中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂的制作方法

专利名称：：中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中效神经肌肉阻断剂，以及利用和抵消这种神经肌肉阻断剂的效应的方法。
背景技术：
：给予长效神经肌肉阻断剂(聽)右旋筒箭毒碱(箭毒)(la)以在手术过程中诱导骨骼^^>弛并有利于气管插管操作法(trachealintubationmaneuvers),从而改变了麻醉的使用。Savareseetal.，PharmacologyofMuscleRelaxantsandTheirAntagonists.In^eW力es/a,4thed"Miller,R.D.，Ed.;ChurchillLivingstone:NewYork,1994;pp417-488。时起，具有各种腦(箭4#)活性持续时间的半合成及合糾经肌肉阻断剂变得可用于临床。Id.;Lee，A./.^ae^A2001，《7，755-769;Reesetal.，y4/z/7仏We;7.C&e瓜1996，41-50;Bevan，户A2r迈ac0义7to'co/.1994，7《3-9。神经肌肉阻断剂的分类是通过其作用机制(非去极化或去^L化)以M过其作用持续时间(*效、短效、中效和长效)。这种神经肌肉阻断剂的最大临床持续时间被FDA定义为，在两倍于95。/漆效剂量(ED95)的给药之后的颤搐^^"中'!^1至对照的25%的时间。,效神经肌肉阻断剂的最长持续时间为8^^中，短效神经肌肉阻断剂的最长持续时间为20^4中，中效神经肌肉阻断剂的最长持续时间为50分钟，长效神经肌肉阻断剂的最长持续时间超过50^4中。见Bedford,^e"力eW0^71995，《《33A。用于麻醉的这些神经肌肉阻断佐剂的实例包括长效剂美多蔻林(metocurine)(lb)、超短效琥珀酰胆碱(2)、短效爭>弛剂美维库铵(mivacurium)(3)及^t剂多库铵(Doxacurium)(4)。la:R-H(右旋筒箭毒碱)lb:R=Me(美多蔻林)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>琥珀i^s^(2)是一种去极化剂。去极化的神经肌肉阻断剂A^^5^型乙酰胆碱受体的激动剂，并且会产生大量与其作用机制相关的不良副作用。Naguibetal"J/ze"力eW塔72002，夕《202-231;Mahajan，tor.Care1996，7，289-294;Belmont,O/rr.^e^力e《/0/.1995,《362-366;Durantetal.，Ar./1982，J《195—208。这些不良作用在极少情况下包括过M应、高钾血症、恶性高热及心脏心律失常。去极化的神经肌肉阻断剂的更常见副作用包括肌束震颤、重JL^肉^1、眼内压增加及胃内张力增加。虽然在临床中存在多种长效、中效和短效神经肌肉阻断剂，但^I于反转这些的神经肌肉阻断剂的效应的方法较慢并且可引起不良副作用，其中一些副作用可能会危及生命。因此需要新的中效神经肌肉阻断剂及用于控制中效神经肌肉阻断的持续时间的新方法。
发明内容本发明涉及新型的中效神经肌肉阻断剂。本发明的其他方面包括用于控制这些中效神经肌肉阻断剂的最长临床持续时间的方法、组^及试剂盒。在一个实施方案中，本发明的方法涉及拮抗由给予本发明的中效神经肌肉阻断剂所引起的神经肌肉阻断的iU5:剂。可以拮抗由给予本发明神经肌肉阻断剂所引起的神经肌肉阻断的药剂包括半M酸、N-乙酰半皿酸、谷胱甘肽，以^目关的半M酸类似物及其结^。因此，本^发明的一个方面^L选自以下的神经肌肉阻断剂及它们的结合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>本发明的另一个方面是在哺乳动物中产生神经肌肉阻断的治疗方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的本发明神经肌肉阻断剂。本发明的另一方面是拮抗由向哺乳动物给予本发明神经肌肉阻断剂所引起的神经肌肉阻断的治疗方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物给予有效量的神经肌肉阻断拮抗剂。神经肌肉阻断拮抗剂的实例包括半M酸、谷胱甘肽、N-乙酖半皿酸、高半胱氨酸、曱M酸、S-腺苷-曱^酸、青霉胺、相关的半M酸类似物、其结合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述拮抗剂为半皿酸。在另一些实施方案中，所述拮抗剂为结合谷胱甘肽的半M酸。在另一些实施方案中，所述拮抗剂为结合^^^#抗剂的半皿酸或谷胱甘肽。例如，在一些实施方案中，半M酸和谷胱甘肽的结^^是特别有效。本发明还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括分开包装的(a)其量足以松他或阻断骨骼肌活性的至少一种本发明神经肌肉阻断剂、(b)其量可有说明书，说明怎样向哺乳动物给予所述神经肌肉阻断剂，及i^R吏用所述拮抗剂来反转所述阻断剂对施用所述阻断剂的哺乳动物的效应。神经肌肉阻断剂的这种拮抗剂可以是例如半皿酸、谷胱甘肽、N-乙酰半M酸、高半M酸、曱M酸、S-腺^"曱减氨酸、青霉胺、其结合物或其结合物中形式其的可药用盐。在一些实施方案中，所述拮抗剂为半M酸。在另一些实施方案中，所述拮抗剂为结合半皿酸类似物的半^酸。例如，在一些实施方案中，半胱氨酸和谷胱甘肽的结合物特别有效。图1以曲线图示出在给予(■)和未给予(□)神经肌肉阻断拮抗剂(20mg/kg半a酸和10mg/kg谷胱甘肽的结合物)的情况下，在猴中由给予0.1mg/kgAV001神经肌肉阻断剂所引起神经肌肉阻断的持续时间。如所示，予AVOOl自发^1耗时约2800秒(约46^4中)。然而，当在给予AV001后2^4中给予半皿酸和谷胱甘肽的结^时，v^Mt经肌肉阻断'l^l耗时仅约354秒(约6分钟)。图2以曲线图示出在给予0.1mg/kg或3.0mg/kgAV001神经肌肉阻断剂后不同时间给予半綠酸和谷胱甘肽的效应。当给予0.1mg/kgAV001(■)并且在两分钟后通*予20mg/kg半^酸和10mg/kg;^胱甘肽的结^解除阻断时,鍵出絲354秒内。'然而，当给予更大剂量的AVOOl(3.Omg/kg，)并_^9^t后通it^予20mg/kg半Ji3t^酸和10mg/kg谷胱甘肽的结合物解除阻断时，^1出#511秒内。因此，半皿酸和谷胱甘肽可有^L^转显著过量的AV001的效应。图3是^f^I对数刻度斜ij的AV002神经肌肉阻断剂的剂量-^Jl曲线。如所示，95%#经肌肉阻断的有效剂量为0.045mg/kg，50%神经肌肉阻断的有效剂量为0.031mg/kg。图4以曲线图示出在给予(■)和未给予(□)神经肌肉阻断拮抗剂(20mg/kg半M酸和10mg/kg谷胱甘肽的结#)的情况下，在猴中由给予0.1mg/kgAV002神经肌肉阻断剂所引起神经肌肉阻断的持续时间。如所示，*予AV002自发'I^1耗时约1600秒(约26.6分钟)。然而，当在给予AV002后2分钟给予半^JL酸和谷胱甘肽的结^^时，从神经肌肉阻断恢复耗时仅约200秒(约3分钟)。图5以曲线图示出给予神经肌肉阻断拮抗剂后，在猴中AV002剂量对神经肌肉阻断的持续时间的效应。当AV002剂量为0.1mg/kg(▲)时，对以20mg/kg半絲酸和10mg/kg谷胱甘肽的结^^的阻断反转耗时sM氐于200秒。然而，当AV002剂量为0.2mg/kg(■)时，对以20mg/kg半絲酸和10mg/kg谷胱甘肽的结合物的阻断^^转耗时约500秒。图6以曲线图示出在给予(■)和未给予(□)神经肌肉阻断拮抗剂(20mg/kg半^酸和10mg/kg名^胱甘肽的结合物)的情况下，在猴中由给予0.2mg/kgAV002神经肌肉阻断剂所引起神经肌肉阻断的持续时间。如所示，*予AV002自发^1^1耗时约1730秒(约28.8^4fO。然而，当在给予AV002后2分钟给予半Jl3tlL酸和谷胱甘肽的结合物时，从神经肌肉阻断恢复耗时仅约440秒(约7.5分钟)。图7以图表总结了在猴中由给予AV001(\\\柱)和AV002(柱〃/)神经肌肉阻断剂所引起神经肌肉阻断的持续时间。:^端无交叉影线的柱显示给予拮抗剂缩短AV002神经肌肉阻断的持续时间的情况，其中所用拮抗剂为半!3tlL^^谷^t甘肽的结^。图8以图表总结了AV002神经肌肉阻断剂递增剂量的实测平均动脉血压(■)、心率(a)M大阻断()。图9以图表总结了AV001神经肌肉阻断剂递增剂量的实测平均动j^jfe压(■)、心率(a)M大阻断()。图10是^数刻^Ji^^'j的AV001神经肌肉阻断剂的剂量-^Ji曲线。如所示，95%#经肌肉阻断的有效剂量为0.040mg/kg,50%神经肌肉阻断的有效剂量为0.027mg/kg。图11示出在多种反转剂或无反转剂(*)的情况下，从由AV002(0.15mg/kg)引起的神经肌肉阻断的^1时间。因此，如所示，在给予AV002后1^4中(令)或初现顫搐^tt迹象时(■)给予30mg/kg半J3Jt^酸和30mg/kg谷胱甘肽的效应是iSit的。然而，如所示，在给予AV002后1分钟(▲)和初现颤搐'I^时(*)给予传统反转剂新斯的明(neostigmine)(0.05mg/kg)和阿托品(0.03mg/kg)是緩慢的。具体实施例方式本发明涉及中等持续时间的新型神经肌肉阻断剂，以及用于调节这些神经肌肉阻断剂的持续时间的方法。神经肌肉阻断剂可以在它们有活性期间精确地麻醉患者。因此，神经肌肉阻断剂的^^I^^P艮于这样的情形，即其中肌肉松^t于患者的有效治疗是必要的，例如选择的外科步#那些涉及气管插管的治疗。因为^f^f^J^的枳砵功能(如呼吸)，所以医生可选择仅在需要期间具有活性的神经肌肉阻13断剂。例如，当呼吸管必须插入至患者的气管中时，神经肌肉阻断剂可被用于放松气管肌并使得易于插管。然而，神经肌肉阻断剂ii^他胸肌，从而引起患者停止呼吸。麻醉学家必须快速地将呼吸管插入至患者气管中并开始对肺通气。如果不能将管足够快速地插入，那么医生必须以某些形式的人工复苏进4亍干涉，否则患者可^it受缺氧，并勤目关组织由于缺氧而受损。通iiiW:拮抗剂快iiA转神经肌肉阻断剂可消除患者的危险，并可狄持续的人工复苏。除了提供新的中等持续时间的神经肌肉阻断剂"卜，本发明还提供了佳:用这些阻断剂的方法，以及抵消这些中等持续时间的神经肌肉阻断剂的效应的快速、可靠方法，使得患者在给予适当的拮抗剂后数^4中内可>^^^种神经肌肉阻断剂的刻:应^X。本发明的化合物与现在可用的神经肌肉药剂和拮抗剂的结合物相比是更安全且更有效的神经肌肉阻断剂，特别是由于所述神经肌肉阻断可以在任意时间被半皿酸和半^酸#^抵消，甚至是在刚刚给予阻断剂^。这无法用现有的神经肌肉阻断剂和拮抗剂实现。最近，麻醉学家必须等到患者自发地开始皿在可用的神经肌肉阻断剂恢复，然后给予现在常规可用的拮抗剂。在m^可用的神经肌肉阻断剂的情况下，该等待时间可为30至60分钟或者更长。相反，本发明的反转剂可在数^#内有皿消除由本发明的阻断剂？1起的神经肌肉阻断。本发明的半M酸和半Ji3t^酸样拮抗剂i^^上没有副作用。本发明的拮抗剂是在体内天然出现的4t^,并JJ^上不引^^摔、血压或心脏功能其他指标的变化。本发明的半WL酸和半M酸样拮抗剂可直接作用于神经肌肉阻断剂，并将它们快速地转化成无活性的化学衍生物。本发明的半胱氨酸和半M酸样拮抗剂不需^"对重要内源酶系统的抑制，这种对重要内源酶系统的抑制是现在可用的神经肌肉阻断剂的拮抗剂例:Wf斯的明、依酚氯铵(edrophonium)和^ys^g旨酶抑制药所需的。神经肌肉阻断剂本发明的神经肌肉阻断剂为具有以下结构的化合物及它们的结合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>根据本发明，半M酸、N-乙跣半M酸、谷胱甘肽、相关的半皿酸类似物及它们的结合物可用于缩短本发明神经肌肉阻断剂的持续时间。虽然本发明人以前已^JL现，半M^酸可反转氯富马酸神经肌肉阻断剂的神经肌肉阻断，这些阻断剂上的t^C认为是半録^^转所需的。然而，本发明神经肌肉阻断剂没有tJl务他卤素。因此，使本发明人惊奇的是半J35t^酸、谷胱甘#其他半M酸样拮抗剂可以快速并完全地反转由给予本发明的药剂产生的神经肌肉阻断。注意到半^^酸样分子例如半a酸和谷胱甘肽无"^何对从由其他以节基异^#(benzylisoquinolinium)为^i^的神经肌肉阻断药物例如美维库铵、杜什氯铵(doxacurium)和顺式阿曲库铵(cisatracurium)产生的阻断的恢复没有反转效应。因此，如本狄明，在以下情况下由半綠酸样拮抗剂引起的反转是有效的，即该神经肌肉阻断剂具有富马酸双键，其中活性絲紧邻(即oc-)该双键。还可注意到，虽然美维库铵在分子中心含有双键，但是该键与g间隔两个碳原子。因此，由美维库铵引起的神经肌肉阻断不能被半M酸#^反转。另夕卜，本发明人已经发现，虽然由氯富马酸引起的阻断可被半胱氨^^转，但^卤化药剂例如由Bighametal.(美国专利6，177，445)列出的那些(包括氟富马酸和二i^珀酸)不受半M酸/谷胱甘肽影响。而且，由Bighametal列出的化合物被描述为舰效，并JL^是卣化的。本发明的化合物的特别独特^t在于，它们不是卣化的、持续时间是中等的，并且由于存在富马酸双键和活性的邻^^可被半^^酸/谷胱甘肽快速M转。；^发明Ai人为，本发明的^^为仅有的非氯^^t经肌肉阻断剂，其效应在任何时间均可,it^发明的拮抗剂或其结#之一快速^^止。用于本发明方法中的拮抗剂分子包括具有tt^/或M取代基的任何基本无^f匕合物，所述化合物可缩短由本发明的一种神经肌肉阻断剂所引起神经肌肉阻断的持续时间。这种拮抗剂的实例包括半皿酸、N-乙酰半M酸、谷胱甘肽、高半胱氨酸、甲M酸、S-腺苷-曱M酸、青霉胺和相关的半胱氨酸类似物。使用方法
技术领域：
：本发明的一个方面是一种通过以下方式在哺乳动物中诱导麻醉或神经肌肉阻断的方法给予有效量的本发明的一种神经肌肉阻断剂。本发明还提供了一种用于通it^予哺乳动物半M酸或半^酸样^"法，所述半M酸或半J^酸^^的量可有^t^转由本发明的神经肌肉阻断剂所产生的神经肌肉阻断。本发明神经肌肉阻断剂的有效量或剂量对每个受试者可不同。然而，本发明神经肌肉阻断剂在哺乳动物中获得麻醉的有效量或剂量为约0.01-20.0mg/kg体重，或约0.02-2.0mg/kg体重，其中该剂量是基于活性成分二价阳离子的重量。如果优i^/L肉给药，则剂量为静脉内施用剂量的约2-8倍。因此，肌肉剂量为约0.02-80.0mg/kg体重，或约0.04-8.0mg/kg体重。本发明的另一方面是包含一种或多种本发明神经肌肉阻断剂和有效量的半自酸或半^^酸#^子的试剂盒，该试剂盒用于治疗，例如在外科中或者为了气管插管i秀导神经肌肉阻断，然后应—转所述神经肌肉阻断。本发明还提供了在有或无本发明的化合物情况下，半a酸或半M酸样^在制备用于反转哺乳动物(包括人)的神经肌肉阻断药剂的用途。虽然半WL酸、半皿酸样分子和/或本发明的化合物有可能作为整昧活性的化学物被给予，但是优选它们以用于胃肠外给药的药物制剂的形式存在。因此，本发明提供了一种药物制剂，其包含治疗有效量的本发明的神经肌肉阻断剂。而且，本发明分别^iy^供了治疗有效量的半皿酸或半^t^酸^子或者半ltlL酸样分子的结合物(如上所述)，以及可药用载体。如果药物制剂净皮用于肠胃外给药，那么所述制剂可以是水性的或非水的溶液或液体混合物，可包含抑菌剂、抗氧化剂、緩冲物或其他可药用添加物。所述化合物或者可以以冻干的固体物存在，用于再配制于水(用于注入)、葡萄糖溶液或盐水溶液中。这种制剂可正常地以单位剂量形式存在，例如安瓿或一次性注入器件。它们还可以以多剂量形式存在，例如从中可取出合适剂量的瓶。所有这些制剂都应是无菌的。实现成年人神经肌肉阻断的适当剂量(150lbs.或70kg)为约O.lmg-约500mg,或者在一些实施方案中为约1mg-约500mg，或者在另一些实施方案中为约0.5mg-约150mg,或者在又一些实施方案中为约3.5mg-约50mg。因此，给予人的合适的肠胃外药物制剂将优选在溶液中包含0.1-50mg/ml的一种或多种本发明组杨，或者在多剂量药瓶中多^il种溶液。在成年人(具有约150lbs.或70kg的平均体重)中^^转神经肌肉阻断的半皿酸或半JUt^酸样分子的合适剂量为约5mg-约10，000mg、约50mg-约2000mg或者约150-约750mg。因此，给予人的合适的肠胃外药物制剂将优选在溶液中包含0.1-2000mg/ml的半^^酸或半JI^酸^^子或者半J^酸和半皿酸#^的结^,或为在多剂量药瓶中多^il种溶液。本发明神经肌肉阻断剂、半1^酸和/或半皿酸#^的溶液的简单制剂可配制于无菌水或盐7jc溶液中。当然，所述神经肌肉阻断剂和半J3^酸/半M酸样药剂被制备为分开的溶液或制剂。这些溶液的制备可以通#有或无防腐剂的无热源水或盐水中溶解所述/R^物，并灭菌所g液。或者，所述制剂的制备可以通过在无菌务fr下将无菌化合物溶解于无热源的无菌水或无菌生理盐7jc溶液中。特别优选的制剂具有约2.0-5.0的pH。本发明的神经肌肉阻断剂、半a酸和/或半皿酸样M还可以经约5秒至约15秒以快速静脉内推注给予,或者经约1分钟-约2分钟以盐水溶液(例如滴注形式的;W^溶液)的较慢注A^予。所述化合物还可以在其他溶剂中给予(通常作为与水的混合溶剂)，所述溶剂例如乙醇、聚乙二醇和二甲基亚砜。它们还可以作为悬液或溶液经静脉内或肌肉内给予(根据需要以滴注)。以下的实施例进一步说明而非意欲限制本发明。实施例1:神经肌肉阻断剂的给药方法用肌内或静脉内给予的M酮(7.5mg/KgX^Sf恒河猴(Rhesusmonkey)。麻醉由异氟烷(1.5%)、一氧化氮(60%)和氧气(40%)的混合物维持。腓总神经由0.15Hz速率、0.2msec持续时间的方波脉沖^^大地刺激。通过处伸肌的腱记录颤搐收缩。在所有动物中，气管被插入并控制通气于每分钟12-15ml/kg,18-24次呼吸。外周静脉和动脉被插管，分别用于给药及用于记录动脉压。在初步研究中，具有以下结构之一的神经肌肉阻断剂被静脉内给予。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在被设计以检查由这些药剂所引起神经肌肉阻断的反转的研究中，将所选剂量的半M酸和/或谷胱甘旨予M动物。实施例2:神经肌肉药剂的有效剂量和持续时间剂量研究表明，以下剂量足以l^得所标明时间的神经肌肉阻断。_表l:阻断剂的效力和持续时间*<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*来自恒河猴研究的结果。**从注AX95%颤搐随。因此，AV001和AV002阻断剂获得95%#经肌肉阻断的有效剂量(ED95)为0.04mg/kg，而AV002相应的顺式同分异构体AV003的ED95为0.20mg/kg。反式同分异构体(AV002)和顺式同分异构体(AV003)的比M示，反式同分异构体(AV002)的效力高5倍。因此，该系列中的反式同分异构体(AV002)呈现了更大的效力，但是作用持续时间较短(表l)。引人注意的是，虽然这些神经肌肉阻断剂的结构类似，^Sil些药剂所引起阻断的持续时间却不同(图1)。因而，由4xED95剂量AV001引起阻断的持续时间为50-60分钟，而由类似剂量AV002引起的阻断仅持续30-35分冲。AV003阻断剂在以4xED95的剂量给予时引起约45-60^4t的,。因此，本发明神经肌肉阻断剂的较小结构变化可导致它们生物私资发生显著改变。实施例3:半皿酸和谷胱甘肽可提供神经肌肉阻断的快速'隨如实施例1所述，用神经肌肉阻断剂,并处理恒河猴。图1示出5只"^r恒河猴(Renoir、Morgan、Soutine、Seurat和Winslow)自发地和在给予半g酸(20mg/kg)和谷胱甘肽(10mg/kg)的结*时从给予神经肌肉阻断剂AV001恢复的平均时间。*予AV001的自发恢复耗时约2800秒(约46.7^4中，图1)。然而，錄予AV001后2分钟给予半雌酸(20mg/kg)和谷胱甘肽(10mg/kg)的结#时，由AV001引起的阻断被非常快自醉，仅约354秒(不到6分钟)。因此，半J^酸和谷胱甘肽的结a对于反转AV001神经肌肉阻断剂的效应是高度有效的组^。图2示出，半胱氨酸(20mg/kg)和谷胱甘肽(10mg/kg)的结*可以反转显著过量(30x典型使用的有效剂量)AV001的效应。在该研究中，将正常剂量(0.1mg/kg)和显著过量(3.0mg/kg)的AV001神经肌肉阻断剂给予不同的动物。在2M后，将半M酸(20mg/kg)和谷胱甘肽(10mg/kg)的结姊给予接受0.1mg/kgAV001的动物，在约475秒或给予半M酸/谷胱甘M约354秒内神经肌肉阻8l^iL^转。因此，正常0.1mg/kg剂量的AV001可以在约6分钟内祐反转。虽然过量AV001的反转耗时约511矛X约8.5分钟)，这种反转与AV001的总員续时间相比仍是非常快的，特别是当考虑到AV001是以高剂量给予时。AV001的剂量反应曲线由图10提供，表明实现95°/麻醉的AV001的有效剂量为0.040mg/kg，实现50°/。麻醉的有效剂量为0.027mg/kg。图3示出AV002神经肌肉阻断剂的剂量^曲线，表明剂量相当小的增加可大大增大神经肌肉阻断百分数。实现95°/。,的AV002的有效剂量为0.045mg/kg，而实现50%麻醉的有效AV002剂量为0.031mg/kg。图4显示恒河猴自发地和在给予半JML酸(20mg/kg)和谷胱甘肽(10mg/kg)的结*时>^予0.1mg/kg的AV002神经肌肉阻断剂'1^1的时间。膽予AV002的自发恢复耗时约1600秒(约26.7分钟，图4)。然而，在给予AV002后2分钟给予半絲酸(20血g/kg)和谷胱甘肽(10mg/kg)的结合物时，由AV002引起的阻敝非常快itk^，仅约200秒(约3.3)。因此，半M^酸和谷胱甘肽的结^^对于反转AV002神经肌肉阻断剂的效应是高度有效的组^。如图7中所示，AV002的剂量从0.1mg/kg增加至0.2mg/kg可将神经肌肉阻断持续时间从约1766秒增加至约2150秒。因此，对AV002剂量的调整可用于调节AV002诱导的神经肌肉阻断的持续时间。如图5中所示的，^jI半胱氨酸和谷胱甘肽的结^快速地反转了AV002阻断的^t应。然而，AV002的剂量从0.1mg/kg增加至0.2mg/kg可4f^转神经肌肉阻断的时间从约320秒增加至约670秒。较高AV002剂量的670秒的及—转时间仍然将恢复时间从约2150秒大大缩短至约670秒。因此，半g酸和谷胱甘肽的结合物是高度有效的神经肌肉阻断v^转《且^。图7以图表总结并比较AVOOl和AV002阻断剂的持续时间。实施例4:给予神经肌肉阻断剂及拮抗剂14^无副作用如实施例1所述，用神经肌肉阻断剂麻醉并处理恒河猴。图8和9提供了给予AV002和AV001神经肌肉阻断剂的心血管效应的平均值分别与剂量的函数关系。图8以图表显示，接受甚至高剂量AV002的动物的平均动厨:血压(■)和心率(▲)出现了^l微小的变化或者未出现变化。类似地，图9以图M示，接受高剂量AV002的动物的平均动脉血压(▲)和心率(■)出现了极微小的变化或者未出现变化。因此，AV001和AV002神经肌肉阻断剂没有在体内对循环系^it成生理痛苦的迹象。实施例5:使用半^酸、谷胱甘肽、新斯的明和阿托品对AV002神经肌肉阻断剂的^一转该实施例比较了从AV002处理的自发恢复与由半皿酸和谷胱甘肽加速的AV002处理的^。另夕卜，该实施例例示了^JU常^L^转剂新斯的明和阿托品从AV002处理的恢复。方法使用7.5mg/kg的氯胺酮在成年雄性恒河猴中诱导麻醉。4吏用局部麻醉药插入导管。用1-2%的异緣和&0/02(60%/40%)^#斜。监测ECG、温度、02#度和血压，#^在正常极限值内。对0.15Hz的指伸肌颤搐^进行肌动图(Mechanomyogram)(腿G)记录。给予对照剂量的AV002(0.15mg/kg;约3倍于ED95)，并使动物自发地恢复。在四个成串刺激(TOF)返回超过100%后约30分绅，给予另一剂量为O.15mg/kg的AV002。用任一以下途径在四个分离组的动物中尝试第二剂量AV002的反转1)在注入AV002后1介冲以30mg/kg的半M酸和30mg/kg的谷胱甘肽，2)在初现颤搐恢Jj逸象时以30mg/kg的半皿酸和30mg/kg的谷胱甘肽，3)在注入AV002后1分钟以0.05mg/kg的新斯的明和0.O3mg/kg的阿托品,或者4)在初现颤搐'1^1迹象时以0.05mg/kg的新斯的明和0.03mg/kg的阿托品o使用studentt-检验分析比较的恢复间隔和总持续时间。结果在使用半M酸和谷胱甘肽的结合物时，等于约3倍于ED95剂量的AV002剂量#*有^4反转。因此，在注入AV002后1分钟注入半M酸和谷胱甘肽使神经肌肉阻断的平均总持续时间缩短27.24^4"KP=<0.0001)。在注入AV002后1分钟给予新斯的明和阿托品对于神经肌肉阻断的持续时间没有效应(p=0.11)。在初次颤搐(恢复迹象)时给予半M酸和谷胱甘肽与在初次颤搐恢复时给予新斯的明和阿托品相比使平均恢复间隔缩短6.81分钟(p=0.03)。表2:^^转药剂的比较0.15mg/kg(3xED95)的AV002的反转反转11总gSS^(注入-f'i^i间隔(5-95W)95%)(分钟±SE)(分钟±SE)自发地1830.45±2.2413.78±1.27在l分钟时用半胱氨酸/谷胱甘肽75.04±0.882.50±0.73在l分钟时用新斯的明/阿托品35.33±6.6915.87±3.08在初现颤搐恢复时用半胱氨酸/谷胱甘肽16.85±1.632.78±0.29在初现颤搐恢复时用新斯的明/阿托品524.81±6.8210.11±3.03AV002是一种中效非去极^#经肌肉阻断剂。甚至在给予3倍于ED95剂量23的AV002剂量时，外源性半錄酸和谷胱甘財约3^4中内也可反转神经肌肉阻断。在注入药物后1分钟A^初现颤搐'1^1迹象时给予半I^酸和谷胱甘肽时可XPL^到3分钟的'1^1期间。通过比较，在初现颤搐恢复迹象时给予新斯的明时，新斯的明的常M^转在约10^4中内出现；并站注入AV002后1^4中给予时对持续时间没有效应。快速启动、插管给药后立即^^转的潜力以及具有广泛循环系统^率的中等持续时间的结合表明，AV002是一种可用于临床实践中的有用的神经肌肉阻断剂。本文参考或提及的所有专利和出版物是指本发明相关领域技术人员的水平，^"篇这些参考专利或出版物均通过引用的方式纳^^文，就i^象它们已经被分别皿过引用的方式全文纳入或者已经在本文中被全文列出。申请人保留这样的权利，即在本说明书中实际i^k^f来自任意这些引用专利或出版物的任意;SJ斤有材^HMt息。本文描述的M方法和组^^4M的实施方案，并且是示例性的，不是意^^作为对本发明范围的限制。其他目标、方面和实施方案祸会在本领域技7p^员考虑本说明书时想到，并且被嚢括在由权利要求的范围所限定的本发明的主旨中。对本领域技^Mv员十分明显的是，在不偏离本发明的范围和主旨的情况下，可以对本文公开的发明进行多种替换和修饰。在本文中没有被明确公开为必要的任何一个或多个要素或者一种或多种限制缺乏的情况下，在本文中说明性描述的本发明可以被合适地实施。在本文中说明性描述的方法和过程可以不同的步衝顿序合ii^实施，并且没有必M它们限制在本文中或权利要求书中指示的步衝顷序。除非上下文中另外明确指出，否则在本文中及随附权利要求书中使用的单数形式的"一个"、"一种，，和"该"包括复数指代对象。因此，例如M"—个宿主细胞"包括多个的(例如培养物或群)这种宿主细胞，等等。在任何情况下,本专利都不能^fF释为受限于本文^^开的M实施例或实施方案或方法。在^^r情况下，本专利都不能^^释为受限于专利商标局的^^可审查员或^^r，官员或雇员所作的^f可陈述,除非这种陈述被申请人明确地并且无限制或保留清楚地采纳至答复稿中。所应用的术语和表达是翻作描述性而非限制性术语，并且不意欲^^i这些术语和表^j^排除所显示和描述的特M其部分的任何等价形式，但应了解在所要求保护的本发明的范围内可进行多种改进。因此需要理解，虽然本发明已经4皮优选的实施方案;^可选特征^^k/〉开，^^|_;^文所/>开概念的改^￡形式和变化形式可以被本领域技^A员所采用，并JJ1些改进形式和变化形式被认为在随附权利要求书限定的本发明范围内。本发明已经在本文中宽^k^上^Mf到描述。落在上位公开内的每个更细类别和下位^^且也形成本发明的"""^分。这包括对本发明的上位描述，其限制条降或者隐性限制是4f^ri^从该类属中除去，而不管所删除内^本文是否被糾地叙述。务他实施方案在权利要求书范围内。另夕卜，如果4^发明的特征或方面以马库什组的形式被描述，那么本领域技术人员应了解的是，本发明还因此以马库什组的任何个体成员或成员亚组的形式被描述。权利要求1.一种神经肌肉阻断剂，选自以下的化合物以及它们的结合物2.—种组合物，所iil且合物包含可药用载体和其量足以麻醉哺乳动物受试者的权利要求1的神经肌肉阻断剂。3.权利要求2的组合物，其中所述神经肌肉阻断剂具有以下结构4.一种以治疗为目的在哺乳动物中i秀导神经肌肉阻断的方法，包括向所述哺乳动物给予权利要求2或3的组合物。5.权利要求4的方法，其中所述哺乳动物还被进行全身麻醉。6.权利要求4或5的方法，其中所述治疗目的包括外科步骤。7.权利要求4、5或6的方法，其中所述哺乳动物为人。8.—种^^转哺乳动物中神经肌肉阻断的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、高半胱氨酸、甲减歲酸、S-腺苷-甲^酸、青霉胺、其结*或其可药用盐，其中所述神经肌肉阻断由权利要求4、5、6或7的方法产生。9.权利要求8的方法，其中半^t!L酸被给予。10.权利要求8的方法，其中谷胱甘肽被给予。11.权利要求8的方法，其中半赋酸和谷胱甘肽的结a被给予。12.权利要求8-ll任一项的方法，其中所述半J35t^酸、N-乙酰半皿酸、谷胱甘肽、高半皿酸、曱减氨酸、S-腺苷-曱M酸、青霉胺、其结*或其可药用盐与可药用液体栽体结合被静脉内给予。13.权利要求8-12任一项的方法，其中所迷半M酸、N-乙酰半g酸、谷胱甘肽、高半J3^酸、甲减氨酸、S-腺^"甲确裒酸、青霉胺、其结#或其可药用盐被以约0.1mg/kg-约500mg/kg的剂量给予。14.权利要求8-13任一项的方法，其中所述哺乳动物为驯养动物或动物园动15.权利要求8-13任一项的方法，其中所述哺乳动物为人。16.—种试剂盒，所述试剂盒包含分开包装的(a)—定量的权利要求1的神经肌肉阻断剂，(b)所述神经肌肉阻断剂的有效量的拮抗剂，以及(c)说明书，所述说明书指导<^者应用所述拮抗剂来^^转所述阻断剂在^L给予所述阻断剂的哺乳动物上的效应；其中所述拮抗剂为半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、高半M酸、曱减氨酸、S-腺苷-曱减氨酸、青霉胺、其结合物或其可药用盐。17.权利要求16的试剂盒，其中所述神经肌肉阻断剂与可药用液体载体配制在一块以被静脉内给予。18.权利要求16或17的试剂盒，其中所述拮抗剂与可药用液体载体配制在一块以#:^^，内给予。19.权利要求16-18任一项的试剂盒，其中所述拮抗剂为半M酸、谷胱甘肽、其结合物或其可药用盐。20.权利要求16-19任一项的试剂盒，其中所述拮抗剂为半綠酸和谷胱甘肽的结#。21.权利要求16-20任一项的试剂盒,其中所述神经肌肉阻断剂具有以下结构所述药剂适宜于在哺乳动物中建立治疗性的神经肌肉阻断。全文摘要本发明提供了新型的神经肌肉阻断剂、使用所述神经肌肉阻断剂的方法，以及用于反转所述神经肌肉阻断剂效应的试剂、方法及试剂盒。文档编号A61K31/47GK101588803SQ200780050532公开日2009年11月25日申请日期2007年12月5日优先权日2006年12月6日发明者J·J·萨瓦瑞斯申请人:康乃尔研究基金会有限公司