血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)快速释放，然后基于二氢吡啶的钙通道阻断剂延迟一段时间逐渐释放。本发明还涉及用于治疗心血管疾病的联合制剂，其包含1)立即释放颗粒，其包含血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)作为活性成分；和2)延迟中间释放颗粒或包衣片剂，其包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂作为活性成分和选自由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物及其混合物组成的一组的控制释放材料。以下提供了本发明的详细描述。与基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的单丸剂(例如氨氯地平)和ARB的单丸剂(例如氯沙坦)的共同施用相比，本发明的用于治疗心血管疾病的功能性联合制剂使两种或更多种药物的整体治疗功效最大化，其在高血压治疗和预防其并发症中24小时保持恒定活性，这是通过使两种药物以预定时间间隔释放而实现。本发明涉及联合药物系统或功能性联合制剂，其中ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)在施用后立即释放，而基于二氢吡啶的钙通道阻断剂在一段延迟时间后释放。优选地，本文的联合制剂包含(i)立即释放部分，其含有ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)作为活性成分；和(ii)延迟中间释放部分，其含有基于二氢吡啶的l^通道阻断剂作为活性成分和选自由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物及其混合物组成的一组的控制释放材料。基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的例子包括氨氯地平、乐卡地平、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、尼索地平(nisoldipine)及其药物学可接受的盐。ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)的例子包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、奥美沙坦(olmesartan)及其药物学可接受的盐。本发明公开了一种配制品技术，包含(i)含有基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的颗粒或包衣片剂，其通过有效冲压配制(press-formulating)成基质而制备，用于有意延迟活性成分的释放但在释放时间立即释放该成分；和(ii)含有ARB的立即释放颗粒，用于分别制备压制包衣片剂，三层片剂和多成分基质型片剂。即本发明涉及用于治疗心血管疾病的功能性联合制剂，其包含(1)立即释放颗粒，其包含ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)作为活性成分；(2)延迟立即释放颗粒或包衣片剂，其包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂作为活性成分和选自由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物及其混合物组成的一组的控制释放材料。上述含有基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的颗粒包含选自由水溶性聚合物、水不溶性聚合物和肠溶性聚合物组成的一组的控制释放材料，并可以根据常规方法包衣。所得颗粒或包衣片剂可与多成分颗粒或含有ARB的立即释放颗粒组合物的颗粒被压制成片剂，或可以填充到胶囊中。本文的联合制剂可被配制成多层片剂，其包含(i)在一段延迟时间后立即释放的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂颗粒；和(ii)立即释放的ARB颗粒层。本文的联合制剂也可配制成双内核(innercore)片剂，其包含(i)含有在一段延迟时间后立即释放的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的内核层；和(ii)立即释放的含有ARB的外层。本发明公开了用于制备立即释放ARB层以便在口服施用后在消化道中迅速崩解、释放和吸收的技术，该ARB层独立于含有基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的层，该技术使用药物学可接受的添加剂如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂和薄膜包衣剂。本发明公开了一种配制技术，使得可以延迟立即释放活性成分。通过这一技术，直至有意时间通常是口服施用后l-6小时内，少于20%的活性成分被释放，而85%或更多的该成分在该有意时间后被释放。本发明公开了基于二氢吡啶的药物如氨氯地平的延迟立即释放制剂。因此，含有氯沙坦的ARB药物层首先被释放和吸收，含有氨氯地平的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂在l-6小时、优选3-4小时后被释放和吸收。这种延迟立即释放制剂可用活性成分、允许延迟立即释放行为的聚合材料和其它添加剂如药物学可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和稳定剂制备。在本发明中，ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)优选以相对于1重量份的基于二氢吡啶的^通道阻断剂为0.2-20重量份、更优选2-12重量份的量被包含。当该量小于0.2重量份时，希望的高血压效果可能不足。当该量高于20重量份时，可能有副作用如低血压。在本发明中，延迟立即释放部分可包含相对于l重量份的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂为0.5-100重量份、优选l-50重量份、最优选2-30重量份的量的释放控制材料。当该量小于0.5重量份时，保留时间可能不足。当该量高于100重量份时，药物可能不释放或者保留时间可超过12小时。水溶性聚合物的例子包括但非限于水溶性纤维素酯；水溶性聚乙烯基衍生物；氧化烯聚合物及其混合物，所述水溶性纤维素酯选自由甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的一组，所述水溶性聚乙烯基衍生物选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇组成的一组，所述氧化烯聚合物选自由聚乙二醇和聚丙二醇组成的一组。水不溶性聚合物的例子包括但非限于选自由乙基纤维素和醋酸纤维素组成的一组的水不溶性纤维素醚;选自由丙烯酸乙基*甲基丙烯酸甲基*甲基丙烯酸氯三甲基铵乙基共聚物(例如EudragitRS或RL,Degussa)和甲基丙烯酸甲基.丙烯酸乙基共聚物氯三甲基铵乙基共聚物(例如EudmgitNE30D,Degussa)组成的一组的水不溶性基于丙烯酸的共聚物；以及其混合物。肠溶性聚合物的例子包括但不限于肠溶性纤维素衍生物；肠溶性基于丙烯酸的共聚物；肠溶性基于马来酸的共聚物；肠溶性聚乙烯衍生物；及其混合物，其中所述肠溶性纤维素衍生物选自由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯组成的组；所述肠溶性基于丙烯酸的共聚物选自由苯乙烯，丙烯酸共聚物、丙烯酸甲基，丙烯酸共聚物、丙烯酸甲基甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁基，苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸.甲基丙烯酸乙基共聚物(例如EudragitL100,EudragitS,Degussa)、甲基丙烯酸.丙烯酸乙基共聚物(例如EudragitL100-55，Degmsa)和丙烯酸甲基，甲基丙烯酸，丙烯酸辛基共聚物组成的组；所述肠溶性基于马来酸的共聚物选自由乙酸乙烯基，马来酸酐共聚物、苯乙烯，马来酸酐共聚物、苯乙烯，马来酸一酯共聚物、乙烯基甲基醚，马来酸酐共聚物、乙烯，马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚，马来酸酐共聚物、丙烯腈《丙烯酸甲基，马来酸酐共聚物和丙烯酸丁基，苯乙烯，马来酸酐共聚物组成的组；所述肠溶性聚乙烯衍生物选自由聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸邻苯二甲酸酯(polyvinylbutyratephthalate)和聚乙烯乙酰縮醛邻苯二甲酸酯(polyvinylacetoacetalphthalate)组成的组。除了上述聚合物和活性成分之外，本文的片剂层可进一步包含药物学可接受的填充剂如淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐/酯、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇和磷酸二钙，其量是不降低本发明效果的量。粘合剂的例子包括淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、copovidone和明胶。作为上述添加剂的崩解剂的例子包括淀粉或变性淀粉如甘醇酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉；粘土如皂土、蒙脱石和硅酸镁铝；纤维素如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；aligns如藻酸钠或藻酸；交联纤维素如交联羧甲纤维素钠；树胶如瓜尔胶和黄原胶；交联聚合物如交聚维酮；和泡腾配制品如碳酸氢钠和柠檬酸。润滑剂的例子包括滑石、硬脂酸镁和碱土金属硬脂酸型钙、锌等、月桂硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇。可以使用其它药物学可接受的添加剂如着色剂或香料。可用于本发明中的添加剂非限于上述那些，添加剂的量可以常规方式确定。本文的联合制剂也可以配制为在上述片剂层上包含包衣层。包衣层可含有薄膜形成剂、薄膜形成佐剂或其混合物。上述的物理分隔(physicalpartition)可以包埋进各种配制品中，例如片剂、粉末、颗粒和胶囊，其包含非包衣片剂、包衣片剂、多层片剂或在片剂中的延迟释放核心片剂。在本文的片剂中，基于二氢吡啶的钙通道阻断剂可以l-60mg、优选2.5-30mg的量被包含，ARB可以l-600mg、优选2.5-200mg的量被包含。以下提供了本发明的包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂和ARB的联合制剂的制备方法的详细描述。在第一步中，制备延迟立即释放颗粒或包衣片剂，其是通过将基于二氢吡啶的钙通道阻断剂与控制释放材料以及药物学可接受的添加剂混合或颗粒化或包衣、随后造粒和包衣而进行，所述控制释放材料选自由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物及其混合物组成的组。在第二步中，包括ARB和药物学可接受的添加剂的立即释放颗粒通过进行用于口服固体形式的正常过程而制备，如捏合、干燥或过筛。在第三步中，制备用于口服施用的剂型，其是通过在将第一步和第二步中制备的颗粒或包衣片剂与药物学可接受的赋形剂混合后压制或填充，随后压制或填充而进行。以下提供了上述每一步骤的详细描述。.A.片剂的制备通过将第一步中制备的任选地用控制释放材料包衣的颗粒与第二步中制备的颗粒混合，随后压制，制备均匀重量的片剂。所得片剂可需要包衣薄膜以改善稳定性或形状。B.多层片剂的制备第一步中制备的颗粒任选地用控制释放材料包衣并千燥。干燥的颗粒与第二步中制备的颗粒通过使用多层片剂压片机而压制，由此获得双层片剂。任选地，通过进一步在双层片剂上添加释放助剂层还可以制备三层或更多层片剂。通过包衣所述多层片剂可以制备包衣的多层片剂。C.内核片剂的制备在第一步中制备的包衣片剂或颗粒任选地用控制释放材料包衣并干燥，随后压制成均匀重量。所得颗粒任选地在进行进一步包衣后用作内核，并与第二步中制备的颗粒用内核片剂压片机进行压制，由此提供内核片剂。通过包衣所述的内核片剂可以制备包衣的内核片剂。D.胶囊(颗粒)的制备第一步中制备的颗粒可任选地用控制释放材料包衣并干燥。将干燥的颗粒与第二步中制备的颗粒在第二步中填充，每种颗粒的量可以考虑到每种成分的有效量而确定。E.胶囊剂(小丸)的制备将基于二氢吡啶的钙通道阻断剂和控制释放材料或药物学可接受的添加剂溶解或悬浮在水或有机溶剂或混合的溶剂中。将这一溶液或悬浮液包衣在糖球上并干燥。这与第二步中制备的颗粒混合并填充在胶囊中以提供胶囊剂。任选地，控制释放溶液也可以填充在这一胶囊中。所述控制释放溶液通过将控制释放材料或其组合溶解在水或有机溶剂或混合的溶剂中而制备并干燥。本文中的那些制备的联合制剂的特别是晚上的一日一次施用允许控制高血压和预防其并发症的活性恒定。本文的联合制剂的合适剂量可以考虑吸收和排泄速率、失活程度以及患者的年龄、性别和健康状况而确定。优选地，成人的合适日剂量是6.5-350mg、更优选2.5-40.0mg的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂和2.5-300mg的ARB。联合制剂优选在晚间给药，理由如下像其它药物一样，氨氯地平和氯沙坦在24小时期间显示特征性生物节律活性[J.Clin.Hypertens5(1):17-23,30，2003]。也就是说氨氯地平从la.m.至lp.m.显示最高的抑制血压升高的活性。这是因为在白天中血管壁的痉挛现象可由于各种应激因素而严重并且氨氯地平直接作用于血压中的血管痉挛增加(vasmospasmodicincrease)。因此，当早在晚间7点左右施用时，本文的功能性联合制剂可在白天保持合适的血压水平，因为氨氯地平在早晨4点后达到最大血浆浓度。同时，氯沙坦在降血压活性方面通常比氨氯地平弱。但是，在4-12p.111.期间，氯沙坦活性更高，因为氯沙坦抑制醛固酮的生成以及生成的血管紧张素-2的活性并且通常在夜里作用。这意味着夜里血压升高可以被有效防止。特别地，预期本文的联合制剂对于患有高血压并发症的需要维持恒定的血压水平和24小时抑制心脏的交感神经过度兴奋的患者非常有用。表3显示本文的功能性联合制剂与常规的共同施用处方方法之间的比较。确定的是本发明的功能性联合制剂在高血压治疗中优于常规的共同施用方法。另外，本发明的功能性联合制剂会降低由药物之间的相互作用导致的副作用并通过在并发症风险相对较高时更主动作用而降低并发症的频率。另外，由于本发明的所有效果可通过简单的给药即一日一次晚间施用而实现，预期本发明能促进医生处方和给药指导并改善给药顺从性，由此降低医疗事故频率以及医生处方和给药指导的时间。表3本文的功能性联合制剂与常规共同施用方法的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>如上所述，本文中的择时治疗施用优于共同施用并且在抗高血压活性中夜间施用优于白天施用。发明模式本发明通过下述实施例更具体地描述。本文的实施例仅是例证本发明，无意限制本发明。实施例l:单丸剂的制备(1)氯沙坦钾颗粒的制备将如表4所示的预定量的氯沙坦钾、乳糖和微晶纤维素用No.35筛过筛，并用双椎体混合器混合5分钟。混合物置于流化床颗粒机(GPCG1:GIatt)中，用粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)喷雾而制备颗粒，干燥。将颗粒用卡波姆71G粉末添加，用双椎体混合器与硬脂酸镁混合。用旋转压片机(MRC-33:Sejong)以每分钟30转的速度压縮所得混合物以提供硬度为7-9kp、厚度为3.0mm、直径为5.5mm的片剂。将如表4所示的预定量的氯沙坦钾、乳糖和微晶纤维素用No.35筛过筛，并用双椎体混合器混合5分钟。通过将羟丙基纤维素溶解于纯化水中制备粘合剂溶液。混合物置于流化床颗粒机中，通过添加粘合剂溶液而颗粒化。在造粒过程中可使用高速混合器。GPCG-1(Glatt，Germany)被用作流化床颗粒机，并用顶喷系统(top-spraysystem)操作。在加入混合物后，在下述条件下预热颗粒机空气流80m3/11，入口空气温度40'C，以异步模式进行过滤器振动(ddtaP过滤器被保持〈500pa)40秒。当温度达到35"C时，粘合剂溶液以1.0-10g/分钟的速度喷雾以造粒，控制包衣溶液的喷雾角度，同时保持雾化空气压力在1.0-2.0巴之内。随着过程的进行颗粒开始形成，空气流从80mS/h增加至120mVh。在l分钟内以同步模式进行过滤器振动(deltaP过滤器被保持〈4000pa)5秒以防止颗粒损失。造粒后的颗粒通过使用GPCG-l(Glatt,Germany)作为流化床颗粒干燥器在如下条件下在流化床颗粒干燥器中干燥空气流120m3/11，入口空气温度65"C。在30秒内以异步模式进行过滤器振动(deltaP过滤器被保持<4000pa)5秒。当温度达到40'C时，测量样品。当干燥损失(LOD)低于(在干燥时(LOD)小于)2.5%时，干燥过程完成，然而当未满足标准时，将颗粒进一步干燥。干燥的混合物用配有No.20筛的F型研磨机过筛。其被置于双椎体混合器中并与预胶化淀粉混合10分钟。包含氯沙坦的立即释放颗粒通过加入硬脂酸镁、随后混合4分钟而制备。(2)氨氯地平的延迟立即释放颗粒的制备将如表4所示的预定量的马来酸氨氯地平、微晶纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮和氯化钠用No.35筛过筛，并用双椎体混合器混合5分钟。通过将羟丙基纤维素溶解于纯化水中制备粘合剂溶液。在如制备氯沙坦的立即释放颗粒的过程中的相同条件下进行流化床造粒和流化床干燥。干燥的混合物置于流化床颗粒包衣机，用一种溶液包衣，所述溶液是通过将醋酸纤维22素(縮醛基团32%)、醋酸纤维素(缩醛基团39.8%)和羟丙基甲基纤维素溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中而制备。包衣过程用底喷系统(bottom-spraysystem)用GPCG-l(Glatt，Germany)进行。根据颗粒大小使用B型或C型盘。分区间隙(partitiongap)是在25mm位置，设置lmm大小的喷嘴。机器在下述条件下预热空气流100mVh,入口空气温度45-60。C及颗粒温度40-50。C，在30秒内以异步模式进行过滤器振动(ddtaP过滤器被保持<500pa)5秒。当在预热过程中颗粒温度达到35"C时以l-5g/分钟的速度喷雾薄膜包衣溶液，控制包衣溶液的喷雾角度，同时保持雾化空气的压力在1.0-1.5巴内。在所述过程中保持颗粒温度在34-38。C内，干燥和表面处理进行大约l小时，同时保持产品温度在4(TC。氨氯地平的延迟立即释放颗粒通过将颗粒与硬脂酸镁混合4分钟而制备。混合两种颗粒并用配有直径为10.0mm的冲压机的旋转压片机(MRC-33，SejongMechanics,Korea)压縮。所得片剂用一种溶液包衣，所述溶液是通过在常规条件下将羟丙基甲基纤维素2910,聚乙二醇6000和氧化钛溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中而制备。实施例2如表4所示，如实施例l所述制备片剂，除了使用仅醋酸纤维素(縮醛基团32%)代替使用醋酸纤维素(縮醛基团32%),醋酸纤维素(縮醛基团39.8%)和羟丙基甲基纤维素。实施例3如表4所示，如实施例l所述制备片剂，除了使用表4所示的醋酸纤维素(縮醛基团32%),醋酸纤维素(縮醛基团39.8%)和羟丙基甲基纤维素。实施例4如表4所示，如实施例l所述制备片剂，除了通过将乙基纤维素溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中制备溶液以及将该溶液进一步包衣在用醋酸纤维素包衣的颗粒上，随后添加硬脂酸镁，之后混合4分钟。实施例5如表4所示，如实施例4所述制备片剂，除了用EudragitRL代替乙基纤维素。实施例6如表4所示，如实施例4所述制备片剂，除了用EudragitRS代替乙基纤维素。实施例7如表4所示，如实施例4所述制备片剂，除了使用乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素代替乙基纤维素。实施例8:多层片剂的制备将实施例4中制备的氨氯地平延迟立即释放颗粒和实施例1中制备的氯沙坦立即释放颗粒分别导入配有直径10mm的冲压机的多层片剂压片机(MRC-37T:SejongMechanics,Korea)的每种不同入口中。压制的片剂用一种溶液包衣，所述溶液通过在常规条件下将羟丙基甲基纤维素2910,聚乙二醇6000和氧化钛溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中而制备。实施例9:内核片剂的制备实施例4制备的氨氯地平延迟立即释放颗粒在配有直径8mm的冲压机的旋转压片机(RUD-I:kilian,Germany)上压制，由此获得内核片剂。所述内核片剂与实施例l制备的氯沙坦立即释放颗粒一起在配有直径10mm的冲压机的内核片剂压片机中压制。所得片剂用一种溶液包衣，所述溶液通过在常规条件下将羟丙基甲基纤维素2910，聚乙二醇6000和氧化钛溶解在乙醇和二氯甲烷的混合物中而制备。实施例10:胶囊剂的制备实施例4制备的氨氯地平延迟立即释放颗粒与实施例1制备的氯沙坦立即释放颗粒混合，用胶囊填充剂填充在胶囊(No.O或l)中，由此提供胶囊剂。实施例ll:氨氯地平-缬沙坦多层片剂的制备如表4所示，如实施例8所述制备片剂，除了用缬沙坦和磷酸钙代替氯沙坦钾和乳糖。实施例12:氨氯地平-替米沙坦多层片剂的制备如表4所示，如实施例8所述制备片剂，除了用氢氧化钠和替米沙坦代替氯沙坦钾和乳糖。实施例13:氨氯地平-坎地沙坦多层片剂的制备如表4所示，如实施例8所述制备片剂，除了用坎地沙坦西酯代替氯沙坦钾。实施例14:氨氯地平-厄贝沙坦多层片剂的制备如表5所示，如实施例8所述制备片剂，除了用厄贝沙坦代替氯沙坦钾。实施例15:氨氯地平-奥美沙坦多层片剂的制备如表5所示，如实施例8所述制备片剂，除了用奥美沙坦酯代替氯沙坦。实施例16:乐卡地平-氯沙坦多层片剂的制备如表5所示，如实施例8所述制备片剂，除了用盐酸乐卡地平代替氨氯地平。实施例17:拉西地平-氯沙坦多层片剂的制备如表5所示，如实施例8所述制备片剂，除了用拉西地平代替氨氯地平。实施例18:氨氯地平-氯沙坦内核片剂的制备(l)氨氯地平延迟立即释放层的制备如表5所示，苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素用No.35筛过筛并在双椎体25混合器中混合。将该混合物导入流化床颗粒机(GPCGl:Glatt)中。将该混合物导入流化床颗粒机(GPCG1:Glatt)中，通过喷雾粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)而颗粒化并干燥。将颗粒与卡波姆71G粉末混合10分钟，在双椎体混合器中添加硬脂酸镁。所得混合物用旋转压片机(MRC-33:Sejong)压制以提供直径5.5mm的片剂。这些片剂用邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素包衣，并用作内核片剂。(2)氯沙坦立即释放层颗粒的制备如表5所示，氯沙坦、微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉用No.35筛过筛并在双椎体混合器中混合20分钟。硬脂酸镁也用No.35筛过筛，并导入双椎体混合器中，混合4分钟以提供具有氯沙坦层的立即释放颗粒。(3)混合后，压制和包衣内核片剂通过将氨氯地平内核片剂与含有氯沙坦(外层)的组合物在内核压片机(RUD-1:Kilian)中压制而制备，随后用Hi-coater(SFC-30N，SejongMechanics,Korea)形成薄膜包衣层。实施例19:氨氯地平-氯沙坦内核片剂的制备(1)氨氯地平延迟立即释放层的制备如表5所示，苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素用35目筛过筛并在双椎体混合器中混合。将该混合物导入流化床颗粒机(GPCGl:Glatt)中，通过喷雾粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)而颗粒化并干燥。将颗粒与硬脂酸镁在双椎体混合器中混合，用旋转压片机(MRC-33:Sejong)压制以提供直径5.5mm的片剂。这些片剂用乙基纤维素包衣，并用作内核片剂。(2)氯沙坦立即释放层颗粒的制备如表5所示，氯沙坦、微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉用No.35筛过筛，并在双椎体混合器中混合20分钟。硬脂酸镁也用No.35筛过筛，并导入所述双椎体混合器中，混合4分钟以提供具有氯沙坦层的立即释放颗粒。(3)混合后，压制和包衣内核片剂通过将氨氯地平内核片剂与含有氯沙坦(外层)的组合物在内核压片机(RUD-1:Kilian)中压制而制备，随后用Hi-coater(SFC-30N,SejongMechanics,Korea)形成薄膜包衣层。实施例20:氨氯地平-缬沙坦内核片剂的制备如表5所示，如实施例18所述制备片剂，除了用缬沙坦和乳糖代替氯沙坦钾和磷酸转。实施例21:氨氯地平-替米沙坦内核片剂的制备如表5所示，如实施例18所述制备片剂，除了用替米沙坦和氢氧化钠代替氯沙坦钾和乳糖。实施例22:氨氯地平-坎地沙坦内核片剂的制备如表5所示，如实施例18所述制备片剂，除了用坎地沙坦西酯代替氯沙坦钾。实施例23:氨氯地平-厄贝沙坦内核片剂的制备如表5所示，如实施例18所述制备片剂，除了用厄贝沙坦代替氯沙坦钾。实施例24:氨氯地平-奥美沙坦内核片剂的制备如表5所示，如实施例18所述制备片剂，除了用奥美沙坦酯代替氯沙坦。实施例25:乐卡地平-氯沙坦内核片剂的制备如表5所示，如实施例18所述制备片剂，除了用盐酸乐卡地平代替氨氯地平。实施例26:拉西地平-氯沙坦内核片剂的制备如表5所示，如实施例18所述制备片剂，除了用拉西地平代替氨氯地平。2表4<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>比较实施例1:ARB单丸剂市售的ARB药如Cozaar50mg片剂(MSDKorea,氯沙坦单丸剂),Diovan80mg片剂(KoreaNovartis,缬沙坦单丸剂)和Pritor40mg片剂(GSK,替米沙坦单丸剂)用于本发明制剂的比较研究。比较实施例2:氨氯地平单丸剂市售的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂如Anydipine5mg片剂(CKD，马来酸氨氯地平单丸剂)，Norvasc5mg片剂(Pfizer,苯磺酸氨氯地平单丸剂)，Zanidip⑧片剂(LGLifeScience,盐酸乐卡地平)和Vaxar4mg片剂(GSK,拉西地平单丸剂)用于本发明制剂的比较研究。实验例l:溶解测试基于韩国药典(第8次修改)描述的一般溶解测试方法进行比较性溶解测试。溶解测试用加热至37士0.5i:的无酶肠液进行(韩国药典第8次修改；崩解测试方法中的第二种液体)并使用paddle方法，转速50rpm。对盐酸乐卡地平制剂的测试通过加入1%聚山梨醇酯80作为溶解测试的表面活性剂而进行。恒定量的溶解液在释放后以预定时间间隔分离，分析溶解率，由此获得图l-8所示结果(每种测试剂的数量是12)。如图1所示，在氨氯地平-氯沙坦功能性联合配制品中的氯沙坦像市售药一样在测试的开始就崩解，在pH6.8的溶液中在30分钟内溶解率增加到高于85%。与市售药不同，氨氯地平的延迟立即释放制剂如本发明人所预期的那样在测试开始后3-5小时开始释放，在氨氯地平开始释放后在l小时内溶解率增加到高于85%。如图2所示，根据施用配制品，氨氯地平显示小的溶解率差异。因此确定的是实施例中描述的所有施用的配制品均可实现本发明目的-氯沙坦首先释放并控制夜间血压，而氨氯地平几小时后释放并控制白天血压。如图3和4所示，确定的是其它基于ARB的药物(缬沙坦和替米沙坦)也可以根据本发明进行配制，由此实现本发明目的，但是基于溶解度有一些差异。如图5-7所示，确定的是其它基于钙通道阻断剂的药物(盐酸乐卡地平和拉西地平)及其它盐(苯磺酸氨氯地平)可以与氯沙坦一起根据本发明配制，由此实现本发明目的。如图8所示，确定的是本发明的氨氯地平延迟立即释放颗粒也可以甚至用醋酸纤维素一种聚合物制备。实验例2:功效测试(动物测试)如表6所述进行动物测试以比较钙通道阻断剂如氨氯地平和ARB药物如氯沙坦的晚间施用与在一个片剂中随时间间隔的择时治疗施用之间的功效。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>参见表7和图9-11，动物测试结果的详细描述如下。1.仅在择时治疗施用组中血压在施用当天显著降低(表7和图9)。2.在光亮条件下施用(与人的晚间施用相同)显示比黑暗条件下施用(与人的早晨施用相同)的血压低大约15%以上。3.所有测试组在施用第2天和第5天均显示显著降低的血压(表7和图10和ll)。4.本发明的择时治疗施用组(晚间施用)的降血压作用最高，随后是择时治疗施用组(早晨施用)，共同施用组(晚间施用)和共同施用组(早晨施用)。如上所述，择时治疗施用组在抑制血压升高方面优于共同施用组，这可以由本发明中公开的异生素和择时治疗解释。也就是说，氨氯地平在共同施用组中抑制肝代谢酶(细胞色素P4503A4)的活性，由此拮抗氯沙坦转化成激活形式。但是，在择时治疗施用组中，氨氯地平在氯沙坦转化为激活形式之后被释放或吸收，由此显示相对更高的抑制血压升高的活性。在氨氯地平和氯沙坦的联合治疗中，确定的是晚间施用的治疗活性高于早晨施用。这是因为氯沙坦优选在晚间施用，因为高血压诱导物肾素的产生在人们睡眠中增加。另外，择时治疗施用组被确定在施用开始时具有控制血压的优异活性。因此，当氨氯地平和氯沙坦的联合制剂被用于治疗高血压时，晚间择时治疗施用(氯沙坦施用之后氨氯地平施用)被确定是降低血压的最佳疗法。表7药物施用后20小时的血压<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>工业实用性如上所述，通过在药物配制品设计中采用异生素和择时治疗理论，本文的功能性联合制剂完全达到了氨氯地平单丸剂和氯沙坦单丸剂的共同施用可能不能实现的药物和临床功效。另外，本文的功能性联合制剂可显示恒定的抑制血压升高和预防并发症的活性，因为其可以在晚间施用。简单的医学指导可增加特别是老年人的顺从。另外，预期功能性联合制剂对于轻微高血压的预防或治疗活性会从单丸剂的大约50°/。增加至直到大约80%。其有助于增加高血压患者的寿命，这种功能性联合制剂对于三种主要并发症心脏病、肾病和卒中显示出显著的功效。特别地，功能性联合制剂对于患有糖尿病并发症的高血压患者是最佳的处方或疗法。另外，本文中的功能性联合制剂中的两种药物具有不同的活性并降低每种药物的副作用，并且还降低循环系统并发症的风险。本发明在经济方面也是有效的，因为联合处方会降低预防疾病所产生的长期花费、每种单丸剂的包装成本以及处方时间。因此，本发明通过将异生素和择时治疗理论应用于药物配制技术而开启了功能性联合制剂的新纪元。3权利要求1.一种功能性联合制剂，其包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂和血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)作为活性成分，其中血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)被快速释放，而基于二氢吡啶的钙通道阻断剂延迟一段时间后释放。2.权利要求1的功能性联合制剂，其中基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的释放被延迟1-6小时，以便基于二氢吡啶的钙通道阻断剂可在血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)代谢后被吸收。3.权利要求1的功能性联合制剂，其包含立即释放部分，其包含血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)作为活性成分；和延迟立即释放部分，其包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂作为活性成分和选自由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物及其混合物组成的一组的控制释放材料。4.权利要求l的功能性联合制剂，其中基于二氢吡啶的钙通道阻断剂选自由氨氯地平、乐卡地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、尼索地平或其药物学可接受的盐组成的一组。5.权利要求l的功能性联合制剂，其中血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)选自由氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或其药物学可接受的盐组成的一组。6.用于治疗心血管疾病的功能性联合制剂，其包含1)立即释放颗粒，其包含血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)作为活性成分；和2)延迟立即释放颗粒或包衣片剂，其包含基于二氢吡啶的转通道阻断剂作为活性成分和选自由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物及其混合物组成的一组的控制释放材料。7.权利要求6的功能性联合制剂，其中基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的释放被延迟1-6小时，以便基于二氢吡啶的钙通道阻断剂可在血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)代谢后被吸收。8.权利要求6的功能性联合制剂，其中基于二氢吡啶的钙通道阻断剂选自由氨氯地平、乐卡地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、尼索地平或其药物学可接受的盐组成的一组。9.权利要求6的功能性联合制剂，其中基于二氢吡啶的钙通道阻断剂是氨氯地平或其药物学可接受的盐。10.权利要求6的功能性联合制剂，其中血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)选自由氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或其药物学可接受的盐组成的一组。11.权利要求6的功能性联合制剂，其中血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)是氯沙坦或其药物学可接受的盐。12.权利要求6的功能性联合制剂，其中相对于1重量份基于二氢吡啶的钙通道阻断剂，含有的血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)的量为0.2-20重量份。13.权利要求6的功能性联合制剂，其中相对于1重量份基于二氢吡啶的钙通道阻断剂，含有的控制释放材料的量为0.5-100重量份。14.权利要求6的功能性联合制剂，其中水溶性聚合物选自由水溶性纤维素醚；水溶性聚乙烯衍生物；氧化烯聚合物及其混合物组成的一组，所述水溶性纤维素醚选自由甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的一组，所述水溶性聚乙烯衍生物选自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇组成的一组，所述氧化烯聚合物选自由聚乙二醇和聚丙二醇组成的一组。15.权利要求6的功能性联合制剂，其中水不溶性聚合物是选自由乙基纤维素和醋酸纤维素组成的一组的水不溶性纤维素醚；水不溶性基于丙烯酸的共聚物丙烯酸乙基*甲基丙烯酸甲基*甲基丙烯酸氯三甲基铵乙基共聚物和甲基丙烯酸甲基'丙烯酸乙基共聚物氯三甲基铵乙基共聚物；以及其混合物。16.权利要求6的功能性联合制剂，其中肠溶性聚合物选自由肠溶性纤维素衍生物、肠溶性基于丙烯酸的共聚物、肠溶性基于马来酸的共聚物、肠溶性聚乙烯衍生物及其混合物组成的一组，其中所述肠溶性纤维素衍生物选自由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯组成的一组，所述肠溶性基于丙烯酸的共聚物选自由苯乙烯，丙烯酸共聚物、丙烯酸甲基，丙烯酸共聚物、丙烯酸甲基甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁基，苯乙烯，丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸，甲基丙烯酸乙基共聚物、甲基丙烯酸'丙烯酸乙基共聚物和丙烯酸甲基*甲基丙烯酸，丙烯酸辛基共聚物组成的一组，所述肠溶性基于马来酸的共聚物选自由乙酸乙烯基*马来酸酐共聚物、苯乙烯*马来酸酐共聚物、苯乙烯*马来酸一酯共聚物、乙烯基甲基醚'马来酸酐共聚物、乙烯，马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚，马来酸酐共聚物、丙烯腈，丙烯酸甲基，马来酸酐共聚物和丙烯酸丁基*苯乙烯《马来酸酐共聚物组成的一组，所述肠溶性聚乙烯衍生物选自由聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮乙醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸邻苯二甲酸酯和聚乙烯乙酰缩醛邻苯二甲酸酯组成的一组。17.权利要求6的功能性联合制剂，其中所述功能性联合制剂配制成选自如下一组的形式无包衣片剂、具有薄膜包衣层的包衣片剂、多层片剂、内核片剂、粉末、颗粒和胶囊。18.权利要求17的功能性联合制剂，其中多层片剂包含在一段延迟时间后立即释放的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂层以及立即释放的血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)层。19.权利要求18的功能性联合制剂，其中基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的释放延迟1-6小时，以便基于二氢吡啶的钙通道阻断剂可在血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)代谢后被吸收。20.权利要求17的功能性联合制剂，其中内核片剂包含在一段延迟时间后立即释放的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂的核心片剂以及立即释放的血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)的外层。21.权利要求17的功能性联合制剂，其中胶囊包含在一段延迟时间后立即释放的基于二氢吡啶的钙通道阻断剂颗粒以及立即释放的血管紧张素-2受体阻断剂(ARB)颗粒。22.权利要求17的功能性联合制剂，其中包衣层包含薄膜形成剂、薄膜形成佐剂或其混合物。23.权利要求17的功能性联合制剂，其中基于二氢吡啶的钙通道阻断剂和ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)在制剂中的量分别为2.5-30mg和12.5-300mg。全文摘要本发明涉及功能性联合制剂，其包含基于二氢吡啶的钙通道阻断剂如氨氯地平和ARB(血管紧张素-2受体阻断剂)如氯沙坦。特别地，本发明涉及具有控制释放的择时治疗联合药物配制品以用于预防或治疗心血管疾病，其根据异生素和择时治疗配制，使得两种药物择时治疗性释放，由此与共同施用单丸剂形式的每种药物相比改善治疗活性，同时降低副作用并且在一天中心血管疾病并发症风险最高的时候保持尽可能高的治疗活性。文档编号A61K9/22GK101528203SQ200780038001公开日2009年9月9日申请日期2007年10月10日优先权日2006年10月10日发明者具滋星,宣相旭,曺英观,田圣树,金圣旭申请人:韩兀制药株式会社