专利名称：：西地碘含片及制备方法
技术领域：
：本发明公开一种目前在临床上用于治疗慢性咽喉炎、口腔溃疡、慢性牙龈炎、牙周炎的西地碘含片的制备方法。(二)
背景技术：
口腔溃疡和咽喉炎的发生是由于人体抵抗力下降时，口腔和咽喉壁上皮细胞受到病毒和细菌侵入滋生引发感染所致，是一类口腔科和耳鼻喉科临床常见病和多发病。碘作为消毒杀菌剂已有ioo多年的历史，其发挥杀菌作用的成分为分子态碘(碘离子发挥作用极微，甚至无杀菌作用)，以分子态形式存在的"碘"，能直接卤化菌体蛋白，在口腔局部范围内迅速杀灭包括细菌、病毒、真菌、芽胞等各种致病微生物。与此同时，"游离碘"还能促进受损的口腔黏膜愈合，保护它不再受到致病菌的侵袭，避免交叉感染。但分子态碘极不稳定，因此研制开发碘的新剂型受到国内外学者的重视。自二十世纪70年代起，国内外研究人员利用分子分散技术，选择P-环糊精作为载体，使e-环糊精与碘形成包合物，成为分子态碘，简称西地碘。专利号为90106682.6的"复方西地碘口含片的制备方法"发明专利(以下简称专利1)及专利号为200410000389.6"西地碘口含片"发明专利(以下简称专利2)，制得的西地碘口含片就是上述3-环糊精与碘形成包合物的具体实施例。经本发明人长期反复试验发现(l)专利1中西地碘加入枸橼酸，长期放置后与不加枸橼酸相比碘不稳定，含量下降快；(2)专利2中加乳糖，乳糖与西地碘中的分子态碘反应使含片显微蓝，这是分子态碘含量下降的标志；(3)专利1与专利2制备西地碘的方法基本一致，均是碘用P-环糊精进行包合。但本发明人研究发现，碘用3-环糊精包合后形成管状包合物，虽对分子态碘起到很大程度地保护作用，但管状包合物的两端会存在包合不严的部位，仍会与其它辅料或外界接触，使碘在存放过程中含量下降较快；(4)专利1未对薄荷脑进行特殊处理，专利2虽对薄荷脑利用P-环糊精进行包合，但3-环糊精形成的管状包合物两端未进行有效地保护，这些缺陷的存在会使西地碘含片在存放过程中，含片表面出现絮状的薄荷脑结晶，影响疗效。
发明内容本发明的目的在于克服现有西地碘含片在存放过程中，碘含量下降或在与P-环糊精形成的管状包合物后，未能完全有效地保护的缺陷，提供一种西地碘含片的制备方法。为实现本发明的目的，现依据了如下的技术方案。西地fl典含片具有下列重量.比例的组成西地碘包合物西地脑包合物萍糖/、、、'|/口羟丙甲纤维素硬脂酸镁聚维酮其中:西地碘包合物重量组成如下:碘碘化钾P-环糊精聚维酮西地脑包合物重量组成如下:薄荷脑浓度为60%-95的乙醇e-环糊精聚维酮0.058.00%0.208.0%75.096.0%0.015.0%0.205.0%0.0110.0%0.5025.0%1.020.0%50.095.0%0.5025.0%0.5030.0%0.105.0%30.095.0%0.5025.0%西地碘包合工艺和西地脑包合工艺是本发明的重要组成部分，具体西地碘包合工艺如下(1)取纯化水适量倒入研钵内，再称取碘和碘化钾倒入研钵内，研磨至完全(2)用容器取纯化水加热至IO(TC，放入水浴锅内(水浴锅温度应在50°C55。C之间)，容器内水温保持在95。C10(TC之间。取e-环糊精倒入容器内，搅拌至完全溶角军。吸取步骤(l)的碘与碘化钾的混合物，边搅拌边滴入P-环糊精溶液中，滴定结束使其在水浴锅内包合20分至3小时；(3)称取聚维酮，边搅拌边加入步骤(2)的包合液中，使其在水浴锅中反应20分至3小时分钟；(4)将步骤(3)得到的混合物，在-2'C12"C温度下冷却20分至3小时，然后真空抽滤，在35-C45'C温度下干燥即得西地碘包合物。具体西地脑包合工艺如下(1)先取浓度为60%95%的乙醇适量倒入研钵内，再称取薄荷脑倒入研钵内，研磨至完全溶解备用；(2)用容器取适量纯化水加热至IO(TC，放入温度控制在50。C55。C之间水浴锅内，容器内水温保持在95"C10(TC之间。取e-环糊精倒入容器内，至完全溶解。取步骤(l)薄荷脑溶解液，边搅拌边滴入P-环糊精溶液中。滴定结束使其在7jC浴锅内包合20分至3小时；(3)称取聚维酮，边搅拌边加入步骤(2)的包合液中，使其在水浴锅中反应20分至3小时；(4)将步骤(3)得到的混合物，在-2T:12"C温度下冷却20分至3小时，然后真空抽滤，在35。C45。C温度下，干燥即得西地脑包合物。本发明提供了一种新型的药物包合工艺，原工艺中药物客分子被具有特定空间结构的主分子包合后，会形成管状包合物、笼状包合物或层状包合物，其包合物的两端会存在包合不严的部位，包合物的稳定性主要依赖于主客分子之间范德华力。本发明在主客分子包合后，同时加入了一种高分子物质，这种高分子物质能在包合不严的部位与药物客分子形成稳定的复合物，形成一种包合与复合的稳定平衡体系，很好地解决了药物客分子的稳定性问题。这样药物客分子被主分子和特定的高分子物质所有效包合和复合，能够进一步提高药物的溶解度和溶出度，防止挥发性成分的逃逸，提高稳定性，同时也能掩盖某些药物固有的不良嗅味，降低刺激性。本发明很好地解决了药物客分子即分子态碘的稳定性问题。药物客分子即分子态碘或薄荷脑，被主分子即P-环糊精和特定的高分子即聚维酮所有效包合和复合，能够进一步提高药物的溶解度和溶出度，防止挥发性成分的逃逸，提高稳定性，同时也能掩盖某些药物固有的不良嗅味，降低刺激性。很好地解决了碘制剂的稳定性问题。很好地解决了薄荷脑的稳定性问题。因此，新型包合工艺具有更现实的意义和更重要的价值。具体实施方式实施例1:含有聚维酮的西地碘含片的制备，其重量组成如下(l)西地碘包合物120g。其中碘24g、碘化钾16g、环糊精120g、聚维酮10g;(2)西地脑包合物100g。其中薄荷脑25g、959G乙醇40g、P-环糊精90g、聚维酮10g;(3)蔗糖4300g;(4)羟丙甲纤维素12.5g;(5)硬脂酸镁36g;(6)聚维酮35g。西地碘包合物的制备(1)先用量筒量取30ml纯化水倒入研钵内，再称取上述量的碘和碘化钾倒入研钵内，研磨至完全溶解备用。(2)用烧杯量取纯化水700ml加热至IO(TC，放入水浴锅内(水浴锅温度应在5(TC55。C之间)，烧杯内水温保持在95。C10(TC之间，称取上述量的P-环糊精倒入烧杯内，用搅棒搅拌至完全溶解，用滴管吸取碘与碘化钾的混合物，滴入P-环糊精溶液中(滴定过程中需边搅拌边滴入)，滴定结束使其在水浴锅内包合2小时。(3)包合结束，称取上述量的聚维酮加入包合液中，边加边搅拌，使其在水浴锅中反应30分钟；(4)反应结束，将混合物在-2"C12'C下冷却30分钟，然后真空抽滤，在35。C45。C温度下，干燥即得西地碘包合物。西地脑包合物的制备(1)先用量筒量取上述量的乙醇倒入研钵内，再称取上述量的薄荷脑倒入研钵内，研磨至完全溶解备用。(2)用烧杯量取500ml纯化水加热至IO(TC，放入水浴锅内(水浴锅温度应在5crc55x:之间)，烧杯内水温保持在95-cioo'c之间，称取上述量的e-环糊精倒入烧杯内，用搅棒搅拌至完全溶解，用滴管吸取薄荷脑溶解液滴入P-环糊精溶液中(滴定过程中需边搅拌边滴入)，滴定结束使其在水浴锅内包合2小时。(3)包合结束，称取上述量的聚维酮加入包合液中，边加边搅拌，使其在水浴锅中反应30分钟；(4)反应结束，将混合物在-2。C12'C下冷却30分钟，然后真空抽滤，在35。C45'C温度下，干燥即得西地脑包合物。湿法制粒、压片、包装将西地碘包合物粉碎过100目筛，与蔗糖粉按等量递增法混合，每递增一次，过20目筛混合两遍，依次操作直至将蔗糖粉混合结束。再将西地碘包合物一蔗糖粉混合物、聚维酮依次加入湿法混合颗粒机中混合均匀，用粘合剂羟丙甲纤维素溶液、乙醇溶液制软材，用20目筛制粒，湿颗粒在35。C45。C下干燥，颗粒干燥后整粒，外加西地脑混合物和硬脂酸镁的混合物，混合均匀后测颗粒含量，根据颗粒含量计算片重，压片，铝箔包装即得。实施例2:含有聚维酮的西地碘含片的制备，其重量组成如下(1)西地碘包合物95。其中碘24g、碘化钾16g、环糊精100g、聚维酮8g;(2)西地脑包合物80g。其中薄荷脑25g、95。/。乙醇30g、环糊精75g、聚维酮5g;(3)蔗糖3500g;(4)羟丙甲纤维素10g;(5)硬脂酸镁26g;(6)聚维酮25g。制备方法同实施例1。实施例3:含有聚维酮的西地碘含片的制备，其重量组成如下(l)西地碘包合物150g。其中碘24g、碘化钾16g、e-环糊精150g、聚维酮15g;(2)西地脑包合物120g。其中薄荷脑25g、95%乙醇50g、P-环糊精110g、聚维酮15g;(3)蔗糖4600g;(4)羟丙甲纤维素20g;(5)硬脂酸镁40g;(6)聚维酮40g。制备方法同实施例1。实施例1、实施例2与实施例3的西地碘含片稳定性试验比较各取两样品分别在强光(5000Lx)、高温(4(TC±1°C)、高湿(25。C±1°C，RH75%±5%)条件下，以最小包装单位单层放置10天。分别于第5天、10天取样，按照西地碘含片药品标准检验含量。稳定性试验研究结果见下表:考<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>稳定性试验结果表明实施例2样品与实施例3样品的碘含量在强光、高温、高湿条件下下降较快，实施例1样品的碘含量下降较慢，三样品均在合格范围内。实施例1为最佳。实施例5:不含聚维酮的西地碘含片的制备，其重量组成如下(l)西地碘包合物120g。其中碘24g、碘化钾16g、P-环糊精120g;(2)西地脑包合物100g。其中薄荷脑25g、95。/。乙醇40g、P-环糊精90g;(3)蔗糖4300g;(4)羟丙甲纤维素12.5g;(5)硬脂酸镁36g。西地碘包合物的制备除不加聚维酮外，其它方法同上。实施例1与实施例5的西地碘含片稳定性试验比较取两样品分别在强光(5000Lx)、高温(40。C士rC)、高湿(25。C士rC，RH75%±5%)条件下以最小包装单位单层放置10天，分别于第5天、10天取样，按照西地碘含片药品标准检验含量。稳定性试验研究结果见下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>稳定性试验结果表明:不含聚维酮的西地碘含片碘含量在强光、高温、高湿条件下下降较快，含有聚维酮的西地碘含片碘含量下降较慢。可以证明，利用3-环糊精将碘包合形成管状包合物，同时利用聚维酮在管口部位与碘形成复合物，形成一种包合与复合的稳定平衡体系，很好地解决了碘制剂的稳定性问题，有利于分子态碘的长时间保持。权利要求1.一种西地碘含片，其特征在于由下列物质的重量比例组成西地碘包合物0.05～8.0％西地脑包合物0.20～8.0％蔗糖75.0～96％羟丙甲纤维素0.01～5.0％硬脂酸镁0.20～5.0％聚维酮0.01～10.0％其中西地碘包合物重量组成如下碘0.50～25.0％碘化钾1.00～20.0％β-环糊精50.0～95.0％聚维酮0.50～25.0％西地脑包合物重量组成如下薄荷脑0.50～30.0％浓度为60-95％的乙醇0.10～5.0％β-环糊精30.0～95.0％聚维酮0.50～25.0％2.如权利要求1所述的一种西地碘含片的制备方法，其特征在于西地碘包合工艺如下(1)取纯化水适量倒入研钵内，再称取碘和碘化钾倒入研钵内，研磨至完全溶解备用；(2)用容器取纯化水加热至IO(TC,放入温度在50"55^之间水浴锅内，容器内水温保持在95'C10(TC之间；取e-环糊精倒入容器内，搅拌至完全溶解；吸取步骤(l)的碘与碘化钾的混合物，边搅拌边滴入e-环糊精溶液中，滴定结束使其在水浴锅内继续包合；(3)称取聚维酮，边搅拌边加入到步骤(2)的包合液中，使其在水浴锅中反应；(4)将步骤(3)得到的混合物，在-2。C12X:温度下冷却，然后真空抽滤，一种用于抗肿瘤的药物组合物
技术领域：
本发明属于生物医药领域，涉及一种用于抗肿瘤的药物组合物。技术背景肿瘤疾病现已上升为世界第2号〃杀手〃，其死亡人数仅次于心血管病。几年来，国外医学界对于肿瘤疾病的发病机理在细胞基础上又有了新的认识。基于对肿瘤发病机制的进一步理解，人们利用各种途径来研制和开发能够特异，有效地杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无毒性的药物。目前，对于癌症的治疗仍以化疗及放疗为首选，两者虽对肿瘤的治疗取得了相当的疗效，但由于缺乏对肿瘤细胞的特异性因而具有较大的毒副作用以及某些肿瘤细胞对化疗和放疗处理的不敏感，因此在很大程度上限制了它们在临床中的应用。近年来，为了开发出能特异性地杀伤癌细胞而对正常细胞无毒负作用的药物，人们对癌症的发病机制从细胞,分子水平上的研究予以高度重视和巨额投资。药物耐受(drugresistance)是肿瘤治疗过程中的一个难题。肿瘤细胞对药物的耐受性不仅使得抗癌药物达不到治疗的目的，同时还会产生副作用，让正常细胞更容易受到药物的损伤，直接危害到病人的生命。因此，寻找能够降低抗药性的化合物一种是肿瘤研究领域的热点之一。
发明内容本发明的目的是提供一种用于抗肿瘤的药物组合物。本发明提供了一种用于抗肿瘤的药物组合物，它包含序列为5'-GCCAGUGGAGGCUUCCAGG-，3或者5GCCAGTGGAGGCTTCCAGG-'3的核酸分子和柔红霉素。其中的核苷酸分子在本发明中被称为CRYLISII。其中，A、T、U、G和C分别是腺嘌呤核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸、尿嘧啶核苷酸全文摘要本发明公开了一种西地碘含片及制备方法，其特征在于由下列物质的重量比例组成西地碘包合物0.05～8％、西地脑包合物0.20～8％、蔗糖75.0～96％、羟丙甲纤维素0.01～5.0％、硬脂酸镁0.20～5.0％、聚维酮0.01～10.0％。本发明很好地解决了药物客分子即分子态碘的稳定性问题。药物客分子即分子态碘或薄荷脑，被主分子即β-环糊精和特定的高分子即聚维酮所有效包合和复合，能够进一步提高药物的溶解度和溶出度，防止挥发性成分的逃逸，提高稳定性，同时也能掩盖某些药物固有的不良嗅味，降低刺激性。很好地解决了碘制剂的稳定性问题。很好地解决了薄荷脑的稳定性问题。因此，新型包合工艺具有更现实的意义和更重要的价值。文档编号A61K33/18GK101224222SQ200810049250公开日2008年7月23日申请日期2008年2月20日优先权日2008年2月20日发明者古国领,张潮生,李大平,董保安申请人:天津药业焦作有限公司