专利名称：防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及的是用于防治由肿 瘤化疗、放疗所导致的恶心、呕吐的口腔喷雾制剂的配方及其制备。本发 明可以用于防治肿瘤患者因化疗或放疗引起的恶习呕吐等不良反应。本发 明适用于肿瘤化疗和放疗患者，而且也特别适用于肿瘤患者中的年迈患者， 婴幼儿患者，危重病患者，吞咽困难患者，肿瘤晚期患者。
背景技术：
肿瘤已经成为威胁人类健康的头号杀手。化疗、手术治疗、放疗是治 疗肿瘤病的最主要的手段。肿瘤治疗中的一个重要而常见的并发症，几乎 所有的化疗药有致吐潜能。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱， 甚至使患者拒绝再次治疗然而化疗、放疗常常会引起恶心、呕吐等副作用。 值得提出的是，频繁的恶心、呕吐可使病人出现脱水、电解质失调、衰弱。 极个别的剧烈呕吐还可引起胃喷门部粘膜撕裂出血，使病人出现呕血，进 而导致出血性休克，此外长时间剧烈呕吐降低了患者对化疗的耐受力，并 对化疗产生恐惧心理甚至中断治疗。
由肿瘤化疗、放疗所导致的恶心、呕吐的主要机理为化疗药物可引 起肠壁嗜铬细胞释放5-HT，后者作用于小肠的5-HT受体，通过迷走神经
传至位于第四脑室的化学感受诱发区，再将神经冲动传至呕吐中枢引发呕吐。
5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断5-HT与5-HT3受体结合， 从而具有抗呕吐的作用。5-羟色胺拮抗剂目前是国内外最有效的防治肿瘤 化疗、放疗恶心呕吐的药物。其剂型有针剂型，胶囊，片剂和口腔含片。 使用针剂会给患者带来痛苦和繁琐。而使用胶囊、片剂或口腔含片患者也 会因为这些药物诱发的呕吐或恶心将胃内容物、化疗药物呕吐出来，而使 药效减弱。有些患者因吞咽困难而可能无法使用而使用胶囊或片剂。
通过口腔喷雾给药有以下三个明显的优点
1、 无创、方便、无痛。容易增加或停止剂量。
2、 口腔粘膜毛细血管丰富，药物吸收快。
3、 不需通过胃肠道从而不会被消化液所降解。
但是由于防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾制剂的配方复杂性和 稳定性等多种原因，目前世界上还没有用于治疗化疗引起的恶心呕吐的口 腔喷雾药。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种更安全、有效、无痛、方 便的防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的 一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔 喷雾剂，其特征在于所述口腔喷雾剂的配方按重量份由如下的成分组成:
药物吸收促进剂5 50份
药物活性成分2~20份 缓冲剂30 90份；
所述药物吸收促进剂可以是下列成分的任意一种或多种组合氮酮、
丙二醇、聚山梨酯(吐温)、乙二醇脱氧胆酸钠、苄泽、癸酸钠、月桂酸、
硬脂酸、月桂醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、油酸、GK2、 薄荷醇、冰片；所述药物活性成分可以是下列成分的任意一种组合盐酸 帕洛诺司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、托烷司琼；所述缓冲剂成 分是柠檬酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲溶液。使用缓冲剂是为了保持制剂溶液 的pH稳定。
氮酮使药物或活性添加剂在角质层中的扩散阻力减少，故起到很强的 促渗作用。而苄泽可使口腔粘膜磷脂层流动增加而达到药物促透效果。丙 二醇增加药物溶解性和分配性质。单独应用的效果往往不佳，如果与其他 的促进剂合用则可在起到增加药物及促进剂溶解度的同时发挥协同作用。
本发明防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，所述口腔喷雾剂的 配方中还包含有《30重量份的助溶剂，所述助溶剂成分是下列成分的任意 一种或多种组合水性聚乙二醇、甘油、乙醇溶液。加入助溶剂可以增加 制剂成分在溶剂中的溶解度。
本发明防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，所述口腔喷雾剂的 配方中还包含有《5重量份的矫味剂，所述矫味剂成分是下列成分的任意 一种或是其中多种的混合物蔗糖、糖精钠、安赛蜜钾、甜菊、阿斯巴甜、 天冬甜素。使用矫味剂是为了克服制剂普遍存在的异味和苦味问题。
本发明防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，所述口腔喷雾剂的
配方中还包含有《5重量份的抑菌剂，所述抑菌剂是下列一种或是多种的
混合物溶葡萄球菌酶、溶菌酶、乙醇。
本发明防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，所述口腔喷雾剂的 配方中还包含有《5重量份的推进剂，所述推进剂是下列一种或是多种的 混合物丙垸、正丁垸、异丁烷、正戊烷、异戊垸。使用推进剂是为了把 药液从容器中量定地带出来一种的方法。
本发明的制备方法如下，将药物活性成分溶解在柠檬酸钠缓冲液中，
在200±100转/分钟不断地搅拌下，将组分中的药物吸收促进剂、药物活
性成分和缓冲剂加入到药物活性物的柠檬酸钠缓冲液中，加完后继续搅拌
10~60分钟，再加柠檬酸钠缓冲液至适量。
因为上述配方所含化学成分的复杂性和各种药物有效浓度的显着不 同，可以而导致不同的配方中各种药物制剂按重量百分比值的显着不同。
以同为矫味剂的蔗糖和糖精钠为例在不同的配方中使用蔗糖和糖精钠的
重量比可以是1:100以上。
本剂型与目前广泛使用的水针剂和口服胶囊、片剂相比，具有如下优
点
1、 安全、无创、无痛等特点。容易增加或停止剂量。并为院外治疗提 供了可能性。
2、 不需要给水服用的特点。部分患者会因为服用水而引发恶心、呕吐，
从而使药效减弱。
3、 使用方便、操作简单、剂量易控制等特点。为肿瘤晚期患者，老弱 患者，不顺从口服或注射给药的儿童，精神疾病患者用药提供了可能。
4、 药效快等特点。药物能迅速通过口腔粘膜及舌底被血液迅速吸收。 将本发明制备的喷雾剂喷入患者的口腔，喷雾剂内的药物活性物就会
迅速通过口腔粘膜及舌底被血液迅速吸收进入血液循环。给药后迅速达到 血药疗效峰值。药物在口腔被吸收过程中患者感到清凉微甜，无任何不适 感觉。
使用本发明喷雾剂，除一般肿廇患者外，更为肿瘤晚期患者，老弱患 者，儿童患者，不顺从口服或注射给药的精神疾病患者提供了一种更安全、 无痛、方便的剂型。
具体实施例方式
实施例1:
将500 1000g盐酸帕洛诺司琼溶解在8000~9000g的拧檬酸钠缓冲液 中，在不断地搅拌(200±100转/分钟)下，将250~500g水溶性氮酮、 250~500g丙二醇、0.2 2g糖精钠和10~20g溶葡萄球菌酶缓慢地加入，加 完后继续搅拌10~60分钟。
实施例2:
将500~1000g格拉司琼溶解在8000~9000g的柠檬酸钠缓冲液中，在不 断地搅拌(200±100转/分钟)下，将250 500g水溶性氮酮、250~500g丙 二醇、0.2 2g糖精钠和10 20g溶葡萄球菌酶缓慢地加入，加完后继续搅拌 10~60分钟。
实施例3:
将500~1000g昂丹司琼溶解在8000~9000g的柠檬酸钠缓冲液中，在不 断地搅拌(200±100转/分钟)下，将250 500g水溶性氮酮、250~500g丙 二醇、0.2 2g糖精钠和10 20g溶葡萄球菌酶缓慢地加入，加完后继续搅拌 10~60分钟。
实施例4:
将50~100g薄荷醇溶解在500-l,000g乙醇溶液中，不断地搅拌。将 100~500g水溶性氮酮、500 1，000g水性聚乙二醇、250~500g丙二醇溶液中 缓慢地加入。将500 1000g盐酸帕洛诺司琼溶解在530(K7800g的柠檬酸钠 缓冲液中，在不断地搅拌(200士100转/分钟)下，将0.2~28糖精钠、10 20g 溶葡萄球菌酶缓慢地加入，再将含薄荷醇、乙醇、氮酮、水性聚乙二醇、 丙二醇的混合溶液缓慢地加入，加完后继续搅拌10 60分钟。
实施例5:
将50~100g冰片、50~100g薄荷醇溶解在500 1000g乙醇溶液中，不 断地搅拌。将100 500g水溶性氮酮、500 1000g水性聚乙二醇、250 500g 丙二醇溶液中缓慢地加入。将500~1000g盐酸帕洛诺司琼溶解在 5400 7850g的柠檬酸钠缓冲液中，在不断地搅拌(200±100转/分钟)下， 将0,2 2g糖精钠、10 20g溶葡萄球菌酶缓慢地加入，再将含薄荷醇、乙醇、 氮酮、聚乙二醇、丙二醇的混合溶液缓慢地加入，加完后继续搅拌10 60 分钟。
实施例6:
将50 100g冰片、50 100g薄荷醇溶解在500~1000g乙醇溶液中，不 断地搅拌。将100 500g水溶性氮酮、500 1000g水性聚乙二醇、250~500g 丙二醇溶液中缓慢地加入。将500~1000g昂丹司琼溶解在5400 7850g的柠 檬酸钠缓冲液中，在不断地搅拌(200±100转/分钟)下，将0.2 2g糖精 钠、10 20g溶葡萄球菌酶缓慢地加入，再将含薄荷醇、乙醇、氮酮、聚乙 二醇、丙二醇的混合溶液缓慢地加入，加完后继续搅拌10 60分钟。
实施例7:
将100 200g油酸、50! 100g冰片、50 100g薄荷醇溶解在500 1000g 乙醇溶液中，不断地搅拌。将100 500g水溶性氮酮、500 1000g水性聚乙 二醇、250 500g丙二醇溶液中缓慢地加入。将500 1000g盐酸帕洛诺司琼 溶解在5600 7950g的柠檬酸钠缓冲液中，在不断地搅拌(200±100转/分 钟)下，将0.2~2§糖精钠、10 20g溶葡萄球菌酶缓慢地加入，再将含油酸、 薄荷醇、乙醇、氮酮、聚乙二醇、丙二醇的混合溶液缓慢地加入，加完后 继续搅拌10 60分钟。
实施例8:
将100 200g油酸、50 100g冰片、50 100g薄荷醇溶解在500 1000g 乙醇溶液中，不断地搅拌。将100 500g水溶性氮酮、500 1000g水性聚乙 二醇、250 500g丙二醇溶液中缓慢地加入。将500~1000g昂丹司琼溶解在 5600 7950g的柠檬酸钠缓冲液中，在不断地搅拌(200±100转/分钟)下， 将0.2~2§糖精钠、10 20g溶葡萄球菌酶缓慢地加入，再将含油酸、薄荷醇、 乙醇、氮酮、聚乙二醇、丙二醇的混合溶液缓慢地加入，加完后继续搅拌
10~60分钟。
权利要求
1、一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，其特征在于所述口腔喷雾剂的配方按重量份由如下的成分组成药物吸收促进剂5～50药物活性成分2～20缓冲剂30～90；所述药物吸收促进剂可以是下列成分的任意一种或多种组合氮酮、丙二醇、聚山梨酯(吐温)、乙二醇脱氧胆酸钠、苄泽、癸酸钠、月桂酸、硬脂酸、月桂醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、油酸、GK2、薄荷醇、冰片；所述药物活性成分可以是下列成分的任意一种组合盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、托烷司琼；所述缓冲剂成分是柠檬酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲溶液。
2、 根据权利要求1所述的一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾 剂，其特征在于所述口腔喷雾剂的配方中还包含有《30重量份的助溶剂， 所述助溶剂成分是下列成分的任意一种或多种组合水性聚乙二醇、甘油、乙醇溶液。
3、 根据权利要求1或2所述的一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，其特征在于所述口腔喷雾剂的配方中还包含有《5重量份的矫 味剂，所述矫味剂成分是下列成分的任意一种或是其中多种的混合物蔗 糖、糖精钠、安赛蜜钾、甜菊、阿斯巴甜、天冬甜素。
4、 根据权利要求1或2所述的一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，其特征在于所述口腔喷雾剂的配方中还包含有《5重量份的抑 菌剂，所述抑菌剂是下列一种或是多种的混合物溶葡萄球菌酶、溶菌酶、 乙醇。
5、 根据权利要求3所述的一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾 剂，其特征在于所述口腔喷雾剂的配方中还包含有《5重量份的抑菌剂， 所述抑菌剂是下列一种或是多种的混合物溶葡萄球菌酶、溶菌酶、乙醇。
6、 根据权利要求1或2所述的一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔 喷雾剂，其特征在于所述口腔喷雾剂的配方中还包含有《5重量份的推 进剂，所述推进剂是下列一种或是多种的混合物丙烷、正丁垸、异丁烷、 正戊烷、异戊垸。
7、 一种如权利要求1所述防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂的 制备方法，其特征在于所述方法如下将药物活性成分溶解在柠檬酸钠缓冲液中，在200土100转/分钟不断地搅拌下，将组分中的药物吸收促进剂、药物活性成分和缓冲剂加入到药物活性物的柠檬酸钠缓冲液中，加完后继续搅拌10 60分钟，再加柠檬酸钠缓冲液至适量。
全文摘要
本发明涉及一种防治肿瘤化疗放疗恶心呕吐的口腔喷雾剂，所述口腔喷雾剂的配方按重量份由如下的成分组成药物吸收促进剂5～50份，药物活性成分2～20份，缓冲剂30～90份；所述药物吸收促进剂可以是下列成分的任意一种或多种组合氮酮、丙二醇、聚山梨酯(吐温)、乙二醇脱氧胆酸钠、苄泽、癸酸钠、月桂酸、硬脂酸、月桂醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、油酸、GK2、薄荷醇、冰片；所述药物活性成分可以是下列成分的任意一种组合盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、托烷司琼；所述缓冲剂成分是柠檬酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲溶液。本发明更为肿瘤晚期患者，老弱患者，儿童患者，不顺从口服或注射给药的精神疾病患者提供了一种更安全、无痛、方便的剂型。
文档编号A61K47/12GK101385712SQ200810020980
公开日2009年3月18日 申请日期2008年8月11日 优先权日2008年8月11日
发明者飚 陆, 黄锡桂 申请人:陆 飚;黄锡桂