专利名称：阿巴芬净及其类似物的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿巴芬净及其类似物的制备方法。
背景技术：
阿巴芬净(Abafungin， Abasol)，化学名为1^-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)-1,3-噻唑-2-基)-l，4，5,6-四氢嘧啶-2-胺，它是氨基噻唑类抗真菌药中的第一个药物， 由YorkPhamia公司开发。阿巴芬净具有双重抗真菌作用，SP:既能抑制真菌又 能杀死真菌，既能杀死增长期的真菌又能杀死静止期的真菌。同时，阿巴芬净 具有广谱抗菌活性，适应症包括指(趾)甲真菌病，阴道念珠菌感染，细菌 合并真菌感染外阴阴道炎，各种皮肤细菌性皮炎以及某些痤疮。
目前，阿巴芬净的报道的合成方法主要是通过四氢嘧啶基硫脲与卤代苯甲酮 縮合制备噻唑环(US4956370)，具体路线见以下反应路线图
化合物5 化合物6 阿巴芬净
中的硫脲(化合物5)合成困难，收率低；而卤代苯甲酮(化合物6)更是要通
过卤化反应等多步反应制得，不仅反应条件苛刻，路线长，而且环境污染大， 以上种种弊端限制了阿巴芬净的大规模工业化生产，导致其成本高，产量少。
发明内容
本发明的目的在于克服目前阿巴芬净制备方法的不足，提供一种原料经济易
得、反应路线短、反应条件温和、收率高、产品纯度好的制备方法。 本发明的目的是通过以下技术方案实现的
本发明所述制备方法按以下反应路线图进行，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9可以是氢原子，卤素原子，硝基，甲基以及三氟甲基，可以 相同，也可以不同，R10为C1 C4的烷基，X为氧原子或者硫原子，Y为氯 原子，溴原子，碘原子，对甲基苯磺酰氧基以及甲烷磺酰氧基。
化合物3 化合物4
将2-氨基噻唑类化合物(化合物1)与Boc保护的氨基甲酸酯进行氨解反 应(步骤1)得到肼化合物(化合物2)。该步反应特征在于反应溶剂为非质子 极性溶剂，具体为乙腈或者四氢呋喃；反应温度为溶剂的回流温度；反应时
间为1至12小时；化合物1与氨基甲酸酯的摩尔比为1: 1至1: 3。
将肼化合物(化合物2)在酸的作用下脱掉Boc保护基(步骤2)得到化合
物3。该步反应的特征在于反应在非质子极性溶剂中进行，具体为乙酸乙酯， 二氯甲烷；脱除Boc保护基所用的酸为氯化氢或者三氟乙酸。
将化合物3与3-取代丙胺混合反应(步骤3)得到阿巴芬净及其类似物(化 合物4)。该步反应的特征在于反应溶剂为甲苯；反应中需要加入除酸剂，具体 为无水碳酸钠，三乙胺，吡啶；反应温度为溶剂的回流温度;.反应方式为分
水回流；反应吋间为4至24小时；化合物3与3-取代丙胺的摩尔比例为1: 1 至1: 1.5。
本发明选择的起始原料简单易得，价格低廉，反应路线短，反应条件温和， 不产生强酸强碱废料，反应后处理简便，制备收率高，适合于工业化大生产。
以下通过阿巴芬净作为实施例对本发明作进一步说明，需要注意的是以下实 施例所涉及的反应条件和原料目的在于对本发明作更好的说明，而不是对本发 明的限制。
具体实施例方式
实施例l
l-叔丁氧基-3-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成
将2.96公斤4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺以及30升无水四氢呋喃 投入100升反应釜，搅拌30分钟使固体溶解。随后加入2.63公斤Boc-氨基甲 酸甲酯，将温度缓慢升温至回流，保持回流反应6小时，至HPLC检查反应完 全。减压蒸掉溶剂，加入40升乙酸乙酯溶解残余物，水洗，每次20升共两次， 无水硫酸钠干燥，备用。分析用样品取粗品蒸干固体10克，用IO毫升乙酸乙 酯以及70毫升正己垸重结晶，得到黄色固体粉末6.8克。熔点103 108°C。 'H-雨R (CDC13): 1.22 (s， 9H); 2.32 (s, 3H); 2.35 (s， 3H); 6.01 (s，br， 2H); 6.58 (s， 1H); 6.63 (d， 1H); 6.81 6.85 (m， 2H); 6.95 7.05 (m， 3H); 7.48 (m， 1H)。
实施例2
l-叔丁氧基-3-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成
将2.96公斤4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺以及30升无水四氢呋喃 投入100升反应釜，搅拌30分钟使固体溶解。随后加入3.04公斤Boc-氨基甲 酸异丙酯，将温度缓慢升温至回流，保持回流反应4小时，至HPLC检查反应 完全。减压蒸掉溶剂，加入40升乙酸乙酯溶解残余物，水洗，每次20升共两 次，无水硫酸钠干燥，备用。分析用样品取粗品蒸干固体10克，用IO毫升乙 酸乙酯以及70毫升正己浣重结晶，得到黄色固体粉末6.1克。熔点103 106 。C。 ！H-NMR (CDC13): 1.22 (s， 9H); 2.32 (s， 3H); 2.35 (s， 3H); 6.01 (s, br， 2H); 6.58 (s， 1H); 6.63 (d， 1H); 6.81 6.85 (m， 2H); 6.95 7.05 (m， 3H); 7.48 (m， 1H)。
实施例3
1-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成
将实施例1所得的乙酸乙酯溶液投入100升反应釜，冷却到0°C，保持0°C 搅拌下加入500克三氟乙酸，随后升温至25 3(TC搅拌反应5小时，至HPLC检 査反应完全，滴加三乙胺至反应液呈中性。用水洗，每次20升共3次，无水硫 酸钠干燥，蒸干，得桔黄色固体2. 79公斤。用丙酮/水重结晶，得到1-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲2. 17公斤，亮黄色固体。收率64%;熔点119 122°C。 iH誦NMR (CDCI3): 2.35 (s， 3H); 2.37 (s， 3H); 6.03 (s， br， 3H); 6.63 (s， 1H); 6,68 (d， 1H); 6.82 6.84 (m， 2H); 6.98 7.18 (m， 3H); 7.44 (m， 1H)。
实施例4
阿巴芬净的合成
将3.39公斤l-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲以及50升甲苯加入 100升反应釜中，然后加入1.58公斤吡啶以及2.52公斤3-对甲基苯磺酰氧基丙 胺加入反应液，将反应液加热到回流，分水回流反应4小时，至HPLC检査反 应完全。分别用5%碳酸氢钠溶液20升、水20升、饱和食盐水20升洗涤，无 水硫酸钠干燥，蒸干得微红色固体。将该固体用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得 到阿巴芬净，为白色粉末固体，2.72公斤，收率72%。熔点189 192'C。'H-NMR (CDC13): 1.28 (t， 2H); 1.61 (m， 2H); 2.05 (m， 1H)， 2.32 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.67 (m， 2H); 4.01 (s，br， 1H); 6.62 (s， 1H); 6.68 (d， 1H); 6.82 6.84 (m， 2H); 6.94 7.10 (m， 3H); 7.39 (m， 1H)。
实施例5
阿巴芬净的合成
将3.39公斤l-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲以及50升甲苯加入 100升反应釜中，然后加入1.58公斤吡啶以及1.66公斤3-溴丙胺加入反应液， 将反应液加热到回流，分水回流反应24小时，至HPLC检查反应完全。分别用 5%碳酸氢钠溶液20升、水20升、饱和食盐水20升洗涤，无水硫酸钠干燥， 蒸干得微红色固体。将该固体用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到阿巴芬净，为 白色粉末固体，2.16公斤，收率57%。熔点189 191°C。 'H-NMR (CDC13): 1.28 (t， 2H); 1.61 (m， 2H); 2.05 (m， 1H)， 2.32 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.67 (m, 2H); 4.01 (s，brlH); 6.62 (s， 1H); 6.68 (d， 1H); 6.82 6.84 (m， 2H); 6.94 7.10 (m， 3H); 7.39 (m， 1H)。
权利要求
1.一种阿巴芬净及其类似物的制备方法，其特征在于通过以下反应式代表的反应原料及反应路线合成阿巴芬净及其类似物。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中的取代基Rl， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9可以是氢原子，卤素原子，硝基，甲基以及三氟甲基。
3. 根据权利要求2所述的取代基，其中的卤素原子指氟原子，氯原子，溴原 子以及碘原子。
4. 根据权利要求2所述的取代基，在同一个化合物中，其中R1到R9可以相同 也可以不同。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其中X为氧原子或者硫原子。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其中R10为C1 C4的烷基。
7. 根据权利要求6所述的取代基，R10指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基， 叔丁基，l-甲基丙基以及2-甲基丙基。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，Y为氯原子，溴原子，碘原子，对甲基 苯磺酰氧基以及甲烷磺酰氧基。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种阿巴芬净及其类似物的制备方法，该方法的特征在于以2-氨基噻唑和氨基甲酸酯为原料合成单取代脲以及单取代脲与3-取代丙胺缩合生成1，2，5，6-四氢嘧啶。本发明的优点在于反应步骤少，反应条件温和，收率高，产品纯度好，成本低廉，适合工业化生产。
文档编号A61P31/10GK101372486SQ20081004630
公开日2009年2月25日 申请日期2008年10月17日 优先权日2008年10月17日
发明者军 杨, 勇 王, 鹏 黎 申请人:成都樵枫科技发展有限公司