少林风湿跌打膏制备及质量控制方法

专利名称：：少林风湿跌打膏制备及质量控制方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物的制备及质量控制方法，特别是涉及少林风湿跌打膏制备及质量控制方法。
背景技术：
：橡胶育是一种近代制剂，包括含药和不含药(胶布)两类。橡胶膏粘着力强，使用携带方便，不经预热软化就可直接粘贴于患处，不污染衣物，对机体几乎无损害；但因膏药薄，载药量有限，所以应尽量控制药物或药材提取物的量。其制法有①溶剂法先将药物进行提取，然后把处理后的生胶浸入汽油中，溶胀成胶浆，再依次加入增粘剂、软化剂、填充剂等制成基质，而后加入药材提取物拌匀，即为膏料，将膏料涂于细白布上，回收汽油，盖衬、切割、包装即得。②热压法分为橡胶型和树脂型，橡胶型系将生胶制成网片后，加入油脂性药物浸泡，溶胀后再加其他药物和立德粉或氧化锌、松香等，炼压均匀，涂膏、切割、盖衬、切片、包装即得。本法不需汽油，但成品欠光滑。树脂型是将热熔胶加热熔溶后加入药物及适宜的填充剂，炼压均匀，涂膏、切割、盖衬、切片、包装即得。优点是耐老化，性能强，设计性能好，缺点是持粘力没有橡胶型的膏药好。溶剂法易导致挥发性组分损失，现在大多数釆用热压法生产，安阳中智药业有限责任公司原创的《中国药典》2005年版一部收载的少林风湿跌打膏在生产过程中存在(1)塑炼动力消耗大；(2)塑炼升温快，易老化失去粘结力；(3)曾试用以处方中薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片浸泡橡胶塑炼，则成品上述成分损失过大大，改用凡士林浸泡橡胶塑炼，则成品的透油问题严重(4)标准规定的药材提取浸育相对密度无法控制等问题。
发明内容本发明的目的是提供少林风湿跌打膏的制备方法和质量控制方法，提出合理的基质配方和生产工艺，保证成品有光洁的外观，较好持粘力，并减少药物成品中活性成分尤其是遇热挥发成分薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片的损失。本发明由以下技术内容构成(1)本发明配方药材及用量为UOOO个制剂单位)生川^824g、生草^824g、乌药824g、白及824g、白芷824g、白蔹824g、土鳖虫824g、木瓜824g、三棱824g、莪术824g、当归824g、赤芍824g、肉桂824g、大黄1648g、连賴1648g、血竭515g、乳香(炒)39g、没药(炒)39g、三七39g、儿茶39g薄荷脑412g、水杨酸甲酯412g、冰片412g。本发明优选的配方药材及用量为(1000个制剂单位)生川^16g、生草乌16g、S药16g、白及16g、白芷16g、白蔹16g、土鳖虫16g、木瓜16g、三棱16g、莪术16g、当归16g、赤芍16g、肉桂16g、大黄32g、连翘32g、血竭10g、乳香(炒)6g、没药(炒)6g三七6g、儿茶6g、薄荷脑8g、水杨酸甲酯8g、冰片8g。(2)本发明的辅料组成及配方为(1000个制剂单位)胶料天然橡胶270810g、增粘剂松香113338g、填充剂立德粉(成氧化锌)332996g、软化增塑剂凡士林1854g、羊毛脂927g、三硬脂酸甘油酯(或分于呈为1500-25000低分子量聚乙烯蜡)618g、抗氧剂和热稳定剂264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)412g。辅料配方中使用的橡胶胶料主耍指天然橡胶进口3号烟片复合胶和国产一级烟胶。是天然橡胶加酸凝固的胶乳凝胶，经多組辊筒压片、压花，然后在烟房式干燥室中熏干而成。这种橡胶是犬然橡胶最有代表性的传统产品，天然橡胶中约含91°/。94%的橡胶烃，橡胶烃为异戊二烯的聚合物，其中顺-1，4-异戊二烯98%100%，顺-3，4-异戊二烯02%，不饱和度95°/。98.5%,分子量分布在10180万之间，平均分子量70万左右，加热到13014(TC完全软化，20CTC左右开始分解。为非极性橡胶，在非极性溶剂中膨胀，含大量不饱和双键，化学活性高，易于交联和氧化。增粘剂为松香，除了通过增塑作用降低天然橡胶的粘度外，松香是一种可再生天然树脂，主要成分为各种树脂酸(分子式为d晶9C00H)。树脂酸具有一个三环骨架结构，大部分含有二个双键和一个羧基二种活性中心，通过与羧基的酯化、中和及与大然橡胶双键的适度加成、氢化、岐化、聚合等反应改善天然橡胶的黏合力。立德粉(或氧化锌)是填充剂，凡士林、三硬脂酸甘油酯和羊毛脂是软化增塑剂，经过炼胶，共同构成本品的基质，混入上述药物或其提取物混炼，经涂胶、分切、盖衬制成药用橡胶膏。本品的辅料基质还可以但不仅限于由药学上对人体无毒副作用及不妨碍药物扩散、透皮吸收作用的胶料天然橡胶和合成橡胶如异戊橡胶、丁苯橡胶、聚异丁烯橡胶、聚乙烯苯醚、顺丁橡胶、丁腈橡胶、丙烯酸酯橡胶、乙丙橡胶，软化增塑剂季戊四醇硬脂酸酯、单甘酯、硬脂酸及其盐、三硬脂酸甘油酯、油酸酰胺、分子量为1500-25000低分子量聚乙烯蜡、石蜡、棕榈蜡、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、己二酸酯、环烷基油，填充剂粉状云母、碳酸钙、Si02、高岭土，滑石粉、氧化镁、钛白粉、白炭黑，增粘剂氢化松香、氧化松香、古马隆树脂、聚烯烃、烃类树脂、低分子量聚异丁烯、聚维酮、卡波母、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、羧甲基纤维素鈉，抗氧和热稳定剂抗氧剂2246、抗氧剂264、抗氧剂LD、抗氧剂DBHA、抗氧剂300、抗氧剂1010、抗氧剂1076、抗氧化剂245。经过塑炼，共同构成本品的基质，混入上述药物或其提取物，经混炼、涂胶、分切、盖衬制成药用贴膏。虽然上面说明了本品橡胶基质的辅料组成，但药学专业人员可以做出不违背本发明精神的改进。本发明优选的天然橡胶辅料组成及配方为(1000个制剂单位)天然橡胶540g、松香225g、立德粉(或氧化锌)664g、凡士林25g、羊毛脂18g、三硬脂酸甘油酯(或分子量为1500-25000低分于量聚乙烯蜡)12g、抗氧剂264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)8g。本发明的制备方法主耍包括A药材提取(1)可以将处方中除薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片外的二十味药材用598%的乙醇(必要时加溶剂量0.34%的药学可接受的表面活性剂如吐温-80、司盘-60)以渗滤或回流提取23次，溶剂总量为药材量的530倍，收集提取液，滤过，浓縮(必要时回收乙醇)，制成密度为1.031.29(80°C)的稠膏或干燥成干浸膏经粉碎后备用。(2)也可以将除薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片外的二十味药材用水(必要时加溶剂量0.3，。的药学可接受的表面活性剂如吐温-80、司盘-60)渗滤或回流提取23次，溶剂总量为药材量的530倍，收集提取液，滤过，浓縮，制成密度为1.031.26(80°C)的稠膏或干燥成干浸膏经粉碎后备用。(3)将除薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片外的二十味药材分为生川乌、生草乌、乌药、白及、白芷、白蔹、土鳖虫、木瓜、二棱、莪术、当归、赤芍、肉桂、大黄、连翘等15味和血竭、乳香、没药、三七、儿茶共计5味的两组，分别用水(必要时加溶剂量0.34%的药学可接受的表面活性剂如吐温-80、司盘-60)或598%的乙醇(必耍时加溶剂量O.34%的药学可接受的表面活性剂如吐温-80、司盘_60)渗滤或回j^提取23次，溶剂总量为药材量的530倍，收集提取液，滤过，分别或合并滤液浓縮，制成密度为1.031.26(8(TC)的稠膏或干燥成干浸膏经粉碎后备用。(4)本品优化的药材处理工艺为除薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片外的二十味药材优选的提取方法为水提部分药材生川乌、生草乌、乌药、白及、白芷、白蔹、土鳖虫、木瓜、三棱、莪术、当归、赤芍、肉桂、大乾、连翘等15味，按处方称取药材，名称数量核对无误后，置提取罐内，分别加入210倍、28倍、28倍量水，煎煮三次，第一、二次各25小时，第三次1'3小时，至药物提取完全，弃去药渣，合并煎液，滤过，置浓縮鹏内，浓縮成相对密度为1.261.29(8(TC)清膏50g78g，必要时继续浓縮至每批水提浸膏量为16g32g。醇提部分药材血竭、乳香、没药、三七、儿茶共计5味，按处方称取药材，名称、数量核对无误后，粉碎成粗粉，置提取罐内，分别加入210倍、28倍量90%乙醇，加热回流提取二次，每次25小时，弃去药渣，合并提取液，滤过，置浓缩罐内，浓縮成相对密度为1.031.25(70-80"C)流浸膏26g46g，必要时继续浓縮至8g20g。以上水提浸膏和醇提浸膏浓缩好后，在收膏间放入容器内，加外包装袋，封口，备用。(5)本品进一步优化的药材处理工艺为除薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片外的二十味药材进一步优选的提取方法为水提取部分药材生川乌、生草乌、乌药、白及、白芷、白蔹、土鳖虫、木瓜、二棱、莪术、当归、赤芍、肉桂、大黄、迕翘等15味，按处方称取药材，名称数量核对无误后，置提取罐内，分别加入6倍、4倍、4倍量水，煎煮二次，第一、二次各3小时，第三次2小时，至提取完全，弃去药渣，合井煎液，滤过，置浓缩鹏内，浓缩成相对密度为1.261.29(80°C)清膏，水提浸膏量为56g62g。在浓缩罐内继续浓縮至每批水提浸膏量为22g26.8g。醇提部分药材血竭、乳香、没药、三七、儿茶共计u味，按处方称取药材，名称、数量核对无误后，粉碎成粗粉，置提取罐内，分别加入4倍、3倍量90%乙醇，加热回流提取二次，每次3小时、弃去药渣，合并提取液，滤过，置浓缩罐内，浓縮成相对密度为1.031.08(7(TC)流浸膏，每批醇提流浸膏呈为30g34g。在浓缩罐内继续浓縮至每批醇提浸膏量为13.6g16g。以上水提浸膏和醇提浸膏浓縮好后，在收膏间放入容器内，加外包装袋，封口，备用。B泡炼胶料分为塑炼和混炼，塑炼是将生胶强度较高的结晶性天然橡胶在相对较低温度下发生热力学分解，包括使W软化增塑剂作为内润滑剂所产生的粘度降低过程(塑解)，加入不饱和脂肪酸盐的物理素解能防止聚合物K:链不受破坏，塑炼后加入抗氧剂能抑制橡胶氧化性降解，混炼是将基质的其它组分和药物加入，在一定温度下混匀的过程。本品组方中含薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片具有挥发性，溶剂法生产损失高达50%左右，密炼法原使用处方50%量薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片浸泡胶料作为物理塑解剂塑炼的工艺成品剩余量为4555%，改进的炼制法也就是本专利的—T:艺的成品中薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片的保留量约为7085%。本专利中请的塑炼和混炼方法为称取处方量的胶块压成网状或片状，放入不锈钢容器内。加入软化增塑剂的热熔液，保温浸泡412.小时。将泡好的胶料放入捏合机内炼压1550分钟，胶料温度不得高丁.80露C。再加部分软化塑解剂、抗氧防老剂炼压2050分钟，加增粘剂，炼压1040分钟，加入浸膏(或干浸膏细粉)、薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片炼压530分钟，加入填充剂，炼压530分钟，停车将捏合机内胶料取出放至不锈钢容器内。本发明优化的塑炼和混炼胶料的方法为称取处方量的胶块压成网状或片状，放入不锈钢容器内；加入三硬脂酸甘油酯、分子量为1500-25000低分子量聚乙烯蜡的热熔液，保温浸泡68小时，将泡好的胶料放入捏合机内炼压30分钟，胶料温度不得高丁-95'C。加凡士林、羊毛脂、抗氧剂264炼压30分钟，加松香，炼压25分钟，加入浸育(或干浸膏细粉)、薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片炼压IO分钟，加入立德粉(或氧化锌)，炼压15分钟，停车将捏合机内胶料取出放至不锈钢容器内。C涂胶、切断将炼好的胶膏在l隱和1.5mm辊距上再各炼3遍，待色泽均匀有光泽时分盘；将分好的胶料投入过滤机内(机器温度8010(TC)(3050目)进行过滤；然后将胶膏送入烘箱内(烘箱温度升至80110。C)，加热60100分钟，胶膏成柔软状或蜂窝状；将涂胶机前车底板和刮刀预热至70100'C,底辊预热50IO(TC，冷却道温度控制在2(TC以下，穿好用布,调节好底板和刮刀之间的距离，检查一切正常，将过滤好的胶料放于底板布面上，开始涂胶，控制含膏量每100cm2不少于1.65g;收巻设备的计数器设定巻棒米数，调整好自动纠编装置，触头在布边位置，涂完50100米布后停车，测定含膏量，取下布巻，重上底杠继续涂胶；将涂完的药膏巻轴平放在切断床上，固定好两端，按规格调整好标尺，误差不得超过+2mm，确定巻轴锁紧后，开车切成均等小巻；再将切好的膏药巻和衬里巻置入切片机杠滑柱上，调节好各部位，开车切片，切完后，捡出其中的不可再制品另行处理。将合格品按产品批号、品名、规格整齐地放入周转箱内，备包装。以上只是对本发明的简耍说明，对于类似于使用本专利配方工艺，采用溶剂法生产和对本专利配方和工艺做出不违背本发明实质的改进与调整属本发明的范畴。本品质量标准主耍包括当归鉴别(1)取本品3张，加乙醇50ml，回流l小时，滤过，滤液蒸干，加甲醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-甲酸(4:1:0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%三氯化铁和1%铁氰化钾等量混合溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。连翘鉴别取本品10片，加水IOOml回流提取2小时，滤过，滤液用水饱和正丁醇振摇提取3次，20ml/次。合并正丁醇液，用氨试液洗正丁醇层2次，20ml/次。取正丁醇层蒸干后，用1ml甲醇溶解作-为供试品溶液。另取连翘对照药材lg，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一以含5%磷酸二氢钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，置以苯一丙酮_醋酸乙酯—甲醇-水(20:25:30:3:3)为展开剂的展开缸中饱和30分钟，展开，取出，晾干，再喷以香草醛硫酸试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点大黄的鉴别取本品10片，加甲醇100ml，超声提取20分钟，滤过，滤液煞干，加水50ml使溶解，再加盐酸lml，置水浴上加热30min，立即冷却，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿lml使溶解，作为供试品溶液。取大黄对照药材O.lg，按上述方法制成对照药材溶液。取大黄素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述3种溶液各10y1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(306(TC)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nra)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的5个橙黄色荧光主斑点，与对照品色谱相应的位置上显相同的斑点。赤芍的鉴别取本品10片，加水100ml回流提取2小时，滤过，取滤液，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次20ml，弃去水洗液，正丁醇液置水浴上浓縮至约lml，加中性氧化铝适量，拌匀，在水浴上蒸干，加在一中性氧化铝柱(100200目，lg,内径1015mm)上，以醋酸乙酉旨-甲醇(l:l)30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每lnil含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5tU，分别点于同一硅胶GF^薄层板上，以氯仿-甲醇-水(30:10:l)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显应同颜色的点。血竭的鉴别取本品10片，加乙醇100rnl，加热回流提取4小时，提取液置水浴上浓縮至5ml，转移至10ml呈瓶中，加乙醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取血竭素高氯酸盐对照品，加乙醇制成每lml含O.lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各20ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(95:5)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。黏附性取本品3片，依法检査(中国药典2005年版一部附录X11E第二法，砝码质量为200g)，平均持黏时间不得低于12小时。乌头碱限量取本品10片，除去盖衬，剪成小块，置250ml圆底烧瓶中，加氮试液适量，恰好润湿，放置15min，加乙醇100ml，加热回流lh,放冷，滤过，滤液在水浴上浓縮至约2ml，加硅藻土适量，加5%硫酸溶液，水浴上搅拌，洗涤容器与滤器3次，每次20ml，滤过，合并滤液置分液漏斗中，加浓氨溶液6ml使成碱性，加氯仿振摇提取3次，每次20ml，合并氯仿层，蒸干，残渣加无水乙醇洗涤溶解，转移至2ml量瓶中，稀释至刻度，作为供试品溶液。另取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液40ul，对照品溶液16u1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷一醋酸乙酯一乙醇(6.4:3.6:1)为展开剂，展开槽内放一小瓶浓氨试液饱和20分钟，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的斑点应小于对照品的斑点或不出现斑点。含量测定照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI.E)测定。色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇(PEG)—20M为固定相，涂布浓度为10%,柱温15(TC，理论板数按蔡峰计算应不低于2500。供试品溶液的制备取本品10片，剪成条状，混匀，称定重量。取相当于l片的量，置烧瓶中，加水150ml，连接挥发油测定器，由上端加入水10tn1,再加甲苯2ml，连接冷凝管，加热回流1小时，放冷，分取甲苯液，置10ml量瓶中，加入内标溶液2ml，以适量乙酸乙酯洗涤挥发油测定器及分液漏斗，洗涤液并入量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得。对照品储备液的制备称取薄荷脑、冰片和水杨酸甲酯适量，加乙酸乙酯制成每lml各含5mg的混合溶液，作为供试品溶液。取萘适量，精密称定，加乙酸Z"酯制成毎lml含5mg的溶液，作为内标溶液。精密量取对照品储备液和内标溶液各2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各lnl，注入气相色谱仪，测定，本品每片含薄荷脑(d,fc,O)应不低于3.012.0mg、冰片(C,(>H1S0)应不低于3.012.Omg、水杨酸甲酯(C8Hs03)应不低亍3.0~12.Omg。具体实施例方式实施例1配方药材量(IOOO个制剂单位)生川乌16g、生草乌16g、乌药16g、白及16g、白芷16g、白蔹16g、土鳖虫16g、木瓜16g、三棱16g、莪术16g、当归16g、赤芍16g、肉桂16g、大黄32g、连翘32g、血竭10g'、乳香(炒)6g、没药(炒)6g、三七6g、儿茶6g、薄荷脑8g、水杨酸甲酯8g、冰片8g基质配方及用量:天然橡胶540g、松香225g、立德粉、664g凡士林25g、羊毛脂18g、三硬脂酸甘油酯12g、抗氧剂264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)8g制法生川乌、生草乌、乌药、白及、白芷、白蔹、土鳖虫、木瓜、三棱、莪术、当归、赤芍、肉桂、太黄、连翘等15味，置提取罐内，分别加入4倍、3倍、3倍量水，煎煮三次，第一、二次各3小时，第三次2小时，至提取完全，弃去药渣，合并煎液，滤过，置浓縮罐内，浓縮成相对密度为1.261.29(80°C)清育。血竭、乳香、没药、三七、儿茶共计5味，置提取罐内，分别加入2倍、1倍量90%乙醇，加热冋流提取—次，每次3小时，弃去药渣，合并提取液，滤过，置浓縮罐内，浓縮成相对密度为1.031.08(7(TC)流浸膏。以上水提浸膏和醇提浸膏浓縮好后，在收膏间放入容器内，加外包装袋，封口，备用。称取处方量的胶块压成网状或片状，放入不锈钢容器内；加入三硬脂酸甘油酯的热熔液，保温浸泡68小时，将泡好的胶料放入捏合机内炼压30分钟，胶料温度不得高于95'C。加凡士林、羊毛脂、抗氧剂264炼压30分钟，加松香，炼压25分钟，加入浸膏(或千浸膏细粉)、薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片炼压IO分钟，加入立德粉(或氧化锌)，炼压15分钟，停车将捏合机内胶料取出放至不锈钢容器内。将炼好的胶膏在l咖和1.5mn辊距上再各炼3遍，待色泽均匀有光泽时分盘；将分好的胶料投入过滤机内(机器温度801()(TC)(30-50目)进行过滤；然后将胶膏送入烘箱内(烘箱温度升至8011(TC)，加热601(X)分钟，胶膏成柔软状或蜂窝状；将涂胶机前车底板和刮刀预热至7010(TC，底辊预热50100'C，冷却道温度控制在2(TC以下，穿好用布，调节好底板和刮刀之间的距离，检查一切正常，将过滤好的胶料放于底板布面上，开始涂胶，控制含膏量每100，2不少于1.65g;收巻设备的计数器设定巻棒米数，调整好自动纠编装置，触头在布边位置，涂布后停车，测定含膏量，取下布巻，重上底杠继续涂胶；将涂完的药膏巻轴平放在切断床上，l古l定好两端，按规格调整好标尺，误差不得超过+2mm，确定巻轴锁紧后，开车切成均等小巻；再将切好的膏药巻和衬里巻置入切片机杠滑柱上，调节好各部位，开车切片，切完后，捡出其中的不可再制品另行处理。将合格品按产品批号、品名、规格整齐地放入周转箱内，包装。稳定性试验1、土耍试验仪器GC4002气相色谱仪(北京市东西电子技术研究所)，分析天平AY120岛津2、药品供试样品少林风湿跌打膏自制批号为0509009、0510002、0511002薄荷脑对照品(中国药品生物制品检定所批号0728-200005)冰片对照品(中国药品生物制品检定所批号110743-200303)水杨酸甲酯对照品(中国药品生物制品检定所，供含量测定用，批号110707-200107)萘(色标)(天津市光复精细化工研究所)3、加速稳定性试验方法将少林风湿跌打膏(0509009、0510002、0511002)塑料袋包装(上市包装)，在温度40±2°C，相对湿度75%±5%(饱和食盐水)的条件下放置6个月，分别于0个月、1个月末、2个月末、3个月末、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目(性状、鉴别、黏附性、含量)检测。4、长期稳定性试验方法将少林风湿跌打膏(0509009、0510002、0511002)塑料袋包装(市售包装)在温度25士2'C，相对湿度60%土10%的条件下放置。分别于0个月、3个月末、6个月末，按稳定性重点考察项目(性状、鉴别、黏附性、含量)进行检测。5、稳定性试验结果少林风湿跌打膏加速试验(相对湿度75%±5%，温度40°C±2°C)下试验，长期试验(相对湿度60°/。±10%,温度25。C土2"C)分别连续观察6个月，其对性状、鉴别、黏附性、含量等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行了考察，均无明显变化，符合质量标准的规定，少林风湿跌打膏质量稳定，长期稳定性试验表明24个月质量稳定。包装材料对质量无影响，有效期暂定24个月。急性毒性试验、皮肤刺激性试验和皮肤过敏试验实验材料少林风湿跌打膏及其空白基质膏；2.4-二硝基氯苯(将其与空白基质制成1%的致敏浓度和O.1%激发浓度的橡胶膏)；白色豚鼠，体重300g400g，性别雌雄各半(医动字第410117号，雌雄各半，由河南省实验动物中心提供。)；实验室温度25°C±rC，相对湿度70%。急性毒性试验豚鼠皮肤准备于给药前24小时在每只豚鼠背部脊柱两侧对称选两处剃毛，面积约40cm2，去毛后24小时检杏i毛皮肤是否受伤，如受伤的皮肤不宜用丁'完整皮肤的毒性试验。破损皮肤的制作系釆用注射针头将去毛皮肤#形划破，以有渗血为度。实验豚鼠称重。分组豚鼠共分5细.，每组10只，其中l组为对照组(空A基质组)，4组为试验组，即完整皮肤两个剂呆组，破损皮肤两个剂量组。剂讨设置丄j人川量等效时，豚鼠用量为532cra2X152cni2+l.73X10"cm2-4.67cm2,式中1.73X104ci/为人的体表面积，]52cm2为人使用的推荐剂量，532(^2为豚鼠体表面积。低剂量组豚鼠贴用190112少林风湿跌打膏.相当于人用剂量的4倍，高剂量组豚鼠贴用38cm2少林风湿跌打膏，相当于人用剂量的8倍，对照组贴ffl38cm2空白基质膏。给药方法与观察实验时将膏贴用于豚鼠背部脱毛区或脱毛破损皮肤区，固定，给药24小时后，揭去少林风湿跌打膏，用温水除去残留的药物，去除药物后l、24、站、72小时至7天，记录实验豚鼠饮食.皮肤、毛发、眼睛、呼吸、中枢祌经系统、四肢活动等变化以及有否死亡情况等。皮肤刺激性试验豚鼠皮肤准备于给药前24小时在每只豚鼠背部脊柱两侧对称选两处剃毛，面积约40ciir，去毛后24小时检杏去毛皮肤是否受伤，如受伤的皮肤不宜用于完整皮肤的毒性试验。破损皮肤的制作系采用注射针头将去毛皮肤#形划破，以有渗血为度。实验豚鼠称重。给药方法与观察实验采用同体左右自身对比，分为完整皮肤组及破损皮肤纟日，毎绍8只豚鼠，左侧去毛区贴州少林风湿跌打膏38右侧贴用空白基质膏作为对照，固定，给药24小时后，揭去膏药，川温水i:除残留药物，去除药物后l、24、48、72小时，肉眼观察和病理组织学检査，记录贴用处有无红斑和水肿等情况，按表1的皮肤刺激性反应评分标准评判，i己录各组受试物和空白基质的平均分值，写出受试物对完整皮肤及破损皮肤的刺激性强度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果按上表反应级数之和，进行供试品对皮肤刺激反应的综合评价。表2皮肤刺激试验的评价反应级数评价0.5〉0.5当2.0>2.0芸6.0〉6.0无刺激性轻度剌激性中度刺激性重度刺激性皮肤过敏试验分组将豚鼠按体至、性別随机分成3组，每组10只，雌雄各半，第l组贴用少林风湿跌打膏19Cm;'，第2组贴用i白基质膏19cm2,第3组为加阳性对照药物空白基质膏组(含膏重1%的2.4-二硝基氯苯)19cnf，于给药前24小时将豚鼠背部两侧毛去掉，面积每侧约20cnT'。致敏接触取少林风湿跌打膏19cra2贴于豚鼠左侧脱毛区，固定，持续6小时揭去，7天和14天以同样方法重复l次，共3次，空白基质膏与加阳性对照药物空白基质组方法同上。激发接触于末次给药致敏后14天，将少林风湿跌打膏19cm2、空白基质膏19ci/和加阳性对照药物空白基质育(含育重O.1%的2.4-二硝基氯苯)19a^分别贴于相应动物的右侧脱毛区，6小时后去掉药物.即刻观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，依下表3的皮肤过敏反应程度的评分际准给予评分，同时观察豚鼠有否哮喘，站立不稳等全身性过敏反应，并计算致敏反应发生率，公式为致敏反应发生率-有过敏反应豚鼠数/豚鼠总数X100X，按致敏发生率推算致敏性。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果按上表反应级数计算各组的反应平均值及致敏率。实验结果急性毒性试验结果表明.少林风湿跌打膏小剂量18cm2和大剂量38cnf'贴用时对完整皮肤和破损皮肤豚鼠的饮食、皮毛光泽、呼吸、行为活动和体重等无影响，先后观察7天，豚鼠无死亡，未观察到急性毒性反应。皮肤刺激性试验表明，少林风湿跌打膏与空白基质膏分别对完整皮肤以及损伤皮肤的平均反应分值无明显差异，其中对完整皮肤组豚鼠，少林风湿跌打膏与空白基质膏的反应分值均为O，表明二者对正常皮肤无刺激性对破损皮肤组豚鼠，少林风湿跌打膏与空白基质膏的平均反应分值在去除药物后1小时和24小时均高于0.5，但低于2，表明二者对破损皮肤有轻度刺激性，但给药后48小时，这种刺激性消失。皮肤过敏试验结果表明，加阳性对照药物空白基质膏组动物在激发给药6小时后，有轻度和中度红斑出现，但无水肿形成，72小时后红斑消失，其致敏率为100%，而少林风湿跌打膏组及空白基质膏组在激发用药后，均无红斑与水肿形成，致敏率为零，表明少林风湿跌打膏不产生致敏作用。结论末观察到少林风湿跌打膏的皮肤急性毒性反应，无皮肤过敏反应，对完整皮肤无刺激反应，对破损皮肤有轻度刺激性，但用药2天后，这种刺激性随之消失。实施例2:处方药材量和药材提取处理方法与塑炼混炼方法同实施例1基质配方为异戊橡胶460g、氢化松香200g、液体萜烯树脂30g、聚异丁烯PB130080g、高岭土650g、抗氧剂10106g实施例3:处方药材量和药材提取处理方法与塑炼混炼方法同实施例1基质配方为顺式l,4-聚异戊二烯橡胶320g、氢化松香縮水甘油酯260g、C9石油树脂230g、凡士林20g、羊毛脂10g、甘油30g、钛白粉350g、氧化锌300g、抗氧剂3006g实施例4:处方药材呈和药材提取处理方法与塑炼混炼方法同实施例1基质配方为天然橡胶225g、丁苯橡胶135g、萜烯树脂150g、聚异丁烯PB950165g、凡士林20g、羊毛脂10g、液状石蜡40g、立德粉340g、碳酸钙230g、氧化锌120g、抗氧剂DBHA5g。权利要求1少林风湿跌打膏制备及质量控制方法，其特征为配方药材及用量为(1000个制剂单位)生川乌8～24g、生草乌8～24g、乌药8～24g、白及8～24g、白芷8～24g、白蔹8～24g、土鳖虫8～24g、木瓜8～24g、三棱8～24g、莪术8～24g、当归8～24g、赤芍8～24g肉桂8～24g、大黄16～48g、连翘16～48g、血竭5～15g、乳香(炒)3～9g、没药(炒)3～9g、三七3～9g、儿茶3～9g、薄荷脑4～12g、水杨酸甲酯4～12g、冰片4～12g；辅料组成为(1000个制剂单位)胶料天然橡胶270～810g、增粘剂松香113～338g、填充剂立德粉(或氧化锌)332～996g、软化增塑剂凡士林18～54g、羊毛脂9～27g、三硬脂酸甘油酯(或分子量为150025000低分子量聚乙烯蜡)6～18g、抗氧剂和热稳定剂264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)4～12g。制备方法包括药材提取、浓缩、胶料的塑炼、混炼，涂胶，分切等工序。2，权利耍求l所述的少林风湿跌打膏制备及质量控制方法，其特征为优选的配方药材用量为(IOOO个制剂单位)生川乌16g、生草乌16g、乌药16g、白及16g、白芷16g、白蔹16g、土鳖虫16g、木瓜16g、三棱16g、莪术16g、当归16g、赤芍16g、肉桂16g、大黄32g、连翘32g、血竭10g、乳香(炒)6g、没药(炒)6g、三七6g、儿茶6g、薄荷脑8g、水杨酸甲酯8g、冰片8g。3，权利耍求1所述的少林风湿跌打膏制备及质量控制方法，其特征为辅料基质还可以但不仅限于由药学上对人体无毒副作用及不妨碍药物扩散、透皮吸收作用的胶料天然橡胶和合成橡胶如异戊橡胶、丁苯橡胶、聚异丁烯橡胶、聚乙烯苯醚、顺丁橡胶、丁腈橡胶、丙烯酸酯橡胶、乙丙橡胶，软化增塑剂季戊四醇硬脂酸酯、单甘酯、硬脂酸及其盐、三硬脂酸甘油酯、油酸酰胺、分子量为1500-25000低分子量聚乙烯蜡、石蜡、棕榈蜡、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、己二酸酯、环垸基油，填充剂粉状云母、碳酸钙、Si02、高岭土，滑石粉、氧化镁、钛白粉、白炭黑，增粘剂氢化松香、氧化松香、古马隆树脂、聚烯烃、烃类树脂、低分子量聚异丁烯、聚维酮、卡波母、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、羧甲基纤维素鈉，抗氧和热稳定剂抗氧剂2246、抗氧剂264、抗氧剂LD、抗氧剂DBHA、抗氧剂300、抗氧剂1010、抗氧剂1076、抗氧化剂245构成。4，权利要求1所述的少林风湿跌打膏制备及质量控制方法，其特征为优选的辅料组成及配方为(1000个制剂单位)天然橡胶540g、松香225g、立德粉(或氧化锌)664g、凡士林25g、羊毛脂18g、三硬脂酸甘油酯(或分子量为1500-25000低分子量聚乙烯蜡)12g、抗氧剂264(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)8g5，权利要求l所述的少林风湿跌打膏制备及质量控制方法，其特征最后优化的药材处理工艺为除薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片外的二十味药材进一步优选的提取方法为水提取部分药材生川乌、生草乌、乌药、白及、白芷、白蔹、土鳖虫、木瓜、三棱、莪术、当归、赤芍、肉桂、大黄、连翘等15味，按处方称取药材，名称数量核对无误后，置提取罐内，分别加入6倍、4倍、4倍量水，煎煮三次，第一、二次各3小时，第三次2小时，至提取完全，弃去药渣，合并煎液，滤过，置浓縮罐内，浓縮成相对密度为1.26-1.29(80°C)清膏，水提浸膏量为56g62g。在浓縮罐内继续浓縮至每批水提浸膏量为22g26.8g。醇提部分药材血竭、乳香、没药、二七、儿茶共计5味，按处方称取药材，名称、数量核对无误后，粉碎成粗粉，置提取鹏内，分别加入4倍、3倍量90%乙醇，加热回流提取二次，每次3小时，弃去药渣，合并提取液，滤过，置浓縮罐内，浓缩成相对密度为1.031.08(70°C)流浸膏，每批醇提流浸膏量为30g34g。在浓缩罐内继续浓缩至每批醇提浸膏量为13.6g16g。以上水提浸膏和醇提浸膏浓縮好后，在收膏间放入容器内，加外包装袋，封口，备用。6，权利要求1所述的少林风湿跌打膏制备及质量控制方法，其特征为塑炼胶料和混炼胶料与药物的优化工艺为塑炼和混炼胶料的方法为称取处方量的胶块压成网状或片状，放入不锈钢容器内；加入三砭脂酸甘油酯、分子量为1500-25000低分子量聚乙烯蜡的热熔液，保温浸泡68小时，将泡好的胶料放入捏合机内炼压30分钟，胶料温度不得高于95'C。加凡士林、羊毛脂、抗氧剂264炼压30分钟，加松香，炼压25分钟，加入浸膏(或干浸膏细粉)、薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片炼压10分钟，加入立德粉(或氧化锌)，炼压15分钟，停车将捏合机内胶料取出放至不锈钢容器内。7权利要求1所述的少林风湿跌打膏制备及质量控制方法，其特征为质量标准主要包括当归鉴别(1)取本品3张，加乙醇50ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，加甲醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每lral含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10tU,分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-甲酸(4:1:0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%三氯化铁和1%铁氰化钾等量混合溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。.连翘鉴别取本品10片，加水IOOml回流提取2小时，滤过，滤液用水饱和正丁醇振摇提取3次，20ml/次。合并正丁醇液，用氨试液洗正丁醇层2次，20ral/次。取正丁醇层蒸干后，用1nil甲醇溶解作为供试品溶液。另取连翘对照药材lg，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10u1，分别点于同一以含5%磷酸二氢钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，置以苯一丙酮一醋酸乙酯一甲醇-水(20:25:30:3:3)为展开剂的展开缸中饱和30分钟，展开，取出，晾干，再喷以香草醛硫酸试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点大黄的鉴别取本品10片，加甲醇100ml，超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，加水50ml使溶解，再加盐酸lml,置水浴上加热30inin,立即冷却，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿lml使溶解，作为供试品溶液。取大黄对照药材O.lg,按上述方法制成对照药材溶液。取大黄素对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述3种溶液各10u1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(3060。C)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:l)的上层溶液为展开剂，展开，取山，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的5个橙黄色荧光主斑点，与对照品色谱相应的位置上显相同的斑点。赤芍的鉴别取本品10片，加水100ral回流提取2小时，滤过，取滤液，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次20ml，弃去水洗液，正丁醇液置水浴上浓缩至约lml，加中性氧化铝适量，拌匀，在水浴上蒸干，加在一中性氧化铝柱(100200目，lg,内径1015ram)上，以醋酸乙酯-甲醇(l:l)30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇lral使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每lml含2rag的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5u1,分别点于同一硅胶GF扱薄层板上，以氣仿-甲醇-水(30:10:l)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显应同颜色的点。血竭的鉴别取本品10片，加乙醇100ml，加热回流提取4小时，提取液置水浴上浓縮至5ml，转移至10ml呈瓶中，加乙醇至刻度，，築匀，作为供试品溶液。另取血竭素高氯酸盐对照品，加乙醇制成每lrai含O.lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，.吸取上述两种溶液各20ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(95:5)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。黏附性取本品3片，依法检杏(中国药典2005年版一部附录XHE第二法，砝码质量为200g)，平均持黏时间不得低于12小时。乌头碱限量取本品10片，除去盖衬，剪成小块，置250ml圆底烧瓶中，加氨试液适量，恰好润湿，放置15rain,加乙醇100ml，加热回流lh,放冷，滤过，滤液在水浴上浓缩至约2ml，加硅藻土适量，加5%硫酸溶液，水浴上搅拌，洗涤容器与滤器3次，每次20ml，滤过，合并滤液置分液漏斗中，加浓氨溶液6ral使成碱性，加氯仿振摇提取3次，每次20ml，合并氯仿层，蒸干，残渣加无水乙醇洗涤溶解，转移至2ml量瓶中，稀释至刻度，作为供试品溶液。另取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每lral含0.5mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液40yl，对照品溶液16ul，分别点丁-同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷一醋酸乙酯一乙醇(6.4:3.6:1)为展开剂，展开槽内放一小瓶浓氨试液饱和20分钟，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的斑点应小于对照品的斑点或不出现斑点。含量测定照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI.E)测定。色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇(PEG)—20M为固定相，涂布浓度为10%，柱温15(TC，S'论板数按蔡峰计算应不低于2500。供试品溶液的制备取本品10片，剪成条状，混匀，称定重量。取相当丁-l片的量，置烧瓶中，加水丄50ml，连接挥发油测定器，由上端加入水10ml，再加甲苯2ml，迮接冷凝管，加热回流1小时，放冷，分取甲苯液，置10ml呈瓶中，加入内标溶液2ral，以适量乙酸乙酯洗涤挥发油测定器及分液漏斗，洗涤液并入量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，即得。对照品储备液的制备称取薄荷脑、冰片和水杨酸甲酯适量，加乙酸乙酯制成每lml各含5mg的混合溶液，作为供试品溶液。取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每lml含5mg的溶液，作为内标溶液。精密量取对照品储备液和内标溶液各2ml，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各lul，注入气相色谱仪，测定，本品每片含薄荷脑(d。fU))应不低于3.012.Orag、冰片(C1(1H1S0)应不低于3.012.Omg、水杨酸甲酯(C晶O',)应不低丁-3.012.Orag。全文摘要本发明涉及少林风湿跌打膏制备及质量控制方法。少林风湿跌打膏原生产过程中存在(1)塑炼动力消耗大；(2)塑炼升温快，易老化失去粘结力；(3)曾试用以处方中薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片浸泡橡胶塑炼，则成品上述成分损失过大，改用凡士林浸泡橡胶塑炼，则成品的透油问题严重(4)标准规定的药材提取浸膏相对密度无法控制等问题。本发明的目的是提供少林风湿跌打膏的制备方法和质量控制方法，提出合理的基质配方和生产工艺，保证成品有光洁的外观，较好持粘力，并减少药物成品中活性成分尤其是遇热挥发成分薄荷脑、水杨酸甲酯、冰片的损失。质量标准主要对当归、连翘、大黄、赤芍、血竭进行薄层鉴别，进行黏附性和乌头碱限量检查，并用气相色谱法对本品含薄荷脑、冰片、水杨酸甲酯进行含量测定。文档编号A61K9/06GK101279067SQ20081004928公开日2008年10月8日申请日期2008年2月28日优先权日2008年2月28日发明者岳安新,董文玲,骈卫国申请人:张会林